心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识
心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识
目前全球心力衰竭（心衰）患者估计6 430万人。我国心衰流行病学的最新调查结果显示，35岁及以上的居民患病率为1.3%，估计现有心衰患者约为890万人。在过去20余年，已发现多种反映心衰时神经内分泌激活、心肌牵拉、心肌损伤、心脏基质重构、炎症、氧化应激及肾功能不全等病理生理改变的生物标志物（图1），这些生物标志物的应用有助于心衰的预防、诊断和治疗，其重要性日益受到关注。专家组结合国内外最新循证医学证据和专家意见，制定了本共识，针对已知或具有重要应用前景的生物标志物在心衰预测、诊断、指导治疗及预后评估方面提出诊疗建议，供专业人士临床决策时参考。
本共识对推荐类别和证据水平的表述沿用国际通用的方式，详见表1和表2。
一、心衰生物标志物的种类及其在临床中的应用
（一）心脏负荷/室壁张力相关生物标志物
利钠肽家族中的A型利钠肽（A-type natriuretic peptide, ANP）和B型利钠肽（BNP）是反映心脏负荷/室壁张力的主要生物标志物。临床检验科检测和具有临床数据的利钠肽种类包括BNP、N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）和心房利钠肽原中间片段（mid-regional pro-atrial natriuretic peptide，MR-proANP），其中ANP又称心房利钠肽，BNP又称脑钠肽。ANP和BNP是膜结合型鸟苷酸环化酶受体的天然配体，与这些受体结合后通过增加细胞内第二信使——环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）浓度来介导利钠肽的生物学功能。
1. BNP/NT-proBNP：
利钠肽家族中的BNP和NT-proBNP是目前临床检验科常规开展的项目，在心衰所有生物标志物中推荐类别最高，现已成为心衰高危人群识别、诊断及预后评估的最主要的生物标志物。
（1）利钠肽在心衰中的病理生理机制：
70% 以上的BNP释放来自心室，心脏容量和/或压力负荷超负荷时导致室壁张力增加，其他如缺血、缺氧等因素均可刺激心肌的BNP基因表达增加，初始产物为pre-proBNP1-134，被快速酶切割后成为激素原proBNP1-108，随后被蛋白水解酶分解为等摩尔的两部分：一部分为含76个氨基酸的NT-proBNP 1-76，另一部分为含32个氨基酸的BNP1-32。BNP主要结合BNP受体A发挥生物学活性：抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），促进利尿、排钠、扩张血管、改善心肌张力及减少心肌纤维化。
（2）BNP与NT-proBNP的异同点：
BNP与NT-proBNP间无线性关系，两者不同检测方法间的结果因受到糖基化和proBNP交叉反应影响，无法相互换算。一般情况下，NT-proBNP的水平比BNP高，总体而言，BNP和NT-proBNP在心衰患者中的临床应用价值相当，但两者间也存在一些差异（表3）。
（3）利钠肽相关影响因素：除心衰外，还需注意引起利钠肽水平升高的其他因素及利钠肽水平较预期低的相关因素（表4）。
（4）利钠肽在心衰中的临床应用（图2）：
① 心衰高危人群的筛查：
利钠肽可作为心室功能障碍的筛查指标，是新发心衰的独立预测因子。一项纳入28 820例社区无心衰人群的长期随访结果显示，利钠肽是新发心衰事件的独立预测因子；利钠肽对射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）的预测能力最强，对射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）的预测能力相似。心衰高危人群（心衰A期）通过筛查利钠肽（BNP>50 pg/mL或NT-proBNP>125 pg/mL），并进行相应干预，可预防或延缓心衰的发生。
② 心衰的诊断和鉴别诊断：
对于有症状怀疑心衰的患者，推荐利钠肽作为心衰诊断的初筛检查，利钠肽水平在正常范围通常可排除心衰，利钠肽水平升高可支持心衰诊断（表5）。然而，部分有症状的HFpEF患者表现为低水平的BNP/NT-proBNP，发生率为13%~37%，因此对于某些HFpEF患者，低水平利钠肽并不能排除HFpEF诊断。
③ 心衰的危险分层及预后评估：
