《NEJM》发表麻醉学、重症学领域相关研究亮点精粹（2022年年终盘点）

年终盘点：2022年《NEJM》发表麻

醉学、重症学领域相关研究亮点精粹

2022年《The New England Journal of Medicine》(NEJM)杂志出版52期，共发表研究型论著210篇。随着大多数国家和地区疫情趋于稳定，新型冠状病毒感染相关研究较前两年有所减少。除此之外本年度杂志继续沿袭一贯传统，对肿瘤新疗法和治疗进展，传染性疾病的流行、防治与新疫苗的研发，慢性疾病的治疗进展、流行状况调查、对健康状况的影响等方面给予了较高关注。针对围术期领域，本年度相关论文主要集中于重症患者的液体治疗、机械通气患者的管理、患者围术期管理、不同治疗方案对患者远期转归的影响等。本文精选其中7个主题14篇相关的亮点研究，以飨读者。

1．重症患者的液体治疗

(1)平衡盐电解质溶液与生理盐水用于成年重症患者的比较(PLUS，NCT02721654)

急性肾损伤(AKI)是重症患者常见的并发症，发生AKI的重症患者发展成慢性肾衰竭的风险增加，病死率增加，常需要肾脏替代治疗。因此对于并发AKI的重症患者治疗时，减少医源性损伤和肾毒性作用非常重要。液体治疗可以改善血流动力学状态和器官灌注，从而减轻AKI。在过去的数十年中生理盐水(0.9%氯化钠溶液)一直常规用于液体复苏治疗，但近年来其可能产生的肾脏毒性作用越来越受到关注。高氯溶液诱发的高氯性酸中毒可能影响肾小球动脉张力，降低肾动脉血流速度和肾皮质灌注，减少肾小球滤过率，降低肾脏对水和钠的排出。因此，比较不同复苏溶液对患者肾脏预后的影响是最近研究热点。

这项双盲随机对照研究纳入来自澳大利亚和新西兰53个ICU的5 037例患者(这些患者预计在ICU停留时间超过72 h，且需要液体治疗)，比较了用平衡复方电解质溶液(BMES)Plasma-Lyte 148 (勃脉力)或生理盐水进行液体治疗对重症患者90 d全因死亡率(首要结局指标)的影响。研究的次要结局为需要肾脏替代治疗的患者比率和ICU停留时间内最大血清肌酐浓度上升值。结果显示：BMES组90 d全因死亡率为21.8%(530/2 433)，生理盐水组为22.0%(530/2 413)，2组绝对率差为－0.15%(95%CI－3.6%~3.3%，P＝0.90)。BMES组中306例(12.7%)、生理盐水组中310例(12.9%)患者启动了肾脏替代治疗，2组差异无统计学意义。2组最大血清肌酐浓度上升值、不良事件和严重不良事件发生率比较差异无统计学意义。

与其他类似研究不同，这项PLUS研究选取了肌酐平均值、峰值、升高值以及启动肾脏替代治疗作为预先设定的结局来评估肾脏功能。传统肾脏功能常通过血清肌酐浓度和尿量进行评估，存在不能发现早期肾损伤的缺陷。而且血清肌酐浓度的变化也不能准确地评估肾脏功能状态。多维度更加精准地评估肾脏功能是本研究的一个优势。近期一项meta分析纳入包含该研究在内的13项高质量随机对照试验(RCT)研究，结果显示与生理盐水相比，平衡晶体溶液对重症患者的死亡风险和AKI等结局无显著优势。因此考虑重症患者液体治疗时，应该考虑到不同平衡晶体溶液在电解质组成、渗透压、pH值等方面的差异，综合考虑患者的容量状态、血管活性药物使用等各方面的因素进行个体化的选择。

(2)ICU脓毒症休克患者限制性容量管理(CLASSIC，NCT03668236)

