HIV-1感染者免疫重建不良研究进展
HIV-1感染者免疫重建不良研究进展
人类免疫缺陷病毒1型（human immunodeficiency virus type 1，HIV-1）感染者经过有效的抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）并达到病毒抑制后，CD4计数逐渐增加，免疫功能得到很大程度的改善，然而，约有15%~30％的患者即使能够长期维持病毒抑制，但仍不能实现完全免疫重建，这些患者被称为免疫重建不良者或免疫无应答者（immunological non-responders，INR）。与HIV-1感染后达到完全免疫重建者（immune responders，IR）相比，INR艾滋病相关和非艾滋相关疾病的发病率和病死率显著升高。然而，到目前为止，尚未完全阐明HIV-1感染者免疫重建不良的发生机制。因此，深入研究HIV-1感染者免疫重建不良的发生机制，进一步探索有效的个体化治疗策略，具有重要的意义。
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1 INR的定义
目前，国际上关于INR的定义尚未达成共识，一些研究者将经过有效的ART治疗并达到病毒完全抑制1年以上，CD4计数小于特定阈值（例如，CD4<200个/μL、<350个/μL、<400个/μL或<500个/μL）的HIV-1感染者定义为INR。也有研究人员将基线CD4计数增加值<50个/μL、<100个/μL、<400个/μL或CD4计数增长率<5%、<20%或<30%的HIV-1感染者定义为INR。然而，在不同的研究中HIV-1感染者接受抑制性ART时间的长短有很大的差异（1~12年），由于ART治疗时间的长短能够显著影响HIV-1感染者的免疫重建水平，因此，不同研究结果的比较有一定困难。此外，2008年卫生和人类服务部建议将接受有效ART治疗4~7年后，CD4计数<350~500个/μL的患者定义为INR。目前比较公认的是HIV-1感染者经过有效的ART治疗并达到病毒抑制后CD4计数>500个/μL即实现了较好的免疫重建，主要是由于该组患者HIV-1相关疾病的发病率和病死率显著低于CD4计数<500个/μL的HIV-1感染者，并且与健康人群基本相同。
2 免疫重建不良的可能机制
HIV-1感染者发生免疫重建不良可能与多种因素有关，例如年龄较大、启动ART时间较晚、基线CD4计数较低、骨髓造血功能降低、胸腺输出减少、残留病毒复制、异常免疫激活、细胞因子分泌功能紊乱、淋巴组织纤维化、特定的遗传或代谢特征等。本文将对近年来HIV-1感染者免疫重建不良发生机制方面的研究进展作简要总结。
2.1 骨髓和祖细胞
CD4+ T细胞来源于骨髓中的CD34+造血祖细胞（hematopoietic progenitor cells，HPC），在胸腺中发育成熟。因此，HIV-1感染者免疫重建水平与骨髓造血功能密切相关。据报道，一部分CD34+ HPC细胞能够表达CD4，以及HIV-1共受体CXCR4和CCR5，因此，它们可能对HIV-1易感。此外，INR患者外周血CD34+ HPC细胞、CD8+ T细胞、NK细胞、B细胞等成熟淋巴细胞数量均明显减少，并且循环CD34+ HPC细胞计数与CD4计数正相关，这可能与骨髓造血功能障碍导致多个谱系淋巴细胞产生减少有关。另一项研究发现，INR患者CD34+ HPC分化为T细胞的分化能力显著低于IR患者和健康对照组，这可能与CD34+ HPC上的ATP受体P2X7显著上调有关。这些研究表明，HIV-1感染者的骨髓造血功能或分化能力降低能够显著影响免疫重建水平。
2.2 胸腺和幼稚细胞