基线及出院前的利钠肽检测均有助于评估住院心衰患者的病情严重程度及预后。出院前利钠肽值较低或较入院时有较大程度的降低，提示患者的预后较好。对于急性心衰，NT-proBNP<5000 pg/mL与短期预后较好相关，NT-proBNP<1000 pg/mL与长期预后较好相关。慢性心衰患者经标准药物治疗后，BNP/NT-proBNP水平降低与心室逆重构及改善心衰预后密切相关。动态监测BNP/NT-proBNP水平有利于监测风险、评估治疗决策及为个体化地调整治疗提供客观依据，同时结合症状、体重增加，有助于早期发现心衰失代偿。对于慢性心衰，BNP<100 pg/mL或NT-proBNP<1000 pg/mL与预后较好相关。与HFrEF相比，HFpEF患者的利钠肽水平较低，但对于相同的利钠肽水平，两者预后相似。
④ 指导心衰的治疗：
GUIDE-IT研究结果表明，与常规治疗相比，NT-proBNP指导的治疗并未显著改善HFrEF的预后，也未改善HFrEF的生活质量。但荟萃分析结果显示，与常规治疗相比，BNP/NT-proBNP指导的治疗可降低慢性心衰患者发生全因死亡及心衰再住院的风险。目前关于利钠肽用于指导慢性心衰治疗的证据仍然不足，仍需更多的研究。关于利钠肽用于指导急性心衰治疗，两项随机对照试验（RCT）研究结果均表明，与常规治疗相比，NT-proBNP指导急性心衰的治疗（出院前NT-proBNP值降至3000 pg/mL以下或较入院时降低30%以上）主要增加了急性期利尿剂的使用剂量，然而并未改善急性心衰出院后6个月的预后。
2. MR-proANP：
与BNP相似，ANP亦是在心脏受到牵拉时表达上调并释放入血，但其主要由心房释放。MR-proANP为心房利钠肽原相对稳定的中间区域，体外稳定性好，可作为ANP/N末端心房利钠肽原的替代指标。多项研究表明，MR-proANP是新发心衰事件的预测因子，对急性心衰和慢性心衰的诊断价值与BNP/NT-proBNP相似。此外，研究表明，MR-proANP对急性心衰的预后价值与NT-proBNP相似，其亦是慢性心衰预后不良的独立预测因子，且在NT-proBNP基础上可提供额外的预测价值。
【推荐要点】
5. MR-proANP是具有心衰预测、诊断及预后评估潜力的生物标志物。
（二）心肌损伤相关生物标志物
心衰常合并不同程度的心肌损伤，以心肌肌钙蛋白（cTn）为代表的心肌损伤标志物对心衰高危人群筛查、鉴别诊断、危险分层及预后评估具有重要价值。临床上，以cTn/高敏心肌肌钙蛋白（hs-cTn）最为常用。无论是否合并心肌缺血，cTn的检出率在急性心衰约17%~75%，在慢性心衰约10%~60%，使用hs-cTn法检测时检出率均超过90%。
（4）cTnI较cTnT心脏组织特异性更强，除心肌损伤外，cTnT也可见于神经肌肉性疾病。
除心衰外，多种因素亦可引起cTn水平升高，心源性因素包括冠心病、心肌炎、主动脉夹层、肺源心脏病、应激性心肌病、心脏淀粉样变、快室率心律失常、心脏手术、电除颤及心脏创伤等；非心源性因素包括肺栓塞、肾功能不全、脑卒中、感染性疾病（如新型冠状病毒肺炎、脓毒症）、药物的心脏毒性损伤、横纹肌溶解、高强度运动及烧伤等。
3. cTn在心衰中的临床应用：
（1）心衰高危人群的筛查：ARIC、BiomarCaRE等多项大型社区人群队列研究表明，高敏心肌肌钙蛋白T（high-sensitivity cardiac troponin T，hs-cTnT）/高敏心肌肌钙蛋白I（high-sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）升高或其较基线升高>50%与高危人群发生新发心衰事件相关，其中基线hs-cTnT/hs-cTnI升高者未来发生心衰风险可高达6倍。hs-cTnT/hs-cTnI亦是心衰高危人群发生HFpEF及HFrEF事件的独立预测因素。
（2）心衰的诊断和鉴别诊断：急性心衰常合并急性冠脉综合征，即使在不存在急性冠脉综合征时，急性心衰亦常引起cTn升高，使得急性心衰时诊断急性冠脉综合征极具挑战性。对于疑诊急性心衰合并急性冠脉综合征，cTn升高常有典型的动态演变，结合心电图的动态变化、超声心动图、冠脉造影等检查可协助诊断。
（3）心衰的危险分层及预后评估：对于急性心衰，ADHERE、RELAX-HF等多项研究证实，cTn/hs-cTn水平升高是患者发生院内不良事件（包括住院时间延长、心衰恶化及院内死亡）的独立预测因素，亦与出院后短期和长期不良预后相关。对于慢性心衰，Val-HeFT等大型队列研究及荟萃分析结果表明，cTn/hs-cTn（尤其是动态升高）是患者发生全因死亡、心血管相关死亡及心血管疾病再住院的独立预测因子，并可显著增加上述不良事件的预测效能，提高慢性心衰患者危险分层能力。hs-cTn在非缺血性心衰患者中也体现出重要的预后价值，一项国人的研究结果表明，hs-cTnI升高与慢性非缺血性心衰患者长期预后不良相关，并可在NT-proBNP基础上进一步增加非缺血性心衰患者全因死亡风险分层及预测能力。
