HIV抗病毒治疗二联简化疗法专家共识 2023
2020年，我国发布了《人类免疫缺陷病毒（HIV）抗病毒治疗二联简化疗法专家共识》。随着国内外临床应用及研究数据的更新，2023年中国性病艾滋病防治协会临床治疗学组成员对第一版共识进行了修订更新，以期为临床医护人员提供参考与指导。
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1使用二联简化治疗方案的意义
随着ART的出现及普及，HIV/AIDS患者的预期寿命得到了显著延长，HIV感染逐渐由一个“不治之症”变为可防可控的慢性疾病。但目前HIV感染者仍需要终身服药，长期使用多种ART药物所带来了各种问题，包括毒性蓄积、药物相互作用（Drug-Drug Interaction，DDI）、药片负担、耐药性等均日益突出，给患者的依从性、心理健康和生活质量带来不良影响。
为了进一步提高患者的生活质量和减少ART药物对患者的长期影响，国际上涌现出许多简化治疗方案，包括两药治疗、单药治疗和间歇治疗等，其中又以二联简化治疗方案为目前最主流的研究方向，多种二联简化治疗方案被各大指南推荐用于不同的患者中（包括一线首选）。
在能够满足疗效的基础上，二联简化疗法将为患者带来长期获益，包括：减少不必要的药物暴露，从而规避多余药物带来的不良反应或长期毒性累积；减少药物相互作用，或规避未知的多种合并用药的相互作用风险；有利于降低医疗费用。
近年来，新的二联简化治疗方案和循证医学数据不断出现，尤其是中国真实世界研究数据和长效方案也取得了新的进展，二联简化治疗方案的疗效及安全性获益受到了广泛认可，二联简化治疗方案的使用经验也从特殊人群向更广泛人群普及，减少ART药物的长期影响，为患者带来更大的获益。基于以上情况，对《人类免疫缺陷病毒（HIV）抗病毒治疗二联简化疗法专家共识》进行了修订更新。
2不同人群二联简化治疗方案的选择以及推荐意见
二联简化治疗方案推荐强度和证据级别见表1。
2.1 初治患者的二联简化治疗方案选择
2.1.1
基于整合酶链转移抑制剂（integrase strand transfer inhibitors，INSTIs）为基础的二联简化治疗方案 INSTIs作为目前主流的ART药物，其作用靶点与药代动力学区别于传统的ART药物，同时具有较高的抗病毒效力和耐药屏障以及较好的药物安全性，目前已成为国际艾滋病治疗指南推荐的一线核心药物，也是二联简化治疗方案的核心药物之一。
建议1（修改了描述，推荐级别不变，增加了相关数据）：多替拉韦（DTG）+3TC或拉米夫定多替拉韦片（DTG/3TC）二联简化治疗方案可作为初治患者的首选方案 （AI）。
自2018年开始，DTG+3TC开始被推荐作为初治患者的首选方案之一。2022年欧洲艾滋病临床协会（EACS）、美国国际抗病毒协会（IAS-USA）及美国卫生与人类服务部（DHHS）的指南及2021版中国艾滋病诊疗指南均将DTG+3TC或DTG/3TC二联简化治疗方案列为初治一线推荐方案，用于病毒载量<50万拷贝/mL的初治患者。国际多中心随机对照试验GEMINI-1和GEMINI-2研究的结果显示DTG+3TC二联简化治疗方案在初治患者中的疗效非劣于DTG+TDF/恩曲他滨（FTC）三联方案，其降病毒速率、长期病毒学抑制率、耐药性等特征与以DTG为核心的三联方案在差异无统计学意义，但药物不良反应和DDI较之更低。
