抗凝技术在危重症肾脏替代治疗应用的中国专家共识（2023年版）

抗凝技术在危重症肾脏替代治疗应用的中国专家共识

危重症患者病情严重、危急、多变，常合并多器官功能衰竭，急性肾损伤（AKI）的发生率可高达50%。全身炎性反应综合征、多脏器功能障碍综合征合并的重症AKI常需要体外多器官功能支持治疗。肾脏替代治疗（RRT）是器官支持治疗中的重要组成部分，安全有效的抗凝是RRT顺利实施的关键，然而抗凝剂种类繁多，危重症患者抗凝需求不一，迄今仍缺乏针对危重症患者RRT的抗凝指导和推荐。本共识由国内肾脏病、危重医学以及检验医学专家共同讨论制定，旨在指导和规范危重症患者RRT中的抗凝技术应用。

一、共识形成方法

本共识专家组由全国具有丰富临床经验的肾脏病、危重医学以及检验医学专家组成，通过检索Pubmed数据库、万方数据库、中国知网搜索国内外文献，主要检索词为血液透析、肾脏替代治疗、抗凝、hemodialysis、kidney/renal replacement therapy、anticoagulation，形成共识文献库。专家组成员根据国内外最新指南、文献及临床经验，经过数次线上、线下会议讨论，最终在全体专家成员同意下形成本共识。

本共识的推荐强度为：“推荐”级别为强推荐，肯定有效、无效或有害，“推荐”明确利大于弊，专家高度一致的共识；“可选择”级别为弱推荐，可能有效、无效或有害，利弊不确定或利弊相当。

二、凝血生理及抗凝剂作用机制

凝血反应是机体创伤后发生的组织修复，从而制止出血、维护血管完整性和血液流动性的生理过程。凝血因子级联反应促进凝血酶原活化成为凝血酶，催化可溶性纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）裂解成为纤维蛋白从而使血液凝固。当血液与体外循环材料接触后，血小板和中性粒细胞被激活，释放的微囊和微粒中含有大量的组织因子，它们与凝血因子Ⅶa结合，启动组织因子凝血途径（又称外源性凝血途径），催化裂解凝血因子Ⅸ和Ⅹ，后者在凝血因子Ⅴ的帮助下催化凝血酶原成为活化凝血酶。组织因子凝血途径并不足以完成止血反应的需要，但是这一反应途径促进包括凝血因子Ⅷ与活化凝血因子Ⅸa参与的共同凝血途径，高效活化凝血因子Ⅹ，快速扩增凝血反应产生大量凝血酶，从而使FIB转化成为纤维蛋白。当接触带有负电的分子表面时，血液还可通过凝血因子Ⅻ自身活化启动内源性凝血途径，催化凝血因子Ⅺ成为Ⅺa，后者高效催化Ⅸ裂解成为Ⅸa，促进凝血反应的进行。血小板活化是凝血反应发生的必要条件，活化的凝血因子如Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa和凝血酶等在钙离子存在的情况下结合于活化血小板膜表面磷脂，提高局部浓度，从而使凝血反应得以高效进行。

机体中抗凝系统主要由组织因子途径抑制物、抗凝血酶、蛋白C（protein C，PC）以及蛋白S（protein S，PS）组成，分别通过抑制组织因子途径活化、灭活凝血因子酶活性或辅酶活性发挥对凝血反应的调控作用。当凝血因子表达及活性受到抑制或者抗凝系统活性提升时，凝血反应便无法高效进行。因此，螯合凝血反应所必需的钙离子（如枸橼酸盐）、降低肝脏细胞表达维生素K依赖的凝血因子（如华法林）、提升抗凝血酶对凝血因子的灭活活性（如肝素）以及直接抑制凝血因子酶活性（如阿加曲班等）都可以阻滞凝血反应的进行，减少凝血酶的产生（图1）。