《拯救脓毒症运动指南》中推荐对于脓毒症休克患者，最初给予30 ml/kg固定剂量的静脉液体治疗，但推荐证据等级较低。对RCT研究的系统综述和meta分析也表明关于脓毒症休克患者液体治疗方面的研究数量少，证据质量低。因此这项国际多中心CLASSIC研究，通过纳入1 554例ICU收治的脓毒症休克患者，比较限制性静脉液体治疗与标准静脉液体治疗对患者90 d全因死亡率的影响。纳入进入ICU 3 h内且脓毒症休克发病时间在12 h内的患者，随机前中位输液量为3 L。限制性输液治疗组患者只有在严重低灌注时才接受液体治疗。结果显示：限制性液体治疗组中位输液量为1 798(IQR 500，4 366) ml，标准治疗组中位输液量为3 811 (IQR 1 861，6 762) ml；2组患者90 d全因死亡率差异无统计学意义(限制性液体治疗组42.3%，标准治疗组42.1%)；2组严重不良事件发生率分别为：限制性液体治疗组29.4%，标准治疗组30.8%；2组其他次要结局指标(包括肾脏功能和缺血事件发生率等)差异无统计学意义。

虽然该研究未发现限制性液体治疗相比标准液体治疗对患者结局的优势，但该研究中标准治疗组患者的输液量明显少于既往研究中患者的输液量，因此，相对于发现限制性液体治疗优势的既往研究而言，该研究作为对照的标准治疗组患者已经践行了相对的容量限制，因此可以解释为何本研究中限制性液体治疗试验组的效果未显现出来。该研究至少证明了高度限制性的容量管理策略对于脓毒症休克患者是安全的。还有一个缺陷是该研究设计为开放标签研究，违反随机分配方案的发生率比较高，其中试验组的方案违背率为21.5%，对照组的方案违背率为13.0%。为了进一步指导临床实践，将来的研究应该回答为了改善患者预后，提高生存率，对脓毒症休克患者最优化的容量管理和液体治疗策略。

(3)急性胰腺炎激进或中度液体复苏(WATERFALL，NCT04381169)

目前对急性胰腺炎的治疗还是以支持治疗为主，其中采用液体复苏改善胰腺的低灌注状态是重要的支持治疗手段。但液体复苏治疗适宜的输液量和液体输注速率仍存在争议。这项18个中心参与的开放标签WATERFALL研究，计划纳入744例需要早期容量复苏的急性胰腺炎患者，将其随机分配至目标导向的激进组(试验组，一次性给予20 ml/kg液体负荷后以3 ml·kg^-1·h^-1速率进行液体输注)或中度液体复苏组(对照组，低血容量患者一次性给予10 ml/kg液体负荷后以1.5 ml·kg^-1·h^-1速率进行液体输注；其他患者只以1.5 ml·kg^-1·h^-1速率进行液体输注)，根据患者的临床状态调整输液量，所用液体为乳酸林格液。研究的首要结局指标为住院期间发展为中重度胰腺炎比率。主要安全性结局指标为液体超负荷发生率。研究在纳入249例患者后的第1次期中分析中因首要结局指标无效和安全性结局指标存在组间差异而提前终止。试验组和对照组发展为中重度胰腺炎比率分别为22.1%和17.3%，调整RR值为1.3，95%CI为0.78~2.18，2组差异无统计学意义。试验组液体超负荷发生率(20.5%)显著高于对照组(6.3%)，调整RR值为2.85，95%CI为1.36~5.94。

这项研究的优点在于其纳入患者均为早期胰腺炎患者，减少了入组时胰腺炎的严重程度不同带来的混杂和偏倚；以发展为中重度胰腺炎比率作为液体治疗的有效性结局指标，这是一个以患者为中心的临床结局指标，不同于其他类似研究选择的血流动力学变化等替代结局作为临床疗效评估标准。这项研究对于临床实践的启示在于：对于急性胰腺炎患者早期容量复苏应当考虑适宜的输液量和输液速率，并在严密的血流动力学监测下进行，避免发生容量超负荷。但是也应该注意到在中度液体治疗组患者发展成为中重度胰腺炎的比率仍高达17.3%，因此应该积极寻找液体复苏外其他有效的治疗手段。