4. 其他心肌损伤相关生物标志物：
心型脂肪酸结合蛋白（heart-type fatty acid binding protein，H-FABP）是由位于人类染色体1上的FABP3基因编码的一种由132个氨基酸组成的蛋白，主要在心肌细胞内表达，在正常心脏的脂肪酸代谢中起着重要作用。心肌损伤后20 min内即可见H-FABP水平升高，3~4 h达到峰值，18~30 h恢复至基线水平，是一种早期反映心肌损伤的新型生物标志物。小样本量研究表明，H-FABP是慢性心衰患者发生心血管不良事件的独立预测因子，基线、出院前及住院期间H-FABP升高是急性心衰不良预后的预测因子。国人一项纳入877例患者的研究结果显示，基线H-FABP是住院心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子，在基础模型和基线NT-proBNP基础上，联用基线H-FABP可为心衰预后评估提供额外的预测价值。
【推荐要点】
（三）心脏基质重构相关生物标志物
心脏基质重构是对心脏衰竭的一种内生、次优的修复应答，当心肌细胞丢失缺乏合适的心肌细胞替代时，提供结构支持。心脏基质重构相关生物标志物包括可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble growth stimulation expressed gene 2，sST2）、半乳糖凝集素-3（galectin-3，Gal-3）、Ⅰ型前胶原氨基端原肽、Ⅲ型前胶原氨基端原肽、骨膜蛋白、单核细胞趋化蛋白-1、基质金属蛋白酶及基质金属蛋白酶组织抑制因子等。
1. sST2：
（1）sST2在心衰中的病理生理机制：生长刺激表达基因2蛋白（growth stimulation expressed gene 2，ST2）是白细胞介素（interleukin，IL）-1家族中的一员，有膜结合型ST2（ST2 ligand，ST2L）和sST2两种类型。在正常心脏，IL-33与ST2L结合，介导抗心肌肥厚和心肌纤维化作用。心衰发生时室壁张力增加，大量分泌sST2，sST2作为诱骗受体，可诱导IL-33与其结合，抑制IL-33/ST2L介导的抗心肌肥厚和心肌纤维化作用。
（2）sST2相关影响因素：除心衰外，其他多种因素亦可影响sST2水平，包括肺部疾病（如肺炎、哮喘、急性呼吸窘迫综合征）、肝脏疾病（如肝硬化、肝癌）、急性冠脉综合征、脓毒症、创伤、脑卒中、肿瘤、自身免疫性疾病等，但sST2不受年龄、性别、体重指数、肾功能、心房颤动等的影响。
（3）sST2在心衰中的临床应用：
① 心衰高危人群的筛查：研究表明，sST2是心衰高危人群发生新发心衰事件的预测因子。然而，亦有研究结果显示，sST2不是新发心衰事件的预测因子。
② 心衰的诊断和鉴别诊断：PRIDE等多项研究表明，与其他原因引起的呼吸困难相比，急性心衰患者sST2水平更高，但sST2对急性心衰不具有诊断价值。然而，荟萃分析结果显示，sST2对心衰的诊断具有一定辅助诊断价值。另有研究表明，对于同时伴有心衰症状和BNP/NT-proBNP升高的患者，sST2可进一步辅助急性心衰的诊断：sST2<35 ng/mL时，提示急性心衰可能性较小，应考虑是否存在其他混杂因素；sST2介于35~70 ng/mL时，常见于急性心衰，但病情严重程度较轻，为轻中度心衰；sST2>70 ng/mL时，提示急性心衰可能性较大，且患者炎症反应和心肌纤维化机制已被过度激活，需加强抗心肌重构治疗。
③ 心衰的危险分层及预后评估：对于住院心衰患者，研究结果表明，基线sST2是心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子，且在NT-proBNP基础上可提供额外的预测价值。荟萃分析结果显示，基线及出院前sST2是急性心衰患者发生全因死亡、心血管相关死亡及心衰再住院的预测因子，亦是全因死亡或心衰再住院复合终点事件的预测因子。与单一检测sST2水平相比，系列监测sST2水平更有助于识别高危人群及指导治疗。对于慢性心衰，PARADIGM-HF等多项研究表明，在校正其他混杂因素（包括NT-proBNP和hs-cTnT），sST2是慢性心衰患者发生全因死亡、心血管相关死亡和心衰再住院的独立预测因子。荟萃分析结果亦显示，sST2是慢性心衰患者发生全因死亡和心血管相关死亡的预测因子。
2. Gal-3：