三、出凝血状态评估和抗凝剂选择

（一） 出凝血状态评估

危重症患者行RRT前需详细询问既往病史，评估患者有无出血和血栓栓塞性疾病的发生风险，可参考其他疾病情况下的评估标准，见表1～3。同时，实验室指标同样有助于临床医师选择合适的抗凝方式，监测抗凝效果，如常规监测活化部分凝血活酶时间（APTT）、活化凝血时间（activated clotting time，ACT）、凝血酶原时间（PT）、凝血酶时间（TT）、国际标准化比值、D-二聚体、纤维蛋白降解产物（FDP）、FIB等评估潜在出血倾向，血小板计数了解血小板功能。有条件还可开展抗凝血酶活性（AT）、抗Ⅹa因子活性；筛查蛋白C、蛋白S、狼疮抗凝物以及抗磷脂抗体从而检出处于高凝状态的遗传性或获得性易栓症患者，部分有血栓家族史的患者还应考虑相关基因突变的筛查。综上，临床医师需综合考虑，制定合理的抗凝策略。RRT抗凝需要监测的部分出凝血指标的临床意义见表4，出凝血状态的评估流程见图2。

（二） 选择抗凝剂原则

1. 无出血风险患者：间歇性血液透析（intermittent hemodialysis，IHD）推荐肝素、低分子肝素；连续性肾脏替代治疗（CRRT）推荐使用局部枸橼酸盐抗凝（regional citrate anticoagulation，RCA），也可选择肝素、低分子肝素等其他抗凝剂。2. 轻中度出血风险患者：推荐RCA，也可选择小剂量肝素或低分子肝素、甲磺酸萘莫司他。3. 重度出血风险及活动性出血患者：推荐RCA，也可选择甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝剂，无抗凝剂模式仅用于其他抗凝技术不可及的患者。4. 肝素诱导的血小板减少（HIT）患者：可选择阿加曲班、类肝素。5. 肝衰竭患者：RCA存在枸橼酸蓄积风险，如使用RCA建议采用枸橼酸清除效率高的RRT模式，同时通过降低体外循环血流量减少枸橼酸负荷；不建议使用阿加曲班；可选择甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝剂；对于血小板显著降低、APTT明显延长且无条件使用RCA的患者也可尝试无抗凝剂抗凝。抗凝剂的选择流程见图2。