已获得真实世界中超过10 000例使用DTG+ 3TC方案治疗HIV感染者的数据，其中初治患者的有效数据超过600例。除了普通初治患者以外，研究对象还包括晚期、合并机会性感染等复杂患者，验证了DTG+3TC二联简化治疗方案在不同地区不同类型的初治患者中的抗病毒疗效非劣于以INSTIs为核心的三联方案，甚至优于部分NNRTI为核心的三联方案。
目前指南只推荐病毒载量<50万拷贝/mL的初治患者使用DTG+3TC，主要是由于GEMINI-1和GEMINI-2研究的入组要求只纳入病毒载量<50万拷贝/mL的受试者，而国内外多个临床研究验证了DTG+3TC在病毒载量>50万拷贝/mL初治患者中良好的病毒学抑制率。在深圳的一项真实世界研究中，基线病毒载量>50万拷贝/mL的初治患者使用DTG+3TC 48周病毒学抑制率为95.5%，与病毒载量<50万拷贝/mL的患者无明显差异。此外另外两项真实世界研究也探索了DTG+3TC二联简化治疗方案能否用于“检测即治疗”（快速启动）模式，结果显示基线检测结果不影响DTG+3TC二联简化治疗方案的疗效。
当前DTG（50 mg）/3TC（300 mg）的单片制剂已经在中国上市并进入医保目录，服药的便利性将更好地提高患者的依从性。
2.1.2
基于含增效剂的蛋白酶抑制剂（bPIs）为基础的二联简化治疗方案
建议2（增加了相关数据和不良反应）：达芦那韦（DRV）/b（booster，增效剂）+3TC （BI）和洛匹那韦/利托那韦（LPV/r）+3TC（CI）可作为初治患者二联简化治疗的备选方案。
ANDES 研究48周结果显示DRV/r+3TC用于HIV感染初治患者（其中包括23%患者基线病毒载量>10 万拷贝/mL）取得与DRV/r+TDF/3TC三联方案相同的病毒抑制率。但鉴于bPIs抗病毒能力偏弱，且目前缺乏更大样本量的长期数据，2022 DHHS指南将其作为备选方案，当TDF、阿巴卡韦（ABC） 及富马酸丙酚替诺福韦（TAF）等骨干药物不能耐受或不可及时，可以考虑选择。
LPV/r与新一代bPIs如DRV/b相比，不良反应更大，因此大多数国际指南不推荐LPV/r成为ART方案的组成成分，但由于LPV/r被纳入我国国家免费药物目录，在国内得以广泛应用。GARDEL研究比较了LPV/r+3TC的二联简化方案与LPV/r+2种NRTIs三联方案在HIV-1感染初治患者中的疗效。48周结果显示，LPV/r+3TC的抗病毒效果非劣于标准的三联药物治疗方案，且疗效不受基线病毒载量影响，药物相关的不良事件小于三联方案。另外基于中国人群的ALTERLL研究144周结果也得出了类似的结论。国内一项大样本回顾性分析显示，虽然LPV/r+3TC具有良好的病毒学和免疫学效果，但依然可能导致血脂异常风险增加，因药物不良反应更换方案的比例也较高。
2.1.3
bPIs与INSTIs组合的二联简化治疗方案
建议3（推荐级别不变，增加耐药风险）：DRV/r+拉替拉韦（RAL）可作为初治患者二联简化治疗的备选方案（BI），LPV/r+RAL作为可选方案（CI）。
DRV/r+RAL的二联简化治疗方案的抗病毒疗效已经被RADAR、NEAT两个研究中证实均不劣于DRV/r+TDF/FTC三联方案，但由于高病毒载量、低CD4细胞的初治患者发生病毒学失败的可能性更高，失败的患者发生INSTIs耐药的比例较高，因此2022 DHHS指南将其作为备选方案，当TDF、ABC 及TAF等药物不可选或不可及时，可以考虑选择，同时也只能用于基线病毒载量<10 万拷贝/mL和CD4细胞>200个/μL的HIV感染者。