2．ICU成年脓毒症患者静脉给予维生素C(LOVIT，NCT03680274)

目前针对脓毒症导致的器官损伤尚无有效的治疗方法。氧化还原稳态失衡和全身氧化应激反应、炎症反应，是脓毒症后发生微血管、内皮和线粒体功能障碍，诱发组织低氧和血管麻痹，最终发生器官功能障碍的病理生理机制。维生素C具有抗氧化、抗炎和抗凝作用。这项3期多中心安慰剂对照LOVIT试验纳入872例进入ICU未超过24 h、接受血管活性药物治疗的脓毒症患者，随机分为维生素C组(剂量为每4 h静脉输注50 mg/kg，持续96 h)或安慰剂对照组。首要结局指标为28 d死亡或持续器官功能障碍(定义为接受血管活性药物、有创机械通气或新的肾脏替代治疗)组成的复合结局。与预想不同，维生素C组的首要结局发生率为44.5% (191/429)，而对照组首要结局发生率为38.5%(167/434)，RR值为1.21 (95%CI 1.04~1.40，P＝0.01)。在调整年龄、性别、疾病严重程度、激素使用和发病至随机事件后，维生素C组首要结局发生率的RR值为1.15 (95%CI 0.90~1.47)，与对照组比较差异无统计学意义。

后续发表的一项包含LOVIT研究的meta分析，纳入41项RCT研究(包含4 915例患者)，发现静脉输注维生素C的脓毒症患者院内病死率RR值为0.88 (95%CI 0.73~1.06)。但是不同研究治疗效应的异质性非常大。在这项LOVIT研究中，虽然研究设计和实施过程非常稳健，但是因维生素C组患者并存新型冠状病毒感染、急诊手术、脓毒症休克、机械通气、肾脏替代治疗等比例高于对照组，可部分解释维生素C更差的治疗效应。其他可能的解释为该研究中使用抗坏血酸维生素C(pH值为5.0)，而且使用剂量是其他RCT研究中用量的3~4倍。脓毒症时由于机体缓冲系统功能失常，给予大剂量的酸性物质可能产生有害结果。

3．机械通气和气道管理

(1)新生儿气管插管时经鼻高流量治疗(ACTRN12618001498280)

新生儿气管插管通常很难一次成功，尝试过程中常发生低氧。经鼻高流量治疗在患儿和全麻成年患者出现气管插管中已经证实可以延长出现低氧的时间，在新生儿气管插管时该方法是否有效尚需要研究证据。因此，在这项澳大利亚开展的双中心RCT研究中，将需要经口气管插管的新生儿根据中心、插管前是否随机用药、孕周进行分层随机，进入经鼻高流量治疗组和常规治疗组。首要结局指标是首次尝试未发生生理学不稳定(生理学不稳定定义为外周血氧饱和度与气管插管前基线值相比下降超过20%，或发生心动过缓，心率<100次/min)的气管插管成功率。结果显示，在202例新生儿中进行了251次插管尝试，经鼻高流量治疗组124次，常规治疗组127次。经鼻高流量治疗组和常规治疗组首次尝试气管插管成功率分别为50.0%和31.5%，调整率差为17.6%(95%CI 6.0%~29.2%)。需要治疗数为6(95%CI 4~17)。

在患儿和成年患者气管插管时通常采用预充氧的方法提高肺泡内氧浓度，减少氮气的比例(给氧去氮)，提高机体氧储备，为气管插管争取更多的时间。但是这个方法是否适用于新生儿尚不确定。在早产儿，即使非常短时间的高氧状态也可能产生大量氧自由基，增加视网膜病、支气管肺发育不良和脑损伤的发生风险。因此对于新生儿而言，平衡高氧潜在危害和气管插管时低氧风险非常重要。当然在对新生儿进行气管插管无呼吸预充氧时，除外经鼻高流量氧疗，也有其他方法可以选择，如鼻导管、经鼻湿化快速通气交换等，但这些方法的有效性和安全性仍需要在临床研究中验证。

(2)机械通气重症患者氧饱和度目标(PILOT，NCT03537937)

