血清胆碱酯酶对感染性休克预后的预测价值
血清胆碱酯酶对感染性休克预后的预测价值
血清胆碱酯酶（SChE）分为乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BChE）。AChE主要存在于所有可兴奋的组织（包括中枢神经系统、周围神经系统和肌肉）以及红细胞中，其主要作用是水解乙酰胆碱（ACh）；BChE是一种α糖蛋白，主要存在于血清或血浆中。研究表明，低SChE水平与重症患者的病情严重程度和预后有关。SChE通过胆碱能抗炎通路参与炎症反应，与脓毒症等炎症性疾病的发生相关。Santarpia等认为，在炎症或营养不良的情况下，常规的临床诊断应包括SChE活性检测，以评估患者的临床状况。感染性休克（SS）是脓毒症的一种严重形式，其发病率高、病死率高且治疗费用高。与SS预后相关的危险因素较多，但SChE水平与SS患者预后的关系尚不明确，因此本研究的主要目的是探讨SChE水平与SS患者预后的关系，为临床上对SS患者病情的全面评估提供参考。
资料与方法
1.1 研究对象：
本研究为回顾性研究，未对患者进行抽血化验及药物干预，未进行临床试验注册，仅匿名收集患者的实验室指标，符合医学伦理学要求，并经过郑州大学生命科学伦理审查委员会审批（审批号：2018-1-17）。选择2013年6月至2017年6月郑州大学第一附属医院收治的594例SS患者。
1.1.1 纳入标准：
符合SS诊断标准，按照脓毒症2.0的标准符合以下两项即可诊断为SS：存在明确或可疑感染；给予足量液体复苏后收缩压（SBP）仍然持续低于90 mmHg，或者平均动脉压（MAP）<60 mmHg，或者SBP较基础血压下降超过40 mmHg，需要应用血管活性药物维持MAP≥65 mmHg。
1.1.2 排除标准：
住院时间<24 h；年龄<15岁；有机磷农药中毒；慢性肝炎、肝硬化；恶性肿瘤终末期；肝移植术后；合并心源性休克或失血性休克等其他类型休克；数据缺失。
1.2 研究方法
1.2.1 资料收集：
记录患者的性别、年龄、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHEⅡ）、既往史和感染部位，以及SS确诊48 h内血常规〔白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）〕、感染指标〔降钙素原（PCT）〕、肝功能指标〔丙氨酸转氨酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、SChE、碱性磷酸酶（ALP）、总蛋白（TP）、白蛋白（Alb）、总胆红素（TBil）、直接胆红素（DBil）、间接胆红素（IBil）〕、肾功能指标〔血肌酐（SCr）〕、凝血功能指标〔纤维蛋白原（Fib）〕和血气分析指标〔血乳酸（Lac）〕的极值。
1.2.2 随访和分组：
于2019年9月至10月进行电话随访，记录患者结局指标。主要结局指标为出院28 d全因死亡；次要结局指标为重症监护病房（ICU）全因死亡、2年全因死亡及ICU住院时间。根据28 d预后将患者分为存活组和死亡组；根据SChE水平将患者分为低SChE组（SChE≤4 000 U/L）和正常SChE组（SChE>4 000 U/L）。
1.3 统计学方法：
用SPSS 21.0和GraphPad Prism 7软件进行数据分析。计量资料符合正态分布，以均数±标准差（
结 果
2.1 病例筛选结果（图1）：
594例SS患者最终纳入385例，成功随访356例，随访率为92.5%，其中男性174例，女性182例；年龄（59.19±16.32）岁。ICU死亡203例，ICU病死率为57.0%；经电话随访，确定出院28 d内死亡214例，28 d病死率为60.1%；出院2年死亡240例，2年病死率为67.4%。
2.2 影响SS患者28 d预后的单因素分析（表1）：
与存活组比较，死亡组SS患者年龄较大，APACHEⅡ评分、AST、TBil、DBil、SCr和Lac水平明显升高，而WBC、PLT和SChE水平明显降低，差异均有统计学意义（均P<0.05）；而两组性别、既往史、感染部位及PCT、ALT、ALP、TP、Alb、IBil、Fib水平比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。
2.3 多因素Cox回归分析：
以28 d结局指标为因变量，选择单因素分析中差异有统计学意义的指标，即年龄、APACHEⅡ评分、WBC、PLT、AST、SChE、TBil、DBil、SCr和Lac作为协变量（各协变量的赋值方式见表2），进行多因素Cox回归分析，结果显示（表3），年龄、APACHEⅡ评分、SChE和Lac与SS患者28 d病死率具有相关性，是SS患者短期预后的危险因素（均P<0.05）。
2.4 SChE对SS患者28 d死亡的预测价值（图2；表4）：
相比APACHEⅡ评分和Lac，SChE对SS患者28 d死亡的预测价值相对较弱，但SChE联合APACHEⅡ评分、Lac对SS患者28 d死亡的预测价值较高，敏感度为79.9%，特异度为68.5%。
2.5 不同SChE水平SS患者结局指标比较（表5）：