（1）Gal-3在心衰中的病理生理机制及其相关影响因素：Gal-3是唯一的嵌合型半乳糖凝集素，当心肌损伤时，炎症信号释放，巨噬细胞活化并迁移到心脏组织，Gal-3表达增加，诱导心脏成纤维细胞增殖，导致胶原沉积增多，进而参与心衰的发生和发展。引起Gal-3水平升高的其他因素包括肾功能不全、肺部疾病（如肺炎、慢性阻塞性肺疾病）、脓毒症、急性脑卒中、急性冠脉综合征、肿瘤等。
（2）Gal-3在心衰中的临床应用：
① 心衰高危人群的筛查：多项研究表明，Gal-3是社区人群发生新发心衰事件的预测因子。荟萃分析结果亦显示，Gal-3是一般人群发生新发心衰事件的预测因子。
② 心衰的诊断和鉴别诊断：PRIDE研究显示，Gal-3对急性心衰具有诊断价值。然而亦有研究显示不同的结果。另有研究显示，低水平的利钠肽不能排除HFpEF，联合Gal-3可提高HFpEF的诊断价值。
③ 心衰的危险分层及预后评估：多项研究表明，基线Gal-3是急性心衰短期和长期不良预后的独立预测因子。COACH研究显示，系列监测Gal-3，Gal-3水平升高是急性心衰发生死亡和心衰再住院的预测因子。此外，多项研究表明，系列监测Gal-3，Gal-3水平升高与慢性心衰不良预后相关。
【推荐要点】
2. 动态监测Gal-3水平有助于新发心衰的预测、急性心衰和慢性心衰的危险分层及预后评估。
（四）肾功能不全相关生物标志物
肾功能不全包括肾小球损伤和肾小管损伤。目前临床中常用的反映肾小球损伤的生物标志物包括肌酐、胱抑素C、估算肾小球滤过率（eGFR）及尿白蛋白等。反映肾小管损伤的生物标志物包括中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL）、β2微球蛋白及肾损伤分子-1等。
1. NGAL：
NGAL是人脂质运载蛋白家族中的一种25KD糖蛋白，在急性肾小管损伤2h后即可检测到NGAL水平的升高，是比肌酐更敏感的早期反映急性肾损伤的生物标志物。然而NGAL除了反映肾小管损伤，同时受炎症、冠心病、肿瘤等多种因素影响。多项研究结果表明，NGAL是急性心衰患者发生肾功能恶化的独立预测因子，亦是急性心衰患者发生短期和长期不良预后事件的独立预测因子。AKINESIS研究结果显示，在预测急性心衰发生肾功能恶化或不良事件时，NGAL对eGFR<60 ml/min的急性心衰的预测价值较好。
2. 胱抑素C：
胱抑素C是由有核细胞产生的一种低分子量、碱性非糖化蛋白质，肥胖、器质性肾病、糖尿病、炎症及白蛋白等多种因素会影响胱抑素C水平，但其不受饮食和骨骼肌降解的影响。多项研究表明，胱抑素C是心衰高危人群发生新发心衰事件的预测因子。FINN-AKVA研究结果显示，即使血肌酐在正常范围内，基线胱抑素C仍是急性心衰患者不良预后的预测因子。胱抑素C亦是慢性心衰患者不良预后的独立预测因子，且可增加肌酐的预测价值，尤其是eGFR≥60 ml/min患者。此外，胱抑素C对慢性心衰发生慢性肾衰竭有预测价值，对急性心衰发生肾功能恶化亦具有预测价值。
3. 尿白蛋白：
白蛋白分子量大，正常情况下不能通过肾小球基底膜，肾小球基底膜受损时，可导致尿白蛋白水平升高。除心衰外，器质性肾病、尿路感染、糖尿病、高血压、妊娠子痫前期等多种因素亦可引起尿白蛋白水平升高。CRIC等多项研究表明，尿白蛋白是心衰高危人群发生新发心衰事件的预测因子。慢性心衰患者中尿白蛋白对慢性肾衰竭有预测价值，且与心衰不良预后相关。一项国人研究结果表明，基线尿白蛋白亦是急性心衰不良预后的预测因子。
4. 其他肾功能不全相关生物标志物：
对于急性心衰患者，血肌酐、尿素氮、eGFR对肾功能恶化有预测价值；对于慢性心衰患者，血肌酐及eGFR对慢性肾衰竭有预测价值。eGFR随时间的动态变化比某一时间点的eGFR更有意义。研究表明，eGFR斜率是心衰高危人群发生新发心衰事件的预测因素，且可作为心衰疗效评估的一项指标。此外，研究表明，基线血肌酐、尿素氮及入院后7天内肌酐变化值与急性心衰发生全因死亡及心血管疾病相关住院风险密切相关，而肌酐及eGFR是慢性心衰不良预后的独立预测因子。
【推荐要点】
3. 对于急性心衰，动态监测血肌酐、胱抑素C、尿素氮、eGFR及NGAL有助于1型心肾综合征的预测。对于慢性心衰，动态监测血肌酐、胱抑素C、eGFR及尿白蛋白有助于2型心肾综合征的预测。
（五）炎症相关生物标志物
目前有多种与心衰相关的炎症生物标志物，其中临床常用的包括IL-6、C反应蛋白（CRP）及降钙素原（PCT），均为非特异性炎症生物标志物。
1. IL-6：