目前尚无足够的证据支持重症患者机械通气时维持合适动脉血氧饱和度的吸入氧浓度。维持脉搏血氧饱和度在高限(96%~100%)可能增加高氧血症、氧化应激损伤、炎症反应和增加肺泡毛细血管通透性的风险。维持脉搏血氧饱和度在低限(88%~92%)可能导致低氧血症和组织器官缺氧，维持脉搏血氧饱和度在中间水平(92%~96%)两种风险的发生率降低，也可能两种风险都存在。

这项实效性整群随机、整群交叉设计的PILOT研究根据血氧饱和度目标，将患者随机分为低限组(90%，88%~92%)、中等目标组(94%，92%~96%)和高限组(98%，96%~100%)。首要结局指标为28 d内生存且无需机械通气时间(VFDs)，出院作为删失处理。研究共有2 541例患者进入首要分析，低限组、中等目标组和高限组VFDs分别为20(IQR 0，25) d、21(IQR 0，25) d和21(IQR 0，26) d，3组差异无统计学意义(P＝0.81)。3组院内病死率分别为34.8%、34.0%和33.2%。3组其他不良结局差异无统计学意义。

(3)用加压支持通气(PSV)或T-Piece进行自主通气试验(TIP-EX，NCT04227639)

机械通气是重症患者的重要治疗手段，但随着机械通气时间延长，相关不良事件的发生风险也增加。因此尽早确定可以脱离机械通气支持的患者非常重要。患者呼吸功能恢复达到可能脱机标准[呼吸频率≤35次/min，机械通气FiO₂≤40%时维持血氧饱和度>90%，PEEP≤8 cmH₂O；氧合指数150 mmHg；未使用或使用小剂量血管活性药物]时，可以进行自主通气试验，若通过试验则拔除气管导管，撤除呼吸机。气管拔管前通过自主通气试验后再拔除气管导管，与一旦达到拔管指征后直接拔除气管导管相比，可增加拔管后成功脱机率。目前尚没有足够的证据显示哪种自主通气试验对后续成功脱机的预测效果较好，有些专家主张使用PSV，维持低水平的通气以辅助患者逐渐恢复自主呼吸。也有专家主张自主通气试验期间不进行机械通气支持，断开气管插管与T-Piece连接用于给氧。这部分专家认为随着机械通气时间延长，上气道水肿，气道阻力增加，因此T-Piece试验更能模拟气管拔管后生理状态。

这项多中心、开放标签的TIP-EX试验纳入969例气管拔管失败高风险患者，随机分配进入PSV组(8 cmH₂O压力支持通气，FiO₂≤40%，无PEEP)或T-Piece组(吸氧≤6 L/min)，进行自主通气试验。首要结局指标为自主通气开始后28 d内VFDs。结果显示，PSV组患者VFDs为27(IQR 24，27) d，T-Piece组患者VFDs为27(IQR 23，27) d，2组差异为0 d(95%CI －0.5~1.0 d )，差异无统计学意义(P＝0.31)。2组其他次要结局差异无统计学意义。该研究未发现2组之间效应的差异，但需要注意的是，该研究纳入的患者再次气管插管率较低(PSV组14.9%，T-Piece组13.6%)，说明纳入的患者脱机失败的风险较低。另外研究中大部分患者都使用了预防性无创通气支持(78%接受无创通气支持，41%接受高流量鼻导管吸氧)，降低了脱机失败的风险。因此不能将本研究中得出PSV与T-Piece无差异的结论外推至不常规使用预防性无创通气支持的ICU。

(4)ICU机械通气期间早期活动(TEAM，NCT03133377)

