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库欣病的诊断和管理共识:药物篇

学习笔记 离床医学
2024-08-28

库欣病的诊断和管理共识:药物篇



1 抑制肾上腺皮质类固醇合成的药物

1.1 酮康唑

酮康唑是一种抗真菌药物,可阻断多种类固醇生物合成途径中的多种酶,包括侧链裂解酶、17α-羟化酶、17,20裂解酶、11β-羟化酶、18-羟化酶等,从而抑制孕烯醇酮、17α-羟孕烯醇酮、17α-羟孕酮、脱氢表雄酮、雄烯二酮、皮质酮、皮质醇以及醛固酮多种肾上腺皮质类固醇激素的合成。2014年11月欧洲批准该药用于CS的治疗。既往研究提示,若酮康唑剂量达到600 mg/d,可使50%以上的CD患者的尿游离皮质醇(UFC)恢复正常,可降低体质量和血压、改善糖代谢和肌肉无力等临床特征,但其中15%~25%的患者会逐渐出现失效,即所谓逃逸现象,但其机制尚不明确。有研究提示,在既往已手术或放疗的患者中,并未观察到逃逸现象,而仅在将酮康唑作为首选治疗方案的患者中出现。可见单纯的药物治疗并非CD治疗首选,在手术或放疗后再辅以药物治疗的综合治疗可能更有利于CD的病情控制。

此外,酮康唑的胃肠道和肾上腺皮质功能不全的不良反应可见于5%~20%的CD患者。在使用酮康唑过程中,需要严密监测肝功能。研究显示,肝功能受损常出现在使用酮康唑治疗的剂量滴定阶段,常为轻中度肝酶升高,特别是在CS的初治阶段,尤其需要加强对肝功能的监测。有报道提示在合并肝功能不全的异位重症CS患者的治疗中,使用高剂量酮康唑联合甲吡酮、米托坦等并未导致肝功能的恶化,反而使肝功能有所好转。酮康唑是细胞色素P4503A4酶(CYP3A4)的底物和抑制剂,可能与多种药物具有潜在相互作用,需仔细核查患者正在使用药物的全部清单。

据美国食品药品监督管理局不良事件报告系统提示:酮康唑对于肝功能的影响并非呈剂量依赖性;对于没有明显肝脏疾病危险因素的人而言,短时间的高剂量和长期的低剂量酮康唑均有导致严重肝损伤的可能;其可能导致严重的肝损伤和肾上腺功能不全;该药可能产生有害的药物相互作用。由于在没有明显危险因素的患者中有严重的肝毒性报告,美国FDA在酮康唑说明书中对其不良反应加上了黑框警告,并建议接受酮康唑治疗的患者每周监测肝功能。由于酮康唑口服制剂存在严重肝毒性,使用风险大于临床获益,2015年6月我国已停止酮康唑口服制剂的生产、销售和使用。在美国,酮康唑治疗CS也属超说明书使用。

2021年版共识指出,酮康唑常因其肝毒性而影响患者足量使用,虽然轻度肝功受损时可以不用停用酮康唑,但是由于酮康唑作用于类固醇生物合成的早期合成酶,可避免雄激素和盐皮质激素前体的过度累积,同时由于减少雄激素合成或导致雌激素灭活障碍,男性可能会出现性腺机能减退和乳腺发育。

1.2 甲吡酮(美替拉酮)

甲吡酮通过抑制类固醇激素合成途径中的11β-羟化酶,使皮质酮、皮质醇以及醛固酮生成减少。一项纳入195例使用甲吡酮单药治疗的CS患者(其中CD 115例、异位CS 37例、肾上腺相关ACTH非依赖型CS 43例)的多中心、回顾性研究显示,对于CD患者UFC控制的有效率达43%,中位治疗时间为8个月,中位药物使用剂量1 375 mg/d。另一项纳入4项研究包含66例CD患者的荟萃分析提示甲吡酮对清晨皮质醇的控制率达66%〔95% CI(46%,87%)〕。一项纳入50例CS患者的前瞻性研究中,接受甲吡酮滴定治疗12周后,47%(23/49)患者的UFC降至正常水平,66%患者的高血压、糖代谢异常、精神障碍和肌肉无力等临床症状改善。在甲吡酮治疗过程中,最多见的不良反应为多毛、头晕、关节痛、疲劳、低钾血症等,腹痛、皮炎和肾上腺皮质功能不全等相对较少。

2021年版共识和2015年CS临床实践指南均指出,在CD长期治疗中,若阻断11β-羟化酶,一方面会导致雄性激素前体物质堆积,可能加重多毛和痤疮等高雄激素表现;另一方面盐皮质激素前体物质11-脱氧皮质醇的储积,可能会加重低钾血症、水肿和高血压。同时在2015年CS临床实践指南特别提示,在使用甲吡酮时,采用检测血或尿游离皮质醇的方法不能与11-脱氧皮质醇发生交叉反应,以免皮质醇测值误导而错误指导治疗剂量。