IL-6是趋化因子家族的一种细胞因子，炎症、感染、应激、手术创伤、脑卒中、肿瘤、自身免疫性疾病等多种因素亦可引起IL-6水平升高。Framingham等多项研究表明，IL-6是心衰高危人群发生新发心衰事件（尤其是HFpEF）的预测因子，亦是HFpEF患者发生全因死亡和心衰住院的独立预测因子。与慢性心衰相比，急性心衰的炎症生物标志物（IL-6/CRP）水平更高，且炎症应答可持续到出院后1个月，但IL-6/CRP与急性心衰不良预后无关。
2. CRP：
CRP是由肝细胞合成的一种急性时相蛋白，感染及组织损伤如急性心肌梗死、急性胰腺炎、肺炎、手术创伤、肿瘤等多种因素亦可引起CRP水平升高。多项研究表明，CRP是心衰高危人群发生新发心衰事件的预测因子。CRP水平升高是慢性心衰患者发生全因死亡及心血管相关死亡的预测因子，与HFrEF相比，CRP可为HFpEF提供更好的预后价值。
3. PCT：
PCT是由内毒素直接释放或通过细胞因子（如IL-6）间接释放的一种蛋白质，是临床诊断细菌感染的一种生物标志物，然而外伤、心源性休克、热休克、急性移植物抗宿主反应、自身免疫性疾病及副癌综合征等多种因素亦可引起PCT水平升高。非感染性心衰患者PCT水平显著升高的可能原因为内毒素从肠道重吸收。当心衰合并细菌感染时，诊断细菌感染的PCT界值应相应提高。对于急性呼吸困难，PCT检测有助于心衰的鉴别诊断及细菌性肺炎的诊断。对于急性心衰患者不确定是否存在细菌感染时，PCT有助于指导抗生素治疗。然而，IMPACT EU研究结果表明，与常规治疗相比，PCT指导急性心衰的治疗并未改善患者出院后3个月的预后。
【推荐要点】
3. 对于有症状怀疑急性心衰的患者，检测基线PCT水平有助于心衰的鉴别诊断。对于急性心衰，检测基线及动态监测PCT水平有助于指导抗生素治疗。
（六）神经内分泌激活相关生物标志物
神经内分泌激活相关生物标志物包括肾上腺髓质素（adrenomedulin，ADM）、精氨酸加压素（arginine vasopressin，AVP）、和肽素、去甲肾上腺素、肾素、血管紧张素II及醛固酮等。
1. ADM：
ADM是血管张力和内皮屏障功能的重要调节因子，缺乏ADM可导致血管渗漏、全身及肺水肿。心衰患者血浆中有生物活性ADM（biologically active ADM，bio-ADM）水平显著升高，与充血的临床症状和体征如外周水肿、颈静脉压升高、端坐呼吸等相关，因此血浆bio-ADM可作为充血的生物标志物，且bio-ADM升高与全因死亡和心衰再住院风险增加独立相关。检测出院时血浆bio-ADM水平，有助于评估患者残留充血、指导缓解充血治疗，以及早期再住院风险较高患者的识别。
2. AVP和和肽素：
和肽素是AVP前体的C末端片段，AVP具有抗利尿和收缩外周血管的作用，导致水潴留，增加心脏前/后负荷。研究表明，心衰时AVP水平显著升高，并与心衰严重程度及预后相关，但AVP半衰期短、体外不稳定等特点限制了其在临床中的应用，和肽素可作为AVP的替代指标。和肽素水平与心衰严重程度相关，亦是慢性心衰患者发生死亡和心衰再住院的独立预测因子。
【推荐要点】
2. 和肽素检测有助于慢性心衰的危险分层及预后评估。
（七）氧化应激相关生物标志物
氧化应激相关生物标志物包括髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）、尿酸、丙二醛及氧化低密度脂蛋白等。
1. MPO：
MPO在心源性呼吸困难和非心源性呼吸困难患者中均可见升高，但对急性心衰诊断的准确性有限。慢性心衰患者血浆MPO水平显著升高，并与纽约心脏协会（NYHA）心功能分级及血浆BNP水平相关。血浆MPO水平可预测慢性心衰患者长期预后，联合BNP和MPO可提高患者不良临床事件的预测准确性。
2. 尿酸：
基线及出院前尿酸升高是急性心衰短期和长期不良预后的预测因子。荟萃分析结果显示，高尿酸血症与新发心衰事件相关，同时与心衰（包括急性心衰和慢性心衰）不良预后相关。
【推荐要点】
2. 尿酸检测有助于急性心衰和慢性心衰的危险分层及预后评估。
（八）其他心衰相关生物标志物
1. 糖蛋白抗原125：
糖蛋白抗原125（CA125）是一种由人类MUC16基因编码的复杂糖蛋白物质，在卵巢癌、宫颈癌等肿瘤中表达水平升高。心衰时静水压增加、机械应力和炎症因子激活是促进间皮细胞分泌CA125的重要机制。研究发现CA125可反映心衰充血状态，且不受年龄、肾功能及左心室射血分数（LVEF）等因素影响，约60%急性心衰患者的CA125>35U/mL。卵巢癌等恶性肿瘤患者CA125水平通常显著高于急性心衰和慢性心衰患者。心衰合并浆膜腔积液的CA125水平显著高于无浆膜腔积液患者。CA125水平升高与急性心衰患者发生全因死亡和心衰再住院相关。CHANCE-HF和IMPROVE-HF研究结果均显示，与常规治疗相比，CA125指导急性心衰的治疗可降低不良事件风险。