ICU机械通气患者常伴随ICU获得性虚弱，一旦发生与长期不良预后相关。尽早活动能够改善肌肉强度、耐力和活动的表现，是ICU获得性虚弱的潜在治疗方法。但是既往研究结果存在矛盾之处。这项TEAM试验纳入750例ICU内接受有创机械通气的成年患者，随机进入早起活动组(最小化镇静和每日理疗)或常规治疗组(ICU常规提供的活动水平)。首要结局指标为随机后180 d内的院外生存时间。结果显示，2组每日平均活动时间分别为20.8±14.6和(8.8±9.0) min。试验组和对照组中位院外生存时间分别为143 (IQR 21，161) d和145 (IQR 51，164) d，2组差异无统计学意义(绝对差异－2.0 d，95%CI －10~6 d，P＝0.62)。180 d内，试验组患者院外病死率为22.2%，对照组患者院外病死率为19.5%，OR值为1.15(95%CI 0.81~1.65)。试验组发生7例严重不良事件，对照组仅发生1例。研究者得出结论：早期活动与常规治疗相比不能延长180 d院外生存时间，且有增加不良事件发生率的风险(主要为心律失常和缺氧)。

该研究没有发现2组之间差异的可能原因为常规治疗组患者早期活动的比率也非常高，达到81% (试验组为94%)。因此该研究中作为对照的常规治疗可能不能反映现有的临床现状，参与中心外的其他ICU患者早期活动比例远低于本研究的常规治疗组患者。在解读这篇文章时，还有其他方面也值得注意：患者只是在ICU内接受早期活动治疗，但ICU仅仅是长期恢复过程中最早的阶段，有限的资源限制了TEAM中的活动方案长期应用于患者。此外TEAM试验选择长期"硬终点"作为首要结局，需要更大的样本量才能获得足够的检验效能。本研究为将来的研究设计提供了很多关键信息，下一步研究应该集中于：确定治疗类型、时程、强度，选择合适的对照组和与临床密切相关的终点指标，确定有最大获益的患者亚群等。

4．氟哌利多治疗ICU患者谵妄(AID-ICU, NCT03392376)

谵妄是ICU患者常见的并发症，目前并没有较好的治疗方法。之前的研究和系统综述表明，抗精神病药物对防治谵妄无效。但这些研究并不排除将抗精神病药物用在不良反应风险小的特定患者，以减少对自身和他人的伤害。一般而言，二代抗精神病药物的不良事件发生风险较小，优于一代抗精神病药物氟哌利多。但是在多中心双盲AID-ICU研究中，将1 000例因谵妄急性发作收治入ICU的患者随机为静脉注射氟哌利多组(2.5 mg，3次/d；后续按需追加2.5 mg/次，每天最大剂量不超过20 mg)或安慰剂对照组。首要结局指标为随机后90 d内院外生存时间。987例患者进入最终数据分析。试验组院外中位生存时间为35.8 d(95%CI 32.9~38.6 d)，安慰剂组院外中位生存时间为32.9 d(95%CI 29.9~35.8 d)，调整平均差异为2.9 d(95%CI －1.2~7.0 d)，2组差异无统计学意义(P＝0.22)。试验组和对照组90 d病死率分别为36.3%和43.3%，调整绝对差异－6.9%(95%CI －13.0%~－0.6%)。研究得出结论，氟哌利多不明显增加ICU谵妄患者的院外生存时间。

解读文章时发现虽然2组首要结局指标差异无统计学意义，但是与安慰剂对照组相比，氟哌利多组90 d病死率有降低趋势。该研究的优点在于纳入了欧洲16个中心的1 000例患者，样本量较大。研究采用双盲设计，结局指标的缺失率比较低，95%受试者完成了随访。因此该研究的设计、实施和统计学分析是严格和稳健的。但研究还存在一些局限性。首先，研究纳入的人群和既往研究存在差异：纳入的是已经确诊谵妄患者，其中45%为躁动型谵妄(其他研究中躁动型谵妄比率10%)，且研究人群中合并认知障碍的发生率比较低(不太符合纳入的高龄患者特征)，虽然研究的样本量较大，但也限制研究的外推性。其次，研究选择的结局指标并非与谵妄直接相关(如症状缓解)。但是应该注意到该研究是在新型冠状病毒感染流行期间开展的，此时ICU工作人员短缺，执行严格的感染控制策略，家人访视被禁止。该研究提示目前还没有足够的证据完全排除抗精神病药物用于谵妄的治疗，即使第一代药物氟哌利多也是相对安全的，在某些患者亚组甚至表现出了疗效优势的趋势。因此，将来的研究应该进一步阐明如何优化谵妄的治疗效果。