PROGRESS研究96周结果证明了LPV/r+RAL临床疗效非劣于LPV/r+TDF/FTC，由于国内药物可及性的问题，在DRV/r不可及的情况下，LPV/r+RAL也可以作为初治患者的可选方案。
2.2 经治患者平稳转换的二联简化治疗方案选择
经治患者平稳转换的二联简化治疗通常是指在患者达到病毒学抑制（病毒载量<50 拷贝/mL）连续6个月以上后对药物方案进行优化的方法。目的是在维持患者病毒学抑制的同时，减少药物的不良反应，提高患者的生活质量。相比初治患者的二联简化治疗方案，经治患者用于平稳转换的二联简化治疗减少了初治时高病毒载量引发治疗失败的风险，因而在治疗方案的选择方面较初治患者更为广泛，其中也包括长效二联药物注射方案。
二联简化治疗方案转换时机及目的见表2。
2.2.1 基于INSTIs为基础的二联简化治疗方案
建议4（新增建议二联长效针剂，增加相关数据，使用注意事项，使用方式等）：卡替拉韦（CAB）+利匹韦林（RPV）长效方案可作为经治患者转换治疗的推荐方案（AI）。
CAB+RPV是目前获批的ART方案中唯一一个完整的长效药物方案，两个药物需要分别进行肌肉注射（IM），可以选择每4周（Q4 W）一次或者每8周（Q8 W）一次的剂型使用。大型三期临床研究ATLAS，FLAIR及ATLAS-2M的结果显示，CAB+RPV Q4 W和Q8 W均能够获得非劣于口服三联方案的长期疗效，治疗失败率低，且具有良好的安全性和耐受性。患者在转换为长效针剂CAB+RPV前，可选择每天口服CAB+RPV片剂进行导入治疗，持续4周，以评估耐受性。FLAIR研究数据表明，是否进行口服导入并不会影响CAB+RPV的疗效和安全性。是否进行口服导入治疗，医生和患者可以共同协商。
作为完整治疗方案的长效制剂有助于解决患者每日服药的依从性焦虑、HIV感染状态暴露的担忧及每日提醒自己处于病态的耻辱感。SOLAR研究发现每日口服比克替拉韦（BIC）/FTC/TAF方案的患者转换为CAB+RPV Q8 W方案治疗12个月后，病毒学抑制率非劣效于继续口服BIC/FTC/TAF方案，治疗满意度显著提高，且90%的受试者表示更愿意接受长效注射方案治疗。其他大型临床试验的满意度调查也得到了类似的结果，48周时90%以上的受试者更愿意接受长效注射方案，仅<1%的受试者更喜欢先前的口服疗法，而对长效制剂的满意度在96周和152周继续显示出显著升高。CAB+RPV长效针剂已经在美国、欧盟、加拿大、澳大利亚等国家上市，其真实世界研究也显示出与临床研究一致的结果，其便利性和更低的依从性挑战将为患者带来更大的获益。
建议5（推荐级别不变，增加相关数据，增加DOR和ANV的推荐级别和相关数据）：DTG+3TC或DTG/3TC，DTG+RPV或DTG/RPV可作为经治患者转换治疗的推荐方案（AI）。DTG+多拉韦林（DOR）和DTG+艾诺韦林（ANV）有望在未来作为经治患者转换治疗的可选方案（CIII）。
研究显示DTG+3TC或DTG/3TC转换方案的长期抗病毒疗效非劣于继续原三联方案，且由于DTG和3TC在安全性方面的优势，还有利于改善由于使用其他抗病毒药物导致的血脂异常及骨、肾相关不良反应。DTG+3TC或DTG/3TC方案被推荐用于无病毒学失败史且对该方案成分无已知耐药相关突变的成人患者。有限的国外真实世界数据提示，既往有多次病毒学失败史、既往和当前持续或预存M184V/I耐药突变的情况下，已达到病毒学抑制的患者从三药和四药方案转换到DTG+3TC后依然可维持病毒学抑制的有效性和安全性。此外，SIMPL'HIV研究还探索了DTG+FTC在平稳转换中的作用，结果显示，病毒学抑制患者转换为DTG+FTC的疗效也不劣于维持原方案，能够有效提高患者的生存质量。SWORD研究显示DTG/RPV转换方案也同样具有非劣于三联方案的长期疗效，病毒学失败率很低，且安全性和耐受性较好。
