血乳酸脱氢酶对肺孢子菌肺炎诊断准确性的系统评价
血乳酸脱氢酶对肺孢子菌肺炎诊断准确性的系统评价
肺孢子菌肺炎（PCP）是免疫缺陷患者最常见的严重机会性感染性疾病，病死率较高。虽然由于高效抗逆转录病毒疗法（HAART）的实施，获得性免疫缺陷综合征（AIDS）患者的预后有所改善，但是此疗法在重症感染AIDS患者中的疗效仍存在争议，且随着需要使用免疫抑制剂类药物治疗人群的增加，感染PCP的风险也在增加。在临床实践中，PCP的临床表现缺乏特异性，因此能否获得病原学依据成为PCP诊断的关键环节。目前PCP病原学检查主要依靠下呼吸道标本，但PCP患者主要表现为干咳，下呼吸道标本常常难以获得；而支气管镜检查为有创性操作，具有一定的风险，病情较重的患者常常难以承受。研究者一直试图通过血液检查解决PCP的诊断问题，如检测（1，3）-β-D-葡聚糖、涎液化糖链抗原（KL-6）、S-腺苷甲硫氨酸、乳酸脱氢酶（LDH）等指标，其中LDH从AIDS流行起初并发PCP时就备受关注。Silverman和Rubinstein于1985年就报道了AIDS患者并发PCP时LDH值明显升高;由此开始了LDH对PCP诊断意义的研究，但同时也争议不断。目前在国内许多大型医院，LDH都是血生化检查的常规项目之一，具有廉价、易获得、损伤小等优点，为进一步明确其在PCP中的诊断意义，我们系统评价了LDH对PCP早期诊断的准确性，为PCP患者的及时救治提供依据。
1 资料与方法
1.1 文献检索策略：
检索美国国立医学图书馆数据库（PubMed）、中国生物医学文献数据库、万方数据库、维普数据库、中国期刊全文数据库等，从建库至2017年10月31日发表的有关PCP诊断的病例对照研究，并对初筛合格文献的参考文献进行筛查。英文检索词：pneumocystis与lactate dehydrogenase或LDH；PCP与lactate dehydrogenase或LDH。中文检索词：肺孢子菌或肺孢子虫或肺囊虫与乳酸脱氢酶。
1.2 文献纳入和排除标准
1.2.1 纳入标准：
① 中文或英文文献。② 诊断性试验及相关研究。③ 试验组患者PCP的诊断标准为临床表现+下呼吸道标本肺孢子菌阳性病原学结果：免疫缺陷患者出现咳嗽、呼吸困难、发热等临床表现；胸片或胸部CT出现浸润、磨玻璃样改变等；下呼吸道标本六胺银染色、聚合酶链反应（PCR）等病原学检查结果阳性。④ 对照组为非PCP的肺部疾病患者。⑤ 文献提供数据齐全，可以查找到相关主要数据。
1.2.2 排除标准：
试验组患者PCP诊断标准不明确或缺乏病原学结果；对照组为健康人群，或者试验组/对照组转氨酶升高患者、肌红蛋白/肌酸激酶升高患者、淋巴瘤患者占比超过25%。
1.3 文献筛选和资料提取：
按照文献纳入和排除标准对检索文献进行筛查，遇到问题查找相关文献或咨询专家。按照预定数据提取表格进行数据提取，主要提取内容：第一作者及发表时间、发表杂志；试验组和对照组总例数、AIDS患者数；PCP诊断标准，对照组肺部疾病类型；LDH采集时间、LDH阈值、敏感度、特异度、真阳性（TP）、假阳性（FP）、假阴性（FN）、真阴性（TN）等。
1.4 文献质量评价：
使用Cochrane协作组织推荐的QUADAS诊断性试验文献质量评价工具中的项目对纳入文献质量进行评价。
1.5 统计学分析：
应用RevMan 5.3软件计算所有结果的敏感度、特异度及其95%可信区间（95%CI），并绘制森林图。应用StataMP 14软件对文献研究结果进行合并，分别绘制所有患者、AIDS患者、非完全AIDS患者的汇总受试者工作特征曲线（SROC），并分别计算其诊断优势比（DOR）。
2 结果
2.1 文献检索及纳入情况（图1；表1）：
根据检索策略获得文献436篇，通过逐层筛选、排查，最终纳入13项研究。试验组患者均符合PCP诊断。对照组有8项研究对肺部疾病类型进行了详细说明。有3项研究未对LDH采样时间进行说明，其余均在合理的时间窗内。LDH阈值200~598 U/L各不相同；LDH诊断PCP的敏感度总体比较高，特异度波动范围较大。