5．心搏骤停的救治

(1)治疗心搏骤停昏迷生存者的节律性和周期性脑电图模式(TELSTAR，NCT02056236)

同步尖峰波放电、爆发抑制或刺激诱导的节律性、周期性或发作性放电被证明是心搏骤停后复苏成功患者不良预后的预测因素。但现有的指南和证据指出基于脑电图(EEG)的预测指标尚不足以预测心搏骤停昏迷患者的预后，因为在不同研究中预测的特异性存在差异。在这项开放标签TELSTAR试验中，研究者探索了治疗昏迷状态的心搏骤停生存者节律性和周期性EEG模式能否改善患者的预后。试验纳入172例患者，试验组在常规治疗的基础上联合阶梯策略的抗惊厥药物治疗，连续至少48 h抑制该EEG模式，对照组为常规治疗，包括目标体温管理。首要结局指标为3个月时采用大脑表现分类(CPC)评分确定的神经功能预后，将结果分为预后良好(CPC评分中度以下残疾)或预后不良(CPC评分确定为重度残疾、昏迷或死亡)。次要结局指标包括病死率、ICU停留时间和机械通气时间。结果表明，试验组和对照组48 h连续完全节律性、周期性脑电活动被完全抑制比率分别为56%(49/88)和2%(2/83)。试验组和对照组3个月时不良结局发生率分别为90%和92%，差异无统计学意义(P＝0.68)。试验组和对照组3个月病死率分别为80%和82%。研究提出对于心搏骤停昏迷状态的生存者，常规治疗的基础上联合抗癫痫药物抑制节律性和周期性EEG活动，与单纯常规治疗相比不能改善不良神经预后的发生率。

在解读本研究结果时注意到，研究纳入的患者中有近1/3存在广泛的肌阵挛状态，说明这部分是发生不良预后的高风险患者，因此有可能未发现试验组潜在的治疗效应。此外，部分死亡病例发生在随机后的24 h内(试验组9%，对照组24%)，可能是放弃治疗的结果，使得能够进行长期预后分析的患者数量减少。另外试验过程中2组患者均接受镇静治疗用于体温管理，因此可能对结果造成混杂。本研究的实施过程中没有进行影像学检查，如弥散加权磁共振成像上明亮的皮质信号显示广泛的层状皮质坏死和不可逆转的损伤时，不能通过抗癫痫治疗而得到改善。该研究说明心搏骤停后在体温管理的背景下，抑制这些与不良预后相关的EEG模式并不能给预后差的患者带来获益。

(2)心搏骤停昏迷状态生存者血压目标和氧合目标(BOX，NCT031410099)

约1/3心搏骤停患者复苏后能恢复心电活动，将收治入ICU进行机械通气和循环支持治疗，此类患者中低氧-缺血性脑损伤是最常见的死亡原因。因此对于此类患者在心搏骤停的最初数小时和数天，进行合适的管理促进恢复，减少继发性脑损伤非常关键。有研究发现自主循环恢复后48 h内常伴有隐匿性脑缺血，与大脑自主调节功能损伤、脑血流不足和持续性缺血损伤有关。因此在此类患者管理中，合适的氧合和血压(影响脑灌注)非常关键，但相关的研究证据有限。《NEJM》同期背靠背发表了2篇BOX试验的研究成果，对这一问题进行了探索。