1.3 奥西卓司他

奥西卓司他是11β-羟化酶与醛固酮合成酶抑制剂,抑制皮质醇、皮质酮、醛固酮的生成,可有效降低皮质醇并且耐受性良好。一项纳入137例CD患者的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究结果显示,经过12周开放标签剂量滴定和12周剂量优化后,72例CD患者UFC达到正常水平,符合随机化条件,随机分配到奥西卓司他治疗组(36例)和安慰剂对照组(35例),经过治疗后,随访至第34周,奥西卓司他治疗组中31例CD者UFC保持正常水平,而安慰剂对照组中仅10例患者UFC正常〔OR=13.7,95%CI(3.7,53.4),P<0.000 1〕。另一项2016—2020年由中国、美国、巴西、加拿大、西班牙等多个国家和地区参与的多中心、随机对照Ⅲ期临床研究结果显示,73例CD患者纳入双盲的第1阶段以2∶1的比例随机分配到奥西卓司他治疗组(48例)和安慰剂对照组(25例),12周后全部患者进入开放标签奥西卓司他滴定治疗组,随访至48周;治疗12周时奥西卓司他治疗组患者UFC的正常化率达77%,而安慰剂对照组UFC正常化率仅为8%〔OR=43.4,95%CI(7.1,343.2),P<0.000 1〕;至36周时81%的患者UFC降至参考范围。

奥西卓司他对体质量、血压、胆固醇和糖化血红蛋白等均有改善,生活质量和抑郁状态也能有所改善。其不良反应主要包括疲乏、头晕、关节痛、食欲下降等,治疗过程中8%~11%的患者出现恶心、贫血和头痛等不良反应,约50%(70/137)的患者报告了与皮质醇减少相关的不良反应,70例患者中25例需要糖皮质激素替代治疗。此外,42%(58/137)的患者因肾上腺皮质类固醇前体皮质酮水平升高,出现低钾血症、高血压等症状,且在女性患者中可能出现由于睾酮水平升高而引起的多毛、痤疮等症状。2020年美国批准奥西卓司他用于CD的治疗,欧盟和日本也相继批准用于CS的治疗。目前国内尚待批准注册进口。

奥西卓司他和甲吡酮能使大部分CD症状得到快速控制,且不需严密监测肝功能,不会导致男性患者性腺功能减退,但需要监测雄激素和盐皮质激素累积所致的不良反应。如果需要快速使皮质醇水平达到正常化,2021年版共识建议使用肾上腺类固醇合成抑制剂,而口服制剂中,奥西卓司他和甲吡酮起效最快(高质量,强烈推荐)。在同时使用较大剂量药物治疗与糖皮质激素替代治疗时,需要警惕可能存在过度治疗与过度替代治疗的潜在风险。

1.4 米托坦

米托坦通过抑制包括侧链裂解酶、3β-羟基类固醇脱氢酶、11β-羟化酶、18-羟化酶抑制孕烯醇酮、孕酮、皮质酮、醛固酮、17-羟孕酮、皮质醇、雄烯二酮在内的多种类固醇合成酶的生成。米托坦对肾上腺皮质有直接而持久的细胞毒作用。其起效慢,药物半衰期(t1/2)长,诱导CYP3A4介导的皮质醇快速失活,易导致肾上腺皮质功能不全,需要皮质醇替代治疗。大多数学者认为米托坦的使用应仅限于肾上腺癌的治疗,目前米托坦很少单独用于治疗CD。2021年版共识建议在大多数中心,米托坦很少作为CD的单药治疗(低质量,酌情推荐)。

1.5 依托咪酯

依托咪酯最初是作为麻醉剂被开发应用于临床,由于可以迅速使皮质醇浓度正常化,因而用于重症监护中,对于不适合立即行手术的严重高皮质醇血症患者的治疗,可以作为其他药物治疗和手术治疗中间的桥接,使用过程中需要密切监测其麻醉镇静作用。自90年代起即有研究将依托咪酯应用于严重CS患者,提示小剂量(≤0.1 mg·kg-1·h-1)依托咪酯对于严重CS患者的高皮质醇血症有效。静脉使用氢化可的松可避免依托咪酯所致的肾上腺皮质功能不全。丙二醇制剂的依托咪酯最好通过中心静脉给药,以避免丙二醇所致的血栓静脉炎、疼痛、溶血和肾小管损伤等不良反应。2021年版共识建议依托咪酯可用于严重CD患者的静脉给药(高质量,强烈推荐)。

2 作用于垂体生长抑素和多巴胺受体的药物

3 外周组织糖皮质激素受体阻断剂

4 联合用药

引用: 唐宇, 谭惠文, 李建薇, 等.  国际垂体协会《库欣病的诊断和管理共识(更新版)》解读——药物篇 [J] . 中国全科医学, 2022, 25(36) : 4483-4490.


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