DTG+ DOR有可能在未来作为经治患者转换治疗的可选方案。一个小样本的前瞻性观察研究发现DTG+DOR具有较好的安全性、长期耐受性和病毒抑制率。目前虽没有关于DTG+ANV的临床研究数据，但考虑到ANV与RPV和DOR等NNRTI具有同样的作用机制，也有望成为国内未来潜在的二联简化方案之一。
2.2.2 基于bPIs 为基础的二联简化治疗方案
建议6（无更新）：DRV/b+3TC（BI）、阿扎那韦/利托那韦（ATV/r）+3TC（CI）和LPV/r+3TC（CI）作为经治患者平稳转换治疗的备选方案和可选方案。
DUAL-GESIDA、SALT、OLE等研究结果表明，DRV/b+3TC、ATV/r+3TC和LPV/r+3TC均能获得与含bPIs+2 NRTIs三联方案相似的病毒学应答率和安全性，其中OLE研究还指出，虽然与含LPV/r三联方案相比，LPV/r+3TC因不良事件的停药发生率相似，但能显著改善患者的肾小球滤过率（eGFR）和骨密度减少的情况。
建议7（无更新）：DRV/ｂ+RPV可作为经治患者的转换治疗的备选方案（BI）。
PROBE和PROBE 2等研究显示，对比标准bPI+2 NRTIs的三联方案治疗，DRV/b+RPV平稳转换治疗48周的病毒抑制率无明显差异。但也有研究指出DRV/r会增加RPV的血药浓度，需要注意监测相关不良反应。
2.2.3 bPIs 与INSTIs 组合的二联简化治疗方案
建议8（DRV/b+DTG提高为BI，增加DTG+DRV/b描述，增加LPV/r+DTG，其他推荐级别不变）：DRV/b+DTG（BI），DRV/b+RAL（CI）和LPV/r+RAL（CI），LPV/r+DTG（CIII）可作为经治患者平稳转换治疗的备选方案和可选方案。
DTG和DRV/b都具有高耐药屏障，DRV/b+DTG的抗病毒疗效非劣于DRV/b+2 NRTIs的三联方案，但由于样本量较小，因此最新的国际指南DHHS和EACS中均将DRV/b+DTG作为平稳转换的备选方案。针对因病毒学失败而多次转换方案的患者，DRV/b+DTG也展现出了良好的疗效。在临床中当DRV/r不可及的情况下也可以考虑LPV/r+DTG的组合。DRV/b+RAL和LPV/r+RAL用于经治患者的平稳转换也得到了验证。另外，DTG和DRV/b对肾小球滤过率没有要求，可以安全用于肾功能不全患者。
2.2.4 不推荐使用的二联简化治疗方案
建议9（删除单药方案，其他无更新）：以下方案不建议作为转换治疗方案。①ATV/r+RAL；②bPI+马拉韦罗（MVC）；③MVC+RAL；④2 NRTIs；⑤RAL+NRTI。
由于与维持原有三联疗法相比，使用上述二联简化方案的患者病毒抑制率更低、依从性更差、治疗中断比例更高，因此国际指南中均不推荐使用以上二联简化方案。另外单药转换方案具有较高的病毒学失败风险和潜在的耐药风险，因此也不建议使用。
2.3 特殊人群的二联简化治疗方案选择
2.3.1 HBV合并感染
建议10（修改了推荐和描述）：二联简化治疗方案不推荐单独用于HIV合并HBV患者。若需要使用，可在二联简化治疗方案的基础上，增加一个抗HBV活性药物，如恩替卡韦（ETV）、TDF、TAF或聚乙二醇干扰素-α（Peg-IFN-α）。