2. 微小RNA：
微小RNA（microRNA）是一种可以调节基因表达且高度保守的非编码小RNA，可在循环中保持稳定，主要参与心肌重构的病理过程，包括心肌细胞增殖、凋亡、肥大、纤维化及缺血后新生血管形成的调节等。目前研究表明，miR-133a与扩张型心肌病患者的心肌炎症和心肌纤维化有关，可作为其不良预后的独立预测因子。miR-126和miR-508-5P在心衰患者内皮祖细胞中的表达水平与预后相关。miR-423-5P在心衰患者中表达增加，有助于心衰的诊断。miRNA的不同表达可能有助于区分HFpEF和HFrEF。
3. 内皮素-1：
内皮素-1（endothelin-1，ET-1）是已知最强的内源性血管收缩物质，可直接作用于心脏和血管，同时也通过激活RAAS系统发挥作用。缺氧、剪切力、脂蛋白、自由基及内皮毒性作用等可刺激内皮细胞产生ET-1，进而导致血液中ET-1水平升高。ET-1及其前体（大内皮素1（big ET-1）、C末端内皮素原）水平升高与急性心衰和慢性心衰不良预后相关。一项国人研究结果显示，基线big ET-1是住院心衰患者发生全因死亡或心脏移植的独立预测因子，且在NT-proBNP基础上可为心衰预后评估提供额外的预测价值。
4. 铁调素：
慢性心衰患者中铁缺乏的发病率约为30%~50%，急性心衰患者铁缺乏的发病率更是高达50%~80%。铁缺乏与心衰严重程度相关，增加心衰患者的死亡率、住院率，是心衰不良预后的预测因子。铁调素作为铁稳态的核心调节因子，其表达增加可降低循环铁浓度，且心衰等慢性炎症性疾病也可通过IL-6增加铁调素的转录。研究表明，无论是否合并贫血，铁调素水平降低均是慢性心衰不良预后的独立预测因子。
5. D-二聚体：
心衰患者常合并制动、室壁僵硬、血液高凝状态、心内膜及血管内皮异常和炎症状态等，因此，在心衰患者中，凝血相关生物标志物常显著升高。D-二聚体是一种简便的反映凝血和纤溶的标志物，既往研究表明D-二聚体升高与心衰患者不良事件相关。近来研究发现，心衰患者D-二聚体升高不仅与总体人群1年全因死亡相关，与HFpEF人群的相关性更为显著，提示在HFpEF患者中，D-二聚体具有特殊的预后价值，可能对心衰表型病理生理途径的认识尤为重要。此外，D-二聚体还能预测心衰患者血栓发生风险，Mebazaa等通过分析MAGELLAN研究数据，发现心衰患者中高D-二聚体水平与短期及中期静脉血栓栓塞症（VTE）风险增加相关。
【推荐要点】
5. 动态监测D-二聚体水平有助于心衰的预后评估和血栓相关性疾病的筛查。
二、心衰生物标志物在特殊人群中的临床应用
（一）接受潜在心脏毒性抗肿瘤治疗的患者
肿瘤治疗包括化疗、靶向治疗、免疫治疗、放射治疗等均有潜在的心血管毒性。现有证据支持肿瘤治疗期间监测心脏生物标志物，以帮助肿瘤治疗相关心血管毒性的风险分层、筛查诊断、指导治疗及预后评估等（图3）。目前cTn/hs-cTn和BNP/NT-proBNP的证据相对充分。
1. cTn在肿瘤治疗相关心脏毒性中的应用：
（1）cTn在肿瘤治疗相关心脏毒性危险分层、诊断和预后评价中的应用：荟萃分析显示，抗肿瘤治疗可伴随cTn升高，并且cTn升高的患者发生左心室功能不全的风险更高。对于接受大剂量蒽环类药物化疗的患者，cTn升高可区分化疗后3年内不同心脏事件风险。此外，cTn升高（尤其是基线升高）可预测曲妥珠单抗相关心功能不全，并且可能对之前接受过蒽环类药物治疗患者的预测价值更大。放射治疗也可引起hs-cTnT升高，且呈心脏辐射剂量依赖性，放射治疗过程中高水平的hs-cTnT与心脏事件和死亡率相关。cTn在应用抗血管内皮生长因子和蛋白酶体抑制剂的患者中也观察到升高，但目前无明确预测心血管不良事件的证据。免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）相关的主要心脏毒性是心肌炎，约90%的ICIs相关心肌炎患者出现cTn升高。研究显示，cTnT≥1.5 μg/L时，ICIs患者发生心血管死亡、心源性休克、心脏骤停和血流动力学显著恶化的完全性心脏传导阻滞的复合风险增加 4 倍。
（2）cTn在肿瘤治疗相关心脏毒性治疗中的应用：在两项RCT研究中，β受体阻滞剂作为一种主要预防策略，可有效预防蒽环类药物化疗相关cTn升高，提示cTn有助于确定可能受益于心脏毒性预防治疗的患者，并监测对心脏保护治疗的反应。ICIs相关心肌炎患者应考虑在临床、心电图和cTn监测下调整激素等治疗。
2. 利钠肽在肿瘤治疗相关心脏毒性中的应用：
（1）利钠肽在肿瘤治疗相关心脏毒性危险分层、诊断和预后评价中的应用：