四、抗凝方法、剂量、监测及并发症处理

（一） 全身性抗凝

1. 普通肝素：（1）分子结构及代谢：普通肝素是RRT中常见的抗凝剂，但它并非单一分子，而是由双糖交联形成的粘多糖硫酸酯，分子量5 000～100 000道尔顿。肝素类药物本身并没有抗凝作用，但与抗凝血酶结合后，可极大提高后者结合并灭活凝血因子（特别是凝血因子Xa和Ⅱa）的活性。普通肝素应用后，3～5 min即可达到全身抗凝效果，其代谢机制尚未十分清楚，目前认为肝脏和网状内皮系统是肝素代谢的主要途径，正常半衰期0.5 h，肾衰竭患者可延长至3 h。（2）抗凝方法及监测：①IHD首剂10～20 U/kg（0.08～0.16 mg/kg）静注，然后以10～20 U·kg^-1·h^-1（0.08～ 0.16 mg·kg^-1·h^-1）维持，结束前30～60 min停用。IHD时，监测ACT或APTT，以免抗凝不足或过度。通常维持ACT在 140～180 s（+80%）或APTT为基线1.5～2.5倍。②CRRT首剂5～15 U/kg（0.04～0.12 mg/kg）静注，5～10 U·kg^-1·h^-1（0.04～0.08 mg·kg^-1·h^-1）维持。每6小时管路采血测定APTT一次，维持APTT在45～60 s或抗Xa活性0.3～0.6 IU/ml。如无特殊情况，可延长至每12小时测定一次。（3）并发症：①出血：普通肝素最常见的并发症，主要表现为消化道、泌尿系、皮肤、神经系统等部位出血。鱼精蛋白作为普通肝素的拮抗剂可与富含酸性基团的肝素结合形成稳定的盐，使肝素失去抗凝活性；②HIT：使用普通肝素的患者中0.1%～5%可出现HIT。HIT存在两种类型，Ⅰ型HIT为非免疫原反应，常出现于使用肝素后的1～2 d，血小板数量轻度下降且无血栓及出血，无需停药即可缓解；Ⅱ型HIT为免疫反应介导的血小板减少，机制为肝素与血小板因子Ⅳ结合形成复合物（PF4-H），刺激产生IgG抗体，激活血小板及凝血途径。常出现于使用肝素后的5～10 d，也可出现于24 h至3周内，大部分表现为血小板显著降低至基线值50%以上，可伴有严重血栓栓塞和急性全身反应。诊断联合4T′s评分、动态监测血小板计数、HIT抗体检测、血小板功能评估等多种方法。一旦诊断HIT，立即停用普通肝素及低分子肝素，换用类肝素、阿加曲班或甲磺酸萘莫司他，但使用半衰期短的抗凝剂（如阿加曲班、甲磺酸萘莫司他）时在RRT间期仍需全身抗凝避免血栓栓塞；③高甘油三酯血症；④骨质疏松。2. 低分子肝素：（1）分子结构及代谢：低分子肝素是一类由普通肝素经化学降解或酶解后生成的抗凝剂，种类繁多，分子量约4 000～6 000道尔顿。尽管低分子肝素含有戊糖结构，可诱导抗凝血酶发生构象变化与凝血因子Xa结合，但其分子长度不足以同时结合抗凝血酶和Ⅱa发挥模板效应，因此低分子肝素主要抑制Xa活化，抗Ⅱa相对较小，不同分子量的低分子肝素抗Xa/抗Ⅱa活性比值略有差异。凝血功能试验如APTT不能准确反映低分子肝素的体内水平与作用，需要应用抗凝血因子Xa活性试验对体内的低分子量肝素水平进行检测。与普通肝素相比，低分子肝素与内皮细胞、血浆蛋白及血小板的非特异性结合较少，具有更高的生物利用度，缩短了起效时间，也减少了透析器表面纤维蛋白沉积，但目前仍无充足证据证实低分子肝素与普通肝素在滤器寿命及出血事件上存在差异。低分子肝素半衰期为2～4 h，由于主要由肾脏清除，在肾功能不全及透析患者中代谢明显延长，过量使用存在出血风险。（2）用法及监测：①IHD：给药一次剂量，不需要追加维持量。②CRRT：给予首剂量低分子肝素，然后给予维持剂量。体外循环管路动脉端或静脉端给药，由于低分子肝素可被高通量透析和血液透析滤过清除，故动脉端给药剂量略高于静脉端。各种低分子肝素由于分子量不同，在IHD和CRRT中的用量也不同，见表5。