BOX试验是一项双盲、随机对照2×2析因设计，研究纳入丹麦2个心搏骤停中心的789例因心脏原因发生院外心搏骤停并复苏成功处于昏迷状态的患者。血压管理的2个对比组为63 mmHg组和77 mmHg组。氧合管理的2个对比组为限制性氧合目标组(PaO₂ 68~75 mmHg)和开放性氧合目标组(PaO₂ 98~105 mmHg)。首要结局为90 d全因死亡或出院时CPC 3或4级的复合结局；次要结局指标包括48 h神经元特性烯醇化酶(NSE)水平、90 d全因死亡率、蒙特利尔认知评估(MoCA)评分、改良Rankin评分、CPC评级。血压管理研究结果显示，高目标组首要结局发生率为34%，低目标组发生率为32%(HR值1.08，95%CI 0.84~1.37，P＝0.56)；高目标和低目标组90 d全因死亡率分别为31%和29%，2组中位CPC均为1(IQR 1，5)。2组其他结局指标差异无统计学意义。氧合管理研究结果显示，限制性目标组首要结局发生率为32%，开放性目标组发生率为33.9%(HR值0.95，95%CI 0.75~1.21，P＝0.69)；限制性目标和开放性目标组90 d全因死亡率分别为28.7%和31.1%，2组中位CPC均为1。BOX试验中血压和氧合管理中设定的2个目标水平之间，不能为患者的预后带来显著的差异。

双盲设计和严谨的研究实施使研究偏倚风险减小。研究局限性包括：研究纳入的是高级别转诊中心的低风险病例；研究设计时假定了30%的相对风险降低，这是一个很难达到的效应水平。BOX研究支持目前指南推荐的维持平均动脉压≥65 mmHg，PaO₂ 75~98 mmHg。但是研究也提示调节血压或氧合管理目标对心搏骤停后复苏成功昏迷患者的价值有限。将来可以考虑在研究中扩大试验组间差异，如探索在脑血管自主调节水平范围内达到90 mmHg的血压管理目标与现有的65 mmHg目标相比，是否能给患者带来获益。

6．氨甲环酸用于非心脏手术患者(POISE-3，NCT03505723)

氨甲环酸是一种赖氨酸类似物，它与纤维蛋白的赖氨酸残基竞争结合纤溶酶原，抑制纤溶酶与纤维蛋白的相互作用，从而阻止纤维蛋白凝块的降解。虽然氨甲环酸的快速止血作用能减少外科出血(获益)，但也同时增加了血管内血栓性事件发生的风险。因此，需要研究如何能平衡其风险和获益。

在这项纳入9 535例非心脏手术患者的POISE-3试验中，在手术开始和结束时静脉注射氨甲环酸(1 g)或安慰剂。首要有效性结局为30 d危及生命的出血或重要器官出血(复合出血结局)。首要安全性结局为术后30 d心肌损伤、非出血性卒中、外周动脉血栓或全身大静脉血栓栓塞(复合心血管结局)。安全性结局采用非劣效设计，界值设定为HR值的单侧97.5%上限低于1.125。氨甲环酸组和安慰剂组复合出血结局发生率分别为9.1%和11.7%(HR值0.76，95%CI 0.67~0.87；绝对差异－2.6%，95%CI －3.8%~－1.4%；双侧优效性检验P<0.001)。氨甲环酸组和安慰剂组复合心血管结局发生率分别为14.2%和13.9%(HR值1.02，95%CI 0.92~1.14；绝对差异0.3%，95%CI －1.1%~1.7%；单侧非劣效性检验P＝0.04)。说明在非心脏手术患者中，氨甲环酸与安慰剂对照相比可以降低出血性事件的发生；虽然2组心血管不良事件发生率差异不大，但非劣效没有达成。

本研究结果需要仔细解读，氨甲环酸能降低复合出血结局事件的发生风险(绝对差异－2.6%，需要治疗数38)，这个效应主要是由复合结局中的大出血发生率导致的(2组分别为7.6%和10.4%)。虽然2组安全性结局复合心血管事件的发生率差异很小，但是非劣效并未达成，这可能是由于非劣效界值设定非常窄，然而心血管事件发生HR值上限为1.14(增加14%风险)，因此对于心血管事件高风险患者是否应该使用氨甲环酸还需要进一步研究。一项meta分析显示患者氨甲环酸剂量超过2 g/d，增加癫痫发作风险。本试验中研究者排除了并存癫痫发作病史的患者，试验中氨甲环酸组有10例(0.2%)、安慰剂组有3例(0.1%)出现癫痫发作(HR值3.35，95%CI 0.92~12.2)。因此需要将这一风险纳入风险-收益权衡。