研究显示，接受蒽环类药物治疗的肿瘤患者，治疗过程中BNP>100pg/mL可预测心衰的发生，使用30pg/mL的BNP界值排除未来发生心衰的阴性预测值达98%。当BNP>500 pg/mL，结合其他临床表现和异常的检查结果，可帮助诊断3级及以上ICIs相关心肌炎，此时建议停用ICIs，并给予最佳相关治疗。大型前瞻性队列研究数据表明，NT-proBNP 的变化与LVEF之间存在关联，在连续使用蒽环类药物和曲妥珠单抗时最为明显。另有研究显示，接受了蒽环类、紫杉类和曲妥珠单抗治疗的乳腺癌患者，化疗后NT-proBNP升高与1年死亡率增加显著相关。在预测曲妥珠单抗治疗期间LVEF后续下降方面，连续BNP/NT-proBNP测量比cTn更敏感。此外，少数研究也观察到接受抗血管内皮生长因子、蛋白酶体抑制剂、放射治疗的患者利钠肽水平升高，尤其是早期升高，可能与后续心血管事件有关。BNP/NT-proBNP升高有时可比超声心动图更早地识别出左心室功能障碍，因此BNP/NT-proBNP有可能早期识别心脏毒性。
（2）利钠肽在肿瘤治疗相关心脏毒性治疗中的应用：
一项荟萃分析显示，沙库巴曲缬沙坦用于肿瘤治疗相关心脏功能障碍时，显著增加患者LVEF并降低利钠肽水平，提示利钠肽可监测患者对心脏保护治疗的反应。
【推荐要点】
5. 应考虑动态监测cTn/hs-cTn水平用于指导ICIs相关心肌炎的治疗（IIa，B）。
（二）心脏淀粉样变
心衰相关生物标志物在心脏淀粉样变（cardiac amyloidosis，CA）的早期筛查、诊断、预后及危险分层和疗效评价等过程中发挥着重要的作用。
1. 游离轻链：
轻链型心脏淀粉样变（light-chain cardiac amyloidosis，AL-CA）患者在疾病早期即可出现血清游离轻链（serum free light chain，sFLC）水平的升高及κ/λ比值的改变。临床怀疑CA的患者，推荐首先筛查sFLC，阳性患者进入AL-CA诊断流程。差异游离轻链（difference between involved and uninvolved FLC，dFLC）≥180 mg/L与AL-CA不良预后相关，是目前AL-CA危险分层和预后评估常用的一项评估指标。此外，dFLC可反映单克隆FLC的数量，推荐用于病因治疗的血液学疗效评估，基线dFLC>50 mg/L的患者治疗后dFLC水平下降>50%及基线dFLC水平在20~50 mg/L的患者治疗后dFLC<10 mg/L视为血液学缓解。
2. 利钠肽：
淀粉样蛋白浸润心肌会导致利钠肽水平升高，与转甲状腺素蛋白型心脏淀粉样变（transthyretin cardiac amyloidosis，ATTR-CA）相比，AL-CA的利钠肽水平更高，与轻链本身具有心脏毒性，可直接导致心肌损伤，激活p38 MAPK通路引起利钠肽水平升高相关。与心衰程度不符的NT-proBNP升高为CA的“示警信号”，对CA诊断具有提示作用。BNP/NT-proBNP与CA不良预后相关，是CA预后分期常用指标。此外，NT-proBNP可作为CA病因治疗后心脏器官学疗效评价指标，评价标准为治疗后NT-proBNP水平下降>30%，或基线NT-proBNP>650pg/mL时下降>300pg/mL。
3. cTn：
沉积于心肌间质的淀粉样纤维可激活心肌细胞凋亡通路导致cTn水平升高。cTn在CA病程早期即可升高，持续低水平升高的cTn为CA诊断的重要示警信号。cTn/hs-cTn可作为CA危险分层和预后评估指标，不同预后分期模型中的界值如图4所示。而cTn水平变化与治疗反应之间的关系尚未完全阐明，治疗后水平升高>33%通常预示预后较差。
4. 其他相关生物标志物：
有研究提出，将转甲状腺素蛋白及视黄醇结合蛋白4作为ATTR-CA早期筛查的生物标志物，但目前尚未经过大规模的临床验证。研究表明，sST2是AL-CA患者发生全因死亡的独立预测因子，且可提高梅奥临床分期的预测价值。生长分化因子-15、肝细胞生长因子等与AL-CA不良心血管预后相关。目前关于这些生物标志物与CA之间的关系尚处于研究阶段，其临床应用价值有待进一步探索。
【推荐要点】
3. 推荐检测基线dFLC、BNP/NT-proBNP及cTn/hs-cTn，并动态监测治疗后其水平变化，AL-CA患者抗浆细胞治疗开始后每月复查dFLC、BNP/NT-proBNP及cTn/hs-cTn，达到血液学缓解标准后复查周期可延长至3个月，ATTR-CA患者每3个月复查BNP/NT-proBNP及cTn/hs-cTn，以用于CA患者的危险分层及疗效评估（I，A）。
（三）心衰合并肺部疾病