（3）并发症：①出血：过量使用低分子肝素可引起出血，减少剂量或停药可止血；②HIT：低分子肝素引起的HIT虽较普通肝素少见，但仍可发生；一旦发生HIT，应停用低分子肝素。3. 类肝素：（1）分子结构及代谢：类肝素主要包括达那肝素（danaparoid）和磺达肝癸钠（fondaparinux）。达那肝素分子量5 500道尔顿，来源于猪肠黏膜，由84%硫酸乙酰肝素、12%硫酸皮肤素和4%硫酸软骨素组成；通过激活抗凝血酶作用于凝血因子Xa，抗Xa/抗Ⅱa活性比值高达28∶1。达那肝素主要由肾脏代谢，在肾功能正常患者体内半衰期为25 h，在肾功能不全患者中可延长至36～48 h。磺达肝癸钠是通过人工合成的戊糖，分子量1 728道尔顿。磺达肝癸钠与抗凝血酶结合，快速抑制凝血因子Xa；它不与其他血浆蛋白相互作用，也不延长PT或APTT，且与HIT抗体无交叉反应，故建议HIT患者使用。其半衰期为17～21 h，主要由肾脏代谢，因此在肾功能不全患者体内半衰期可延长至29～72 h。（2）用法及监测：①达那肝素：IHD时，首次透析剂量为3 750 IU（体重 < 55 kg者2 500 IU），以后每次透析达那肝素剂量为2 500 IU（体重 < 55 kg者2 000 IU），不需要补充维持剂量；IHD时抗Xa活性透析前 < 0.2 IU/ml，透析中抗Xa活性0.4～0.6 IU/ml且管路无凝血。CRRT时，首剂750 U，1～2 U·kg^-1·h^-1维持。抗Xa活性0.25～0.35 IU/ml。②磺达肝癸钠：IHD时，建议静注2.5 mg，无需维持量；CRRT时经验较少，可尝试静注2.5 mg/d，维持抗Xa活性0.25～0.35 IU/ml。（3）并发症：出血是类肝素主要并发症；迄今尚无拮抗剂，输注新鲜冰冻血浆或凝血因子Ⅶa可止血。4. 凝血酶抑制剂：（1）分子结构及代谢：阿加曲班是一种合成小分子药物，分子量527道尔顿，可与凝血酶催化位点可逆性结合，抑制凝血酶催化的反应，包括血纤维蛋白的形成、凝血因子Ⅴ、Ⅷ、PC的活化及血小板聚集。阿加曲班主要由肝脏代谢，在高通量透析时很少清除，血液透析滤过影响不确定。肾功能正常人群半衰期15～30 min，血液透析患者中半衰期为35 min。（2）用法及监测：①IHD：首剂250 μg/kg静注，2.0 μg·kg^-1·min^-1或6～15 mg/h维持，结束前20～30 min停用；透析过程中维持APTT为基线2.0～2.5倍。②CRRT：首剂250 μg/kg静注，0.5～2.0 μg·kg^-1·min^-1维持；建议每2～4小时监测APTT一次，维持APTT为基线1.5～2.0倍，稳定后可降至每12小时监测一次。（3）并发症：出血是阿加曲班主要并发症，目前无拮抗剂，减少剂量或停药可止血。5. 甲磺酸萘莫司他：（1）分子结构及代谢：甲磺酸萘莫司他是一种合成的短效丝氨酸蛋白酶抑制剂，主要抑制凝血酶、凝血因子Ⅶa、Xa、Ⅻa、激肽释放酶、血纤维蛋白溶酶、补体和血小板活化。甲磺酸萘莫司他分子量为540道尔顿，主要代谢途径为肝脏和血液，半衰期8 min，40%可被透析清除。由于其代谢迅速且可被透析器部分清除，类似局部抗凝的作用减少了患者的出血风险。（2）用法及监测：①IHD：甲磺酸萘莫司他20 mg先用5%葡萄糖溶解，后加入0.9%氯化钠注射液500 ml中，预充体外循环和透析器。体外循环建立后，甲磺酸萘莫司他以20～50 mg/h动脉端持续输注；维持ACT 140～180 s或APTT基线1.5～2.0倍。②CRRT：甲磺酸萘莫司他以0.1～0.5 mg·kg^-1·h^-1持续输注，无首剂负荷；维持ACT 180～250 s或APTT基线2.0～2.5倍。（3）并发症：①过敏；②消化道症状：如恶心、呕吐等；③高钾血症；④低钠血症；⑤血小板减少。发生并发症时，停药症状较快消失。