7．心脏手术后肌钙蛋白水平与30 d病死率(VISION，NCT01842568)

心脏手术后心肌梗死是常见的并发症，与不良结局密切相关。与围术期心肌梗死不同，"显著的"围术期心肌损伤是一个更模糊的术语，用于描述在没有证据支持发生缺血时，心肌肌钙蛋白或肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平的显著异常升高，与围术期额外死亡风险和较高的长期死亡率相关。高敏肌钙蛋白水平检测对自发性心肌梗死的诊断价值已经得到证实，但是在围术期的使用价值尚不确定。目前用CK-MB或肌钙蛋白I水平诊断围术期心肌梗死采用相同的标准：超过参考值范围上限的10倍。但是反映相同的围术期心肌损伤时，肌钙蛋白I的上升倍数远超CK-MB。有建议将肌钙蛋白上升超过35倍或70倍作为围术期心肌损伤的诊断标准。但是没有足够的证据支持这一观点。

这项国际多中心前瞻性队列研究中，纳入了12个国家、24家医院13 862例心脏手术成年患者，探索使用高敏肌钙蛋白I诊断术后心肌损伤的合适阈值。进入队列的患者于手术结束后3~12 h、1、2和3 d时检测高敏肌钙蛋白I水平(检测参考值上限，26 ng/L)。用Cox回归立方样条探索术后高敏肌钙蛋白I峰值和术后30 d病死率之间的关系，并调整欧洲心脏风险评分Ⅱ(EuroScore Ⅱ)。该分析队列中，296例患者(2.1%)术后30 d死亡。接受冠状动脉旁路移植、主动脉瓣修复或成形手术患者，术后1 d高敏肌钙蛋白I水平升高与30 d死亡风险调整HR>1的阈值为5 670 ng/L (95%CI 1 045~8 260 ng/L),是参考值上限的218倍。其他手术患者相应的阈值为12 981 ng/L (95%CI 2 673~16 591 ng/L)，是参考值上限的499倍。本研究发现与术后30 d内病死率风险增加相关的高敏肌钙蛋白I水平升高需要达到的阈值远高于目前推荐的水平。

值得注意的是，术后高敏肌钙蛋白I与结局的关联在这些阈值以上呈良好的线性关系，这表明除了确定截断阈值之外，还提供额外预测信息(随着高敏肌钙蛋白I水平升高，30 d死亡风险增加)。但是本研究结果在转化至临床应用之前应该经过独立的外部验证，因为任何模型在建立队列中，其表现都优于其他外部队列。将来的研究也需要探索高敏肌钙蛋白T的阈值，因为高敏肌钙蛋白T和高敏肌钙蛋白I测定值一致性不佳，高敏肌钙蛋白水平升高时尤为明显。

甄选出的14个研究对患者的围术期管理具有很强的借鉴价值，有助于为重症患者的管理和改善患者术后远期转归等临床决策提供依据。从临床研究的角度而言，这些高水平的研究也为临床问题提出、临床研究设计提供了可供参考和借鉴的范例。但值得注意的是，以上研究是在试验选定的患者类型和设定的临床背景下得出的结论，在实际临床工作中不建议盲目地直接将其结论应用于所有患者，因为任何临床决策的制订都需要医生对个体患者的实际情况进行综合分析后而得出。因此在大部分主题中，作者都进行了分析和总结，并且提出对临床实践的指导意义。希望读者能合理地借鉴以上研究结果，在临床实践中做出有益于患者的合理临床决策，改善患者转归。另外2022年《NEJM》发表的其他类型的文章,特别是2篇综述也非常值得阅读和借鉴。

引用: 雷翀, 熊利泽. 年终盘点：2022年《NEJM》发表麻醉学领域相关研究亮点精粹 [J] . 中华麻醉学杂志, 2023, 43(1) : 5-12.

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