对成年HIV-1感染者进行的胸腺组织CT扫描显示，胸腺的大小与外周血幼稚CD4计数和总CD4计数正相关。然而，在HIV-1感染者中常规进行CT扫描，可行性不高，也不经济。因此，通常使用T细胞受体重排删除环（T cell receptor rearrangement excision circle，TREC）、近期胸腺输出细胞（recent thymic emigrants，RTE）或CD4+幼稚T细胞计数间接评估胸腺的输出功能。几项研究发现INR患者外周血CD4+ RTE细胞频率、绝对数以及TREC含量显著低于IR患者，表明INR患者胸腺输出功能显著降低。另一项对接受ART治疗并长期维持病毒抑制的老年HIV-1感染者进行的研究发现，其外周血CD4+ T细胞计数显著低于健康对照，然而CD31+ CD4+幼稚T细胞的频率以及TREC的含量显著高于健康对照，并且与CD4+ T细胞计数无显著相关性，表明该组患者免疫重建水平较差并不是由于胸腺输出减少引起的。这些研究结果表明，HIV-1感染者胸腺输出功能在一定程度上能够影响免疫重建水平。
2.3 细胞因子
IL-7及其IL-7受体（IL-7R）通过促进T细胞的存活、增殖和从头产生，对于CD4+ T细胞稳态至关重要。据报道，HIV-1感染者血浆IL-7水平升高，然而T细胞表面IL-7受体（CD127）表达水平下调，并且INR患者CD4+ T细胞对IL-7诱导的增殖反应显著低于IR患者。另外，据报道HIV-1感染者血浆IL-6水平显著升高，IL-6可能通过促进胸腺萎缩、淋巴结纤维化、降低CD4+ T细胞对稳态细胞因子IL-7的反应性，不利HIV-1感染者CD4计数的恢复。上述研究表明，HIV-1感染者细胞因子分泌紊乱可能会影响免疫重建水平。
2.4 异常免疫激活
在HIV-1感染期间免疫激活主要表现为多种固有和适应性免疫细胞获得活化表型并分泌可溶性炎症介质。HIV-1感染者出现异常免疫激活可能与残留病毒复制、肠道菌群易位、HCV、CMV共感染和免疫功能失调等多种因素有关。研究发现，接受ART治疗并达到病毒抑制的HIV-1感染者免疫激活水平显著高于健康对照，外周血CD4+ T细胞活化水平与CD4计数以及CD4细胞增加水平显著负相关。另一项研究发现，CD8+ T细胞激活水平较高的HIV-1感染者在经过有效的ART治疗后CD4计数恢复程度较小，并且激活的CD8+ T细胞的频率每升高5％，CD4计数增加水平减少了35个/μL。此外，研究发现，INR患者在进行ART治疗2年后单核细胞和树突状细胞活化水平显著高于IR患者，并且血浆IP-10水平和IDO活性与CD4计数增加水平显著负相关。上述研究表明，在HIV-1感染者中固有和适应性免疫系统的异常激活能够显著影响免疫重建水平。
2.5 次级淋巴组织
HIV-1感染者CD4+ T细胞稳态的维持很大程度上依赖于正常的淋巴组织结构，慢性免疫激活和炎症均会导致淋巴组织纤维化和组织重塑，引起淋巴组织微环境改变，从而影响CD4+ T细胞的募集、维持和增殖，导致幼稚T细胞凋亡显著增加，CD4+和CD8+幼稚T细胞逐渐耗竭，这也是HIV感染期间淋巴结中CD4+ T细胞丢失的重要机制。研究发现，HIV-1感染者的淋巴结胶原蛋白沉积量与CD4计数和幼稚CD4+ T细胞计数负相关，表明局部淋巴和GALT组织纤维化程度可预测免疫重建水平。
2.6 其他与免疫重建不良相关的因素