（二） 局部抗凝

1.RCA：（1）作用机制：钙离子是凝血级联反应中的必需因子，枸橼酸盐通过可逆性螯合体外循环中的钙离子达到抗凝效果。在体外循环动脉端输注枸橼酸盐，使体外循环离子钙水平维持在0.25～0.40 mmol/L即可有效局部抗凝，同时在静脉端补充含钙溶液如氯化钙、葡萄糖酸钙等或使用含钙置换液来避免患者出现低钙血症。与全身性抗凝相比，RCA减少出血风险，同时有效延长滤器寿命，减少补体和炎症细胞激活。（2）用法及监测：临床上常用的枸橼酸盐包括4%枸橼酸钠或2.2% ACD-A，其钠浓度分别为408 mmol/L和224 mmol/L，因此对应的置换液和透析液需降低碱基和钠浓度来补偿枸橼酸的高碱和高钠负荷。目前RCA的实施方法有：①经典试错法，即开始经验性地按照一定剂量予以枸橼酸盐及钙剂，再通过频繁监测患者体外循环及体内的离子钙水平调整两者的输注速度。②公式法，即根据患者个体情况及透析处方，以患者血流量、实验室指标等为基础建立不同的输注速度公式。枸橼酸盐输注速度（mmol/h）为患者血浆流量（L/h）的4.5～5.0倍；以不同人群体内枸橼酸代谢动力学和RRT溶质清除动力学为原理，按照患者透析处方、白蛋白、体重等指标计算RRT不同阶段的补钙剂量。此法更适合存在肝损害、低白蛋白血症、高钙低钙血症、严重贫血等特殊情况的患者使用，个体化的治疗方案也极大降低了监测频率，减轻了医护人员工作负荷和患者失血风险。也有使用含钙透析液/置换液的改良RCA报道。使用含钙透析/置换液方便快捷，具有简化RCA实施过程、减少钙剂用量、减轻医护人员工作负担、降低污染风险等优点，但仍存在低钙血症风险，需在外周或体外循环单独补充钙剂。由于使用含钙透析液施行RCA时，体外循环滤器静脉端和静脉壶离子钙水平大大高于0.25～0.40 mmol/L的靶目标，存在着凝血的风险。为降低体外循环离子钙水平而额外提高枸橼酸盐用量也增加了患者枸橼酸蓄积、酸碱代谢失衡的风险。RCA时，需监测离子钙、钠离子、pH、碳酸氢根，起始每1～2小时测定一次，稳定后6～8 h复测一次；每24小时测定总钙、乳酸、血镁水平一次；RCA并发症风险较高的患者可缩短监测时间。滤器后管路中采血测定体外循环离子钙，离子钙维持在0.25～0.40 mmol/L；取患者外周血或体外循环动脉端起始处采血代表体内离子钙水平，维持于1.1～1.3 mmol/L。（3）并发症：①代谢性碱中毒；②代谢性酸中毒；③低钙或高钙血症；④低镁血症；⑤高钠血症。2. 局部肝素抗凝：局部肝素抗凝即在动脉端给予普通肝素，静脉端鱼精蛋白进行体外中和，鱼精蛋白与普通肝素比例约为1 mg：100 U，使用4～15 min后即开始检测APTT，仅用于存在高出血风险的患者。局部肝素抗凝存在许多缺点，如肝素-鱼精蛋白复合物被网状内皮系统分解并释放到体循环，易出现反跳性出血；两者半衰期差异明显，肝素和鱼精蛋白的输注比例非恒定且需经常调整；部分患者存在低血压、炎症介质激活等鱼精蛋白带来的不良反应；局部肝素化仍存在诱发HIT的风险。故目前不推荐选择局部肝素法。

（三） 无抗凝剂

如患者存在血小板明显减少、凝血时间显著延长、有出血倾向或已出现活动性出血但存在RCA使用禁忌时，可考虑无抗凝剂RRT。如无肝素使用禁忌，可使用含肝素4 mg/dl的生理盐水预充管路，保留20 min后再予以生理盐水500 ml冲洗；存在肝素类药物禁忌的患者仅使用生理盐水冲洗。在整个透析过程中间隔30～60 min使用生理盐水100～200 ml冲洗，可选择前稀释同时避免过高超滤率导致的血液浓缩，从而减少凝血风险。危重症RRT时常用抗凝剂的用法用量及监测方法总结于表5；常用抗凝剂的并发症及处理总结于表6。

五、特殊危重症患者RRT的抗凝技术

临床上可通过PC、PS、抗磷脂抗体、狼疮抗凝物甚至基因检测等手段筛查处于高凝状态的遗传性或获得性易栓症患者，对存在高凝倾向的患者接受RRT时可适当增加抗凝剂的剂量，并加强抗凝剂相关凝血指标的监测。理论上，长半衰期的抗凝剂（如类肝素）的抗凝效果可覆盖RRT间期，但具体剂量有待进一步探索。低凝状态的患者则需评估出血风险，按照第三部分抗凝剂的选择原则使用合适的抗凝剂。

（一） 脑卒中和脑外伤

脑外伤、脑出血的患者首选RCA，尝试甲磺酸萘莫司他等半衰期短且易被透析清除的抗凝剂时需慎重，无抗凝剂抗凝仅用于其他抗凝方式不可及的患者。大面积脑梗后仍有继发出血的风险，抗凝过程中需注意病情变化。CRRT对颅内压的影响小于IHD，更适合此类患者。为避免患者出现血液低渗而加重脑水肿，可适当提高透析液钠离子水平。

