慢性乙型肝炎合并脂肪肝临床研究进展
慢性乙型肝炎合并脂肪肝临床研究进展
在亚洲地区，乙型肝炎病毒（HBV）的感染非常常见，慢性乙型肝炎（CHB）仍是导致肝硬化以及肝细胞癌的重要病因。随着肥胖、糖尿病患病率的升高，非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的发病率在发达国家以及发展中国家逐渐升高。在CHB患者中，合并脂肪肝的患者亦越来越多。CHB和NAFLD已成为我国目前最主要的慢性肝病，且目前有越来越多的CHB患者合并肝脂肪变。目前已有较多研究结果显示，丙型肝炎病毒（HCV）的感染与肝脏脂肪变、糖代谢紊乱关系密切相关。而HBV慢性感染对脂肪肝以及代谢的影响，以及脂肪肝、代谢因素对CHB患者病程和治疗的影响也是引起关注与研究的热点。
一、CHB患者中脂肪肝的患病率及危险因素
CHB患者中合并脂肪肝较为常见。在全球范围内，CHB患者和HBV慢性感染患者中的肝脂肪变的患病率约为12.1%～76.0%（表1）。其中肝脂肪变的患病率受不同人种、地区、脂肪肝不同的诊断方法和CHB入组标准影响而差异较大。在CHB患者和HBV慢性感染的患者中，肝脂肪变的危险因素多为代谢相关因素如人体质量指数（BMI）、腰围、糖脂代谢紊乱以及年龄、性别等因素（表1）。Meta分析结果提示，在HBV慢性感染患者中，脂肪肝的患病率为29.6%，比慢性HCV感染患者脂肪肝患病率低，脂肪肝的发生与性别、肥胖、血糖、血脂代谢紊乱因素相关。除代谢因素之外，Ding等报道CHB患者中肝脂肪变的发生与促甲状腺素正常范围内的升高相关。亦有研究报道，PNPLA3 I148M多态性和TM6SF2E167K多态性与CHB患者中肝脂肪变的发生密切相关。
二、HBV感染对肝脂肪变的影响
目前HBV感染与肝脂肪变之间的关系并不明确。Meta分析显示，在HBV慢性感染患者中脂肪肝的患病率较HCV感染患者低，而与正常人群无差异，但HBV病毒载量与脂肪肝的发生呈负相关，提示HBV的感染可能降低脂肪肝的发生。Shen等与Wong等的研究结果提示，HBV慢性感染的患者中脂肪肝的患病率较对照组更低，HBsAg阳性与脂肪肝的发生风险呈负相关。同样，Cheng等的一项基于33 439例大样本的研究结果显示，相比于对照组人群，CHB患者中脂肪肝的患病率更低（43.9%比38.9%），且HBsAg阳性率与脂肪肝呈负相关。除此之外，Wang等报道在3 212例肝活组织检查证实的CHB患者中，相比于无肝脂肪变性的CHB患者，在合并肝脂肪变的CHB患者中血清HBeAg、HBV DNA以及肝组织内HBsAg、HBcAg染色阳性的比率更低，肝组织内阳性HBsAg染色与肝脂肪变的降低呈独立相关。Joo等的一项83 339例样本的前瞻性队列研究结果提示，HBsAg阳性与脂肪肝的发病率降低相关，可能与HBV慢性感染对脂代谢的影响相关。在HBV慢性感染患者中，高HBV DNA载量的患者肝脂肪变程度更低。与此相反的是，Peng等报道在CHB患者中肝脂肪变的患病率为26.8%，较其他流行病学研究中普通人群的肝脂肪变患病率高，然而该研究中脂肪肝的诊断标准为肝活组织检查≥1%的肝细胞脂肪变性，相比于其他研究中> 5%的肝脂肪变性或超声诊断策略的报道，该研究在CHB患者中肝脂肪变的检出率更高。