低SChE组SS患者28 d病死率明显高于正常SChE组，差异有统计学意义（P<0.05）；但两组ICU病死率、2年病死率、ICU住院时间比较差异均无统计学意义（均P>0.05）。
2.6 Kaplan-Meier生存曲线分析（图3）：
低SChE组SS患者无终点事件发生的累积存活率明显低于正常SChE组，差异有统计学意义（Log-Rank检验：χ2＝5.852，P＝0.016）。
讨 论
本研究结果显示，SChE水平与SS患者28 d病死率具有相关性，以正常SChE水平作为参照，低于正常水平的SS患者28 d病死率约为正常SChE水平患者的1.47倍（RR＝1.469）；ROC曲线分析显示，SChE对SS患者28 d死亡的预测价值较弱，但是联合APACHEⅡ评分、Lac后，其预测价值大于任何单项指标。
临床上SChE水平往往与肝脏疾病和有机磷农药中毒相关，但是有研究者发现，SChE水平可以作为重症肺炎患者早期诊断和评价预后的指标。此外，SChE水平还与全身炎症反应综合征（SIRS）的预后有关，ROC曲线分析提示SChE预测SIRS预后具有较高的敏感度和特异度。调整多器官功能障碍等相关危险因素后，SChE与脓毒症患者短期预后相关，SChE每降低1 000 U/L，30 d病死率增加1.11倍。Bahloul等研究发现，与PCT和C-反应蛋白（CRP）比较，SChE可以更准确地诊断SS，而SChE对SS患者预后的预测价值较低，但该研究的样本量较少，需要进一步研究证实。Zivkovic等研究结果表明，BChE与WBC、CRP等感染指标和严重创伤患者的病情严重程度评分相关，同时BChE活性与ICU住院时间具有相关性。而本研究结果显示，不同SChE水平组患者ICU住院时间比较差异无统计学意义，考虑本研究为回顾性研究，混杂因素可能对结果造成一定影响。此外，有研究者发现，SS患者SChE水平较健康对照者明显下降，且SChE水平与APACHEⅡ评分呈负相关，认为SChE可作为一项简单的监测指标反映病情严重程度和预后，但该研究并未对SS患者进行随访，不能直接提示SChE与SS患者预后的关系。本研究中对SS患者的预后进行随访发现，SChE与SS患者28 d病死率具有相关性，SChE水平越低，SS患者预后越差。
目前，SS患者SChE水平降低的机制尚未明确。有研究表明，胆碱酯酶（ChE）除水解ACh外，还具有解毒、参与脂肪代谢和清除富含脯氨酸多肽的作用，这些功能可能对脓毒症的预后有潜在影响。早期认为，随着感染进展，肝脏功能异常，毛细血管通透性增加，导致SChE合成减少、丢失增加，部分炎性因子使SChE分解代谢增强，是感染相关SChE水平降低的因素。有研究表明，胆碱能抗炎通路在炎症反应中具有重要作用。白细胞介素（IL-6、IL-18）、肿瘤坏死因子（TNF）等促炎因子通过迷走神经激活胆碱能系统负反馈调节其促炎活动，SChE可替代神经肌肉接头处的ChE作出相应反应，但在全身炎症反应中，SChE作出反应的具体机制尚未明确。Das研究表明，SChE活性增加导致血清和组织ACh水平降低，使胆碱能抗炎反应中断，放大全身炎症反应。氧化应激反应与抗氧化系统失衡是脓毒症发生的关键因素之一。动物实验表明，AChE活性与氧化应激中间产物硫代巴比妥酸反应性物（TBARS）呈显著负相关；而氧化应激中间产物与脂蛋白相互作用，可通过降低膜流动性抑制AChE活性，最终导致感染相关SChE水平降低。
研究表明，SS患者病死率为40%～60%，而本研究中SS患者的病死率相对较高，综合分析，可能与疾病严重程度有关。本研究中的临床数据资料来自一家综合实力较强的省级三级甲等医院，患者多因病情较重由全国各地市级医院或县级医院转入。转入时患者往往病程较长，APACHEⅡ评分较高，病情较重，可能是导致本研究中SS患者病死率较高的主要原因。另外，本研究还显示，年龄、APACHEⅡ评分、Lac与SS患者短期预后具有相关性。最新SS指南指出，SS为脓毒症合并严重的循环、细胞和代谢紊乱，是指在脓毒症的基础上，出现持续性低血压，在充分容量复苏后仍需血管活性药物来维持MAP≥65 mmHg以及Lac>2 mmol/L。Lac是体内无氧代谢的中间产物，是反映组织氧供、灌注量和代谢状态的重要指标。研究表明，早期动脉Lac及6 h乳酸清除率以其敏感度高、方便易行、可操作性强等优点，被用于患者病情严重程度的评估及预后结局的早期判断。众所周知，APACHEⅡ评分系统是临床医生用于评价疾病严重程度和危重患者预后的指标之一。研究表明，APACHEⅡ评分与脓毒症患者的病死率具有显著相关性。另外，老年SS患者往往因自身基础疾病多、病情复杂、机体反应能力低下等特点出现不典型的临床症状，可能导致病情延误，病死率增加。
综上所述，SChE与SS患者28 d病死率具有相关性，SChE是SS患者短期预后的危险因素，SChE联合APACHEⅡ评分、Lac对SS患者28 d死亡具有较高的预测价值。但是，不同SChE水平患者ICU病死率、2年病死率及ICU住院时间差异无统计学意义。本研究为单中心回顾性研究，抽样误差和混杂因素可能对结果造成一定影响，尚需多中心临床试验进一步证实。
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