（二） 心脏大手术

接受心脏手术的RRT患者常联合使用体外膜肺氧合、心室辅助装置等，需同时满足上述治疗的抗凝需求。RCA仍可实施，但因血流量较快，枸橼酸盐用量明显高于单独RRT，需密切监测以防枸橼酸蓄积。

（三） 肝衰竭

肝衰竭患者常伴有明显凝血功能异常如APTT、PT延长，血浆FIB含量降低，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ等凝血因子明显减少，同时还可出现抗凝血酶、PC和PS等抗凝血因子降低。肝衰竭患者应评估出血风险，选择小剂量肝素、小剂量低分子肝素、RCA或甲磺酸萘莫司他等抗凝剂，但AT低下者慎用肝素和低分子肝素。使用RCA需注意枸橼酸蓄积，不建议使用通过肝脏代谢的抗凝剂如阿加曲班。对于血小板显著降低，APTT明显延长且无法使用RCA的患者也可尝试无抗凝剂RRT。

（四） COVID-19相关的急性呼吸窘迫综合征

COVID-19患者凝血风险增加，组织因子、凝血酶增加，纤维蛋白沉积，临床上常表现为D-二聚体升高的肺栓塞、弥散性血管内凝血（DIC）、肺微血管血栓形成等严重并发症。故在RRT时需要更大剂量的抗凝剂保证抗凝效果。

（五） 重症急性胰腺炎

重症急性胰腺炎常因炎症因子、消化酶外渗、高脂血症等原因激活凝血级联瀑布，引发患者高凝倾向，甚至出现门静脉血栓和DIC，故RRT时不仅需要更强的抗凝力度，在RRT间期继续全身抗凝也可为患者带来获益。甲磺酸萘莫司他对蛋白酶的抑制作用尤其适用于急性胰腺炎患者。另外，急性胰腺炎患者常合并严重低钙血症，RCA时保证抗凝效果的前提下体内离子钙的目标水平应尽可能达到正常范围以纠正低钙血症。

（六） 妊娠及产妇

孕妇在妊娠期血液处于高凝状态，凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ均增加，血小板略有减少。妊娠晚期PT、APTT轻度缩短，血浆FIB及纤维蛋白溶酶增加，纤溶活性降低，而分娩后纤溶活性迅速增高。故可适当增加抗凝剂剂量或使用半衰期较长的抗凝剂，但围产期需密切监测，避免手术或操作出血。部分产妇产后合并DIC。DIC早期存在高凝状态，首先考虑普通肝素与低分子肝素等全身抗凝剂；而在DIC晚期发生继发性纤溶亢进时，则优先选择局部抗凝避免出血加重。临床医师必须结合患者的原发病、临床表现、出凝血指标等作出合理的判断，动态及时调整透析抗凝方案，为重建抗凝与凝血平衡创造时机。

六、未来需要研究的问题

当前危重症RRT的抗凝技术还远远没有达到理想的程度，今后值得关注并需要进行深入研究的问题包括但不限于如下：

①虽然存在各种抗凝技术对体外循环寿命和患者出血影响的研究，但对患者存活率等硬终点影响的研究较少，尤其是设计良好的临床试验；

②虽然当前国内外许多重要指南和共识均推荐在危重症中使用RCA，但其实施技术相对复杂，且不同单位方案各异，未来需要进一步标准化和简化RCA技术，或者研发自动化RCA抗凝设备，使该技术得以推广和普及；

③甲磺酸萘莫司他代谢快，在危重症合并出血风险的患者具有优势，需要进一步增加循证医学的证据；

④类肝素半衰期长，尤其是在肾功能受损的人群，因此理论上适合那些需要在RRT间期进行抗凝治疗的患者，需要进一步研究类肝素在上述人群的药代动力学特点和给药方案；

⑤新近研发的XI因子抑制剂可有效减少血栓风险，同时对止血影响较小，可能适合接受RRT肾衰竭患者，需要尽快开展XI因子抑制剂在血液净化抗凝的临床试验。

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