二联简化治疗方案可用于初治以及经治平稳转换的人群，但因为目前推荐的二联简化治疗方案均不含TDF或TAF，因此不适合单独用于HIV合并HBV的患者。对于HIV/HBV合并感染患者，目前推荐使用（TAF或TDF）+（3TC或FTC）具有两个抗HBV活性的药物作为骨干方案，不建议单独使用3TC或者FTC，因为这会增加抗HBV失败及耐药的风险。ETV抗HIV活性较弱，它用于双重感染患者需要和完整的ART方案联合使用。在某些情况下，也可采用Peg-IFN-α抗HBV治疗，但目前相关的临床数据有限。
2.3.2 肾功能损害
建议11（修改了描述，更新3TC减量原则）：对于肾功能受损患者（如eGFR<60 mL/min或持续性下降），应避免使用含替诺福韦（Tenofovir，TFV）方案，推荐选择DTG+3TC，bPI+3TC或bPI+DTG等二联简化治疗方案。在病毒载量控制良好的情况下，还可以选用DTG+RPV或CAB+RPV等二联简化治疗方案。
研究显示，eGFR介于30~49 mL/min的HIV感染者使用3TC 150 mg和300 mg具有相似的不良反应及严重实验室异常发生率，美国DHHS指南也将肾功能受损患者使用3TC的建议改为当eGFR≥30 mL/min时不需要调整剂量。因此，对于使用含3TC的二联简化治疗方案，eGFR≥30 mL/min时可考虑不调整3TC剂量。
由于慢性HIV感染、患者老龄化出现的高血压、糖尿病以及一些肾脏毒性药物的使用，会导致HIV 感染患者出现肾脏功能损害。在目前抗艾滋病药物中，TFV是导致慢性肾病的重要因素。长期的TDF 药物蓄积引起近端肾小管的线粒体功能障碍，是引起肾脏损害的致病机制。大量研究证明使用含TDF方案治疗的患者eGFR下降显著高于不含TDF治疗的患者。TAF在TDF的基础上做了改良，减少了经肾脏代谢的负担，但尚未消除TFV带来的肾损害风险，长期数据不足。目前已有数例接受TAF治疗后出现肾脏损伤的报道。含TAF的ART方案已被包括在FDA严重安全风险/新安全信息清单的潜在信息中，用于进一步评估与肾毒性的潜在关联。
2.3.3 骨密度下降和骨质疏松
建议12（修改了描述）：对于骨质疏松或骨密度（bone mineral density，BMD）进行性下降患者，应避免使用TDF方案，推荐选择DTG+3TC或DTG/3TC，bPI+3TC或bPI+DTG二联简化治疗方案。在病毒载量控制良好的情况下，还可以选用DTG+RPV或CAB+RPV二联简化治疗方案。
HIV感染者的骨质流失和骨质疏松症的发生率明显高于HIV阴性的普通人群。TFV是导致BMD下降和骨折风险上升的重要原因之一，研究表明，很多HIV感染者在启动ART后BMD反而较前下降速度更快，尤其是初始方案使用含TDF的患者。与之相反，使用不含TDF的二联简化治疗方案不论是在初治患者或是经治患者，对BMD的长期影响不大。
2.3.4 心血管疾病
建议13（修改了描述）：存在血脂异常或者心血管风险患者，应避免使用bPI或TAF方案，二联简化方案中推荐选择DTG+3TC或DTG/3TC。在病毒载量控制良好的情况下，还可以选用DTG+RPV或CAB+RPV等方案。
血脂异常是心血管事件发生的主要危险因素，其中低密度脂蛋白参与了动脉粥样硬化性心血管病发生、发展的全部过程。HIV和部分ARV药物如bPI和TAF均会增加血脂异常的风险，血脂异常和动脉粥样硬化性心血管病风险是中国HIV感染者面临的一个重要问题。对于有心血管疾病风险的患者，应严密监测风险指标，控制血脂水平，降低动脉粥样硬化性心血管病风险。ART方案应选用对血脂影响更小的药物，如INSTI、RPV、DOR、ANV等。