研究发现，基线特征相似的男性HIV-1感染者发生免疫重建不良的机率显著高于女性HIV-1感染者。此外，基线BMI较高的HIV-1感染者免疫重建水平显著高于BMI较低的HIV-1感染者。一项对接受ART治疗并达到病毒抑制至少2年的HIV-1感染者进行的研究发现，INR患者血浆抗CD4-IgG水平显著高于IR患者和健康对照人群，从INR患者体内纯化的抗CD4-IgG能够诱导NK细胞依赖的CD4+ T细胞（主要是CD4+幼稚T细胞）裂解和凋亡，该研究还发现，INR患者外周血CD4+幼稚T细胞计数以及幼稚CD4+ T细胞、记忆CD4+ T细胞比值显著低于IR和健康对照人群，这项研究表明，HIV-1感染者自身反应性抗CD4-IgG抗体也可能导致免疫重建不良。研究发现，HIV-1感染者经典自然杀伤细胞（invariant natural killer T cell，iNKT）的频率，以及分泌IFN-γ、IL2、TNF-α或表达CD107a的iNKT的频率与血浆病毒载量显著负相关、与CD4计数显著正相关，该结果表明iNKT细胞的数量和功能可能与HIV-1感染者的免疫重建水平密切相关。此外，另一项研究发现，长期使用质子泵抑制剂的HIV-1感染者CD4+ T细胞下降程度显著高于未使用该类药物的HIV-1感染者，这项研究表明，某些药物的使用也能够影响HIV-1感染者的免疫重建水平。
3 HIV-1感染者免疫重建不良的干预措施
HIV-1感染者发生免疫重建不良可能涉及多种机制，并且在不同的个体中各种机制的相对贡献也有很大的差异。因此，应该根据特定的发病机制选择精准的个体化治疗方案。下文对近年来常见的干预措施进行简要总结。
3.1 强化ART治疗
大多数强化治疗方案在最优ART方案的基础上加入了CCR5受体拮抗剂马拉维罗或整合酶抑制剂拉替拉韦。然而，这些强化治疗方案均未能显著改善INR患者的免疫重建水平。例如，北美ACTG试验（ACTG 5256）和欧洲大型多中心试验评估了联合马拉维罗的强化治疗方案对HIV感染者免疫重建水平的影响。虽然该研究观察到HIV-1感染者免疫学功能有所改善，包括CD4+ T细胞、CD8+ T细胞活化水平和凋亡水平降低，但CD4计数并未显著升高。另一项双盲随机对照临床试验评估了在接受含有马拉维罗的强化治疗方案治疗48周后免疫功能的变化，该项研究发现，使用含有马拉维罗的强化治疗方案INR患者免疫功能并未显著改善。另外2项研究也发现，HIV-1感染者在使用含有拉替拉韦或拉替拉韦联合马拉维罗的强化治疗方案时CD4计数并未明显升高。因此，强化ART治疗可能并不会促进HIV-1感染者免疫功能的恢复。
3.2 抗淋巴组织纤维化
由炎性细胞因子如IL-6和TGF-β诱导的淋巴组织纤维化是接受ART治疗的慢性HIV-1感染者另一个重要特征，并且可能有助于免疫激活和病毒储存库的维持。由于血管紧张素II（angiotensin II，AT2）通过增加TGF-β1水平诱导炎症反应和淋巴组织纤维化，因此，研究人员对血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物是否具有抗纤维化作用进行了大量的研究。既往研究表明，ACEI类药物具有确定的抗纤维化作用，并且ACEI类药物赖诺普利可以降低HIV-1感染者的免疫激活水平。目前研究人员正在对AT2抑制剂，如氯沙坦和替米沙坦是否能够降低炎症反应和纤维化水平进行研究。
3.3 免疫抑制剂
据报道ART联合免疫抑制剂治疗能够降低HIV-1感染者CD4+ T细胞的活化水平和对HIV-1的易感性。几项临床试验发现皮质类固醇、霉酚酸酯、环孢菌素A、羟基脲、羟氯喹和沙利度胺等药物通过直接降低转录因子，如NF-kB或NFAT的活性，降低细胞凋亡水平或减少促炎细胞因子产生，从而抑制免疫激活和CD4+ T细胞破坏。然而，尽管它们在某些情况下有效，由于毒性较大，一般不推荐使用。
4 小结
目前，没有任何一种机制足以完全解释免疫重建不良的发生，HIV-1感染者发生免疫重建不良与多种因素有关。此外，不同患者发生免疫重建不良的主导机制可能不同。这两方面都能影响INR患者最佳治疗方案的选择，因此，应根据具体的致病机制选择精准个体化的治疗方案。
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