心衰患者常合并慢性阻塞性肺疾病，BNP/NT-proBNP检测有助于两者的鉴别诊断。cTn/hs-cTn和/或BNP/NT-proBNP水平升高与肺栓塞不良预后相关，且在临床和影像学资料基础上，可进一步提高患者的风险分层和预测能力。肺动脉高压患者多合并右心功能障碍，右心压力负荷增加和心肌损伤也与BNP/NT-proBNP水平升高有关，BNP/NT-proBNP是目前公认的唯一可作为肺动脉高压患者的危险分层和预后评估的生物标志物。此外，研究表明，sST2在特发性肺动脉高压中表达水平升高，可能与肺血管重构密切相关，且与肺动脉高压患者的不良预后相关。
【推荐要点】
3. 应考虑动态监测BNP/NT-proBNP水平用于心衰合并肺动脉高压的危险分层及预后评估（IIa，B）。
（四）心衰合并甲状腺激素异常
亚临床甲状腺功能异常可增加心衰患者心血管事件或心血管死亡风险，尤其在促甲状腺激素≥7 mIU/L时。低T3综合征（low triiodothyronine syndrome，LT3S）是机体的一种适应性变化，可见于15%~30%的心衰患者。心衰合并LT3S与住院时间延长、重症监护室住院风险、心血管死亡或全因死亡风险增高密切相关，是心衰不良预后的独立危险因素。
【推荐要点】
心衰患者监测甲状腺激素水平有助于心衰的危险分层及预后评估。
（五）新型冠状病毒肺炎合并心血管损伤
心血管损伤是新型冠状病毒肺炎（COVID-19）常见并发症之一，发生率20%~30%。心衰生物标志物对评估COVID-19相关心血管损伤程度及预后有重要价值。
1.cTn：COVID-19常并发心肌损伤，其主要机制包括：新型冠状病毒的直接与间接损伤作用；低氧血症诱发心肌细胞能量代谢紊乱；微循环血栓导致心肌细胞缺血；机体应激反应等。研究表明，COVID-19合并心肌损伤与预后不良相关，不论是否合并心血管疾病，cTn/hs-cTn升高均显著增加院内死亡风险，可作为患者院内死亡的独立预测因素。另有研究表明，基线hs-cTnT<6 ng/L是COVID-19患者预后良好标志，可用于风险分层。
2.利钠肽：心肌损伤常并发心功能异常，研究表明，48.5%的COVID-19患者出现NT-proBNP升高。不论是否合并心衰，NT-proBNP升高是COVID-19患者住院期间不良预后事件（包括死亡、休克、心脏骤停、气管插管、机械通气、重症监护等）的独立危险因素，与cTn/hs-cTn联合应用可进一步增加高危患者的识别能力。
3.其他相关生物标志物：约20%的COVID-19患者合并凝血功能异常，常由病毒感染引起血管内皮损伤及炎症反应所致。国人研究结果表明，D-二聚体升高与患者预后不良相关，是院内死亡的独立危险因素，且有助于预测住院期间血栓栓塞性疾病的风险。IL-6升高亦与COVID-19患者住院期间不良预后事件发生相关，可作为患者预后不良的指标。
【推荐要点】
推荐检测cTn/hs-cTn及BNP/NT-proBNP水平用于评估COVID-19患者心肌损伤程度、危险分层及预后（I，C）。
三、心衰生物标志物的应用挑战与未来展望
生物标志物在心衰预测、诊断、预后评估及指导治疗方面具有重要的应用前景，但目前关于生物标志物在心衰诊疗中的应用，尤其是新型生物标志物，仍存在着诸多挑战：在传统生物标志物（包括利钠肽和cTn）方面，目前关于利钠肽指导心衰治疗的证据仍然不足，关于cTn对心衰的预测价值仍有待更多的证据支持；目前有多种心衰相关的新型生物标志物，新型生物标志物与心衰预后之间的研究较多，但缺乏相关大样本量研究，关于新型生物标志物与心衰预后之间的最佳界值尚存争议，此外，缺乏新型生物标志物在心衰预测、诊断及指导治疗方面相关研究，且缺乏前瞻性研究来探究新型生物标志物的应用能否改善结局或给临床诊疗过程中带来额外的益处；生物标志物用于鉴别心衰的分型，并在不同分型心衰中的临床应用价值；生物标志物在心衰不同治疗应答中的预测价值，及在心衰诊疗过程中提供最佳信息的时间；生物标志物信号通路可作为心衰治疗的途径，但由于多条通路为非特异性，其临床应用及药物研发极具挑战性；多种生物标志物联合应用用于心衰的预测、诊断、预后评估及指导治疗等。
引用: 中国医师协会心力衰竭专业委员会, 国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会, 中华心力衰竭和心肌病杂志编辑委员会. 心力衰竭生物标志物临床应用中国专家共识 [J] . 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2022, 06(3) : 175-192.
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