以上流行病学证据提示，在CHB患者中，脂肪肝的患病率较正常人低，HBV感染与脂肪肝的发生降低有关。而慢性HBV的感染是否影响代谢因素，从而是导致CHB患者中脂肪肝患病率降低的原因目前仍无定论。Jinjuvadia等的大样本研究结果显示，CHB与代谢综合征以及其组分呈显著负相关。Wong等亦报道，HBV慢性感染患者较对照组代谢综合征的患病率更低。除此之外，Jan等的一项53 528例大样本的横断面研究结果提示，高血压病、高甘油三酯血症等代谢综合征组分与HBsAg阳性呈负相关，HBsAg阳性患者代谢综合征的风险更低。除了代谢综合征组分，Hsu等研究结果提示HBV感染患者的血清脂联素更高，而血清甘油三酯水平较对照组更低；在丙氨酸氨基转移酶升高的患者中，血清HBV DNA水平与血清甘油三酯呈负相关。该团队进一步发现，相比于对照组，HBV慢性感染患者血清脂联素水平、内脂素水平更高，而瘦素水平更低，这些脂质代谢相关血清脂肪细胞因子与HBV DNA载量、HBsAg水平以及肝纤维化程度相关。亦有团队通过脂质组学分析发现CHB患者中多种中性脂质以及胰岛素抵抗相关脂质较正常人下降。而Yen等则报道，血清抗-HBc阳性的大学生代谢综合征的患病率显著升高。这些研究提示HBV现症感染与代谢综合征组分呈负相关，病毒感染相关脂代谢以及血清脂肪细胞因子的改变可能是CHB患者脂肪肝患病率低的原因之一，而既往HBV感染或者HBV感染恢复期个体则可能容易出现代谢紊乱。
除了病毒感染对脂代谢的影响，Kim等针对慢性肝病的营养研究结果提示，在NAFLD、HCV、HBV患者中，相比于HBV感染的患者，NAFLD与HCV感染患者摄入更多的高盐膳食和"垃圾"食品，而HBV感染患者摄入的高脂膳食更少。Price等针对慢性肝病的生活习惯的研究结果提示，在NAFLD、HCV、HBV慢性感染的患者中，HBV患者较NAFLD与HCV患者日常活动能力评分更好，日常活动受限情况较轻。故饮食习惯和生活习惯的差异也可能是导致CHB患者中脂肪肝患病率较低的原因。
三、CHB中肝脂肪变的诊断
超声是最常见的诊断、评估肝脂肪变的方法，但受操作者以及机器影响较大，同时因肝纤维化或者肝硬化导致的假阳性，以及超过30%的肝细胞脂肪变才可被诊断带来的假阴性让超声对脂肪肝的诊断价值有限。而Fibroscan作为较新的无创、稳定、采样误差较小且能同时评估肝脂肪变性以及纤维化的诊断方法，目前应用逐渐增多。在肝活组织检查评估的CHB患者中发现，受控衰减参数不受肝硬度以及肝纤维化、肝炎活动程度的影响，能很好地评估CHB患者中的肝脂肪变，但其诊断效力受皮肤肝包膜距离影响；而肝脂肪变的程度并不影响Fibroscan对CHB患者肝脏硬度的测定。亦有研究采用多种无创指标进行联合评估CHB患者肝脂肪变。目前对CHB患者非酒精性脂肪性肝炎的无创诊断报道较少，Liang等采用联合CK-18 M30、受控衰减指数、空腹血糖和HBV DNA水平对CHB患者中非酒精性脂肪性肝炎的预测进行了尝试，其模型具有较好的诊断效力。
四、代谢综合征、肝脂肪变对CHB进展的影响