2.2 文献质量评价（表2）：
纳入文献符合大多数质量评价条目要求。研究对象代表性、参考标准合理性、部分证实偏倚的避免、不同证实偏倚的避免、混合偏倚的避免、 "金标准"盲法评估、相关临床资料、退出病例解释等条目，纳入文献全部符合要求。
2.3 荟萃分析：
图2显示，LDH对PCP诊断的敏感度相对较高，且各研究间差异小；而特异度波动范围较大，可参考性低。由于各研究LDH阈值不同，不适用于汇总敏感度、特异度等。图3显示，总体而言，随着特异度的增加，敏感度并未明显降低，在AIDS患者中表现尤为明显。在非完全AIDS患者中，特异度相对较低，波动范围较小；敏感度相对较高，各研究结果间波动范围大，并随着特异度的增加，敏感度近乎呈直线下降。所有患者、AIDS患者、非完全AIDS患者的DOR（95%CI）分别为6.73（3.19~14.21）、9.17（3.79~22.18）、5.07（1.30~19.80）。
3 讨论
此次荟萃分析共纳入13项研究，时间跨度从1988到2015年。13项研究中，有6项研究表明LDH对PCP具有诊断意义，其中2项研究建议LDH仅可用于敏感度方面筛查诊断；2项研究表明，LDH对PCP的诊断没有意义；Vogel等的研究表明，LDH单独作为诊断指标是没有意义的，但可以作为一个辅助诊断标志物；Sattler等的研究表明，在AIDS患者的合并症中，LDH平均值在PCP与非特异性间质性肺炎（NSIP）间的差异是有统计学意义的；Salomon等的研究表明，在AIDS患者的合并症中，LDH在PCP与巨细胞病毒（CMV）肺炎中升高的患者比例差异无统计学意义；Tasaka等的研究表明，LDH升高更多反映的是肺组织损伤的严重程度。
在异质性方面，本次荟萃分析显示，各项研究间特异度差异较大，且95%CI重叠小，敏感度与特异度之间无明显反向变化趋势，结果差异难以用阈值变化解释，说明各研究间存在较大的异质性。原因可能与以下因素有关：首先，本次荟萃分析纳入研究的数目偏少，尤其对非AIDS患者的研究。其次，各亚组间本身可能存在较大的异质性。SROC曲线显示，在AIDS患者中，LDH的敏感度总体较高，且随特异度变化小，一定程度上阈值的提高或降低对其敏感度本身影响不大；而在非完全AIDS患者中，正好观察到相反的结果。最后，LDH本身并非某种病原体相关特异性物质，而是作为一种机体普遍存在的生物活性酶，其升高的程度更多反映的是机体某种器官损害的严重程度。研究表明，PCP患者肺部病变的严重程度与LDH升高的程度呈正相关。因此，LDH本身缺乏特异性。
在证据强弱评价方面，本次荟萃分析纳入文献整体质量较高，造成偏倚的可能性小。肺部疾病患者为临床实践中LDH检查的代表性对象之一，引用PCP诊断标准为目前临床实践诊断PCP的"金标准"，LDH与PCP诊断标准相互独立；对照组为非PCP的肺部疾病患者，结果可信度较高。
国内研究证实，LDH可以作为PCP的辅助诊断指标，且对于疗效观察和指导预后判断有帮助。但国内可以检索到的此类研究不多，因缺乏主要数据，均未能纳入本次荟萃分析。此外，检索数据库过少、未能获取未发表研究数据也是本研究存在的不足之处。
综上，本次荟萃分析结果表明，LDH对诊断PCP有一定的价值，尤其对AIDS患者。在AIDS患者中，LDH正确诊断PCP是错误诊断PCP的9倍。在AIDS患者中，LDH诊断PCP的敏感度均高于80%（80%~100%）。提示在临床实践中，对于AIDS患者，如果LDH检测结果阴性，则需要更多依据来支持进行抗PCP治疗。展望未来，在非AIDS患者中，LDH的诊断意义仍需进一步明确。
引用: 邓春涛, 黎毅敏, 李毅. 血乳酸脱氢酶对肺孢子菌肺炎诊断准确性的系统评价 [J] . 中华危重病急救医学,2018,30 (4): 322-326.
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