随着CHB合并代谢综合征、脂肪肝的患者的增多，评估其合并症对CHB患者肝脏疾病进展和预后的影响有重要意义。Peng等报道肝脂肪变与CHB患者中肝纤维化的进展无显著关系。而泰国学者则报道，HBV慢性感染的患者中合并非酒精性脂肪性肝炎与肝纤维化的进展相关。除肝脂肪变以外，代谢综合征的其他组分，如糖尿病也是CHB患者中肝硬化发生的危险因素。Wong等报道了合并代谢综合征的CHB患者肝纤维化较不合并代谢综合征者更多，在肝硬化的CHB患者中，合并代谢综合征比例较无肝硬化的CHB患者更高，代谢综合征是CHB肝硬化的独立危险因素，且OR值随合并代谢综合征组分的增多而升高；该团队其后的随访发现，经过对病毒滴度和炎症程度的校正，在CHB患者中合并代谢综合征可促进肝纤维化的发展。但目前在CHB患者中，代谢紊乱对肝纤维化的促进机制是否是通过高胰岛素血症，或通过影响病毒复制或是通过非酒精性脂肪性肝炎相关的氧化应激等机制目前仍无定论。
除了与CHB患者肝纤维化的进展相关外，代谢综合征与肝细胞癌以及肝内胆管癌的发生相关。在HBV慢性感染患者中，代谢综合征与肝细胞癌相关的生存率下降相关。Zhao等指出代谢因素在HBV相关的肝细胞癌发展中的机制可能与氧化应激、脂质过氧化等有关。除此之外，代谢综合征的组分被认为与肝病死亡相关；并存代谢综合征可增加CHB患者心血管事件的发病率及其相关死亡率。
五、肝脂肪变对CHB患者抗病毒治疗的影响
肝脂肪变对病毒的血清学转换以及抗病毒治疗的影响目前仍有争论。有研究报道，合并脂肪肝的CHB患者病毒复制水平更低，且在HBV转基因小鼠中高脂饮食诱导的脂肪肝可抑制病毒的复制。Chu等发现在HBV携带者中，HBsAg血清清除的患者中肝脂肪变的比例较无血清清除者更高，其中重度的肝脂肪变可促进HBV携带者中HBsAg的血清清除，而该团队对HBsAg血清清除患者的进一步研究发现，合并肥胖症、肝脂肪变的患者多为早期血清清除的患者，其促进血清清除机制可能与肝脂肪变导致的HBsAg在细胞质分布改变以及肝细胞凋亡增多相关。与此相反，Hsiang等则报道合并代谢综合征以及代谢综合征前期可延迟CHB患者HBeAg血清学转换。
在CHB患者的抗病毒治疗中，多项研究结果显示合并脂肪肝对聚乙二醇干扰素的抗病毒应答无影响：施军平等报道CHB患者合并肝脂肪变可能会影响其生物化学应答但不影响聚乙二醇干扰素治疗的病毒学应答；Charatcharoenwitthaya等亦报道在CHB患者中，合并非酒精性脂肪性肝炎与聚乙二醇干扰素和核苷类似物的抗病毒疗效无关。而肝脂肪变对核苷类似物的抗病毒治疗的影响目前仍有争论：Jin等报道在恩替卡韦治疗CHB的患者中，合并肝脂肪变的患者病毒清除率、HBeAg血清学转换以及丙氨酸氨基转移酶的恢复率更低，多因素分析提示肝脂肪变与恩替卡韦治疗失败相关，可能与肝脂肪变影响药物对肝细胞的作用以及细胞色素酶的活性改变有关。而更多的研究报道非酒精性脂肪性肝炎合并肝脂肪变并不影响核苷类似物治疗的血清病毒学应答。
总之，在CHB患者中肝脂肪变愈来愈常见，其发生多与代谢因素相关。较多流行病学研究结果显示CHB患者脂肪肝患病率较正常人低，其原因有可能为病毒相关的代谢因素改变或与饮食生活方式相关，但目前仍不明确。合并肝脂肪变以及代谢综合征可能与CHB的纤维化进展、肝硬化、肝细胞癌的发展相关，同时也可增加心血管疾病相关死亡。受控衰减参数是检测以及定量CHB患者肝脂肪变性的较好方法。目前合并肝脂肪变对CHB病毒清除、血清学转换以及抗病毒疗效的影响仍无定论，需要大样本的临床研究进行验证。