2.3.5 Ⅱ型糖尿病
建议14（无更新）：Ⅱ型糖尿病患者的二联简化治疗方案应避免使用LPV/r+3TC和LPV/r+RAL。
基于指南的推荐意见及LPV/r可能引起胰岛素抵抗的报道，Ⅱ型糖尿病患者应避免使用含有LPV/r的二联简化方案治疗方案。
2.3.6 孕妇
建议15（修改了描述，更新DTG在孕妇中的推荐）：在妊娠期女性中使用二联简化方案的循证医学数据仍不够充分，因此对于准备怀孕或者已经怀孕的女性初治患者不推荐使用二联简化治疗方案，推荐选择三联方案。正在使用二联简化治疗方案的女性怀孕后，可以考虑继续原方案（CAB+RPV及含有考比司他的方案除外），但需要密切监测病毒载量。
研究提示，DTG的神经管缺陷风险已经降至与其他ART药物相似的水平，国际ART指南中已推荐DTG作为妊娠期女性的首选核心药物，2021中国指南也解除了妊娠8周内不推荐DTG的限制。在妊娠期女性中使用二联简化方案的循证医学数据仍不够充分。怀孕期间使用长效注射CAB+RPV的数据极为有限，不足以提出支持或反对在怀孕后继续使用的建议，所以应就有限的数据向使用方案的孕妇提供咨询，由临床医生和孕妇共同决定是继续该方案并密切监测病毒载量，还是改用三联方案（CIII）。怀孕期间发生的生理变化可能会导致考比司他的血药浓度降低，增加了病毒学失败和围生期HIV母婴传播的风险，当孕妇使用含考比司他的治疗方案时，应考虑是继续使用该方案并更密切地监测病毒载量，还是改用其他孕期推荐方案（BIII）。
2.3.7 病毒学失败患者
建议16（增加推荐）：对于病毒学失败患者，可选择包含至少一种高耐药屏障的药物（如DTG或DRV/b）组成的二联简化治疗方案，但方案中的两种药物都需具有完全活性。
2021年DHHS指南首次提出二联简化方案也可以用作病毒学失败患者的二线治疗方案，但此类方案通常由具有完全活性的高耐药屏障药物INSTI+bPIs组成，如DTG+DRV/b。INSTI+bPIs二联简化治疗方案可以考虑用于所有一线方案治疗失败的患者，但是假如原方案是bPIs+2 NRTIs方案失败，建议更换为另一种bPI，如果原方案使用的是INSTI+2 NRTIs，那么INSTI只能使用DTG（如果存在整合酶耐药但对DTG仍敏感时，DTG剂量需调整为50 mg bid）。
艾博卫泰（ABT）+LPV/r也可作为治疗失败患者的可选方案（CI）。ABT是一种新的融合抑制剂，每周给药一次，是一种长效注射剂，可作为二联简化治疗方案用于病毒学反弹的HIV-1感染者。ABT+LPV/r二联简化治疗方案用于初始治疗失败的患者的研究表明，该方案不劣于基于LPV/r的三联方案。
使用二联简化治疗方案前：1）应检测患者HIV 病毒载量和CD4细胞计数；2）建议有条件的地方完善基线耐药检查，尤其对于曾使用过PrEP和PEP的患者；第三方的耐药检测结果也可作为参考。无条件进行基线耐药检测的地区，启动ART后需加强HIV病毒载量监测；3）因目前推荐的二联简化治疗方案均未包含强效的抗HBV的药物（TDF或TAF），所以使用二联简化治疗方案前需要查HBV标志物，尽量避免将二联简化治疗方案单独用于HIV合并HBV感染的患者。临床上如遇需要使用二联简化治疗的合并感染者，需密切监测HBV DNA和肝功能，必要时应加用有效的抗HBV药物（如ETV、TDF，TAF或者Peg-IFN-α等）。关于二联简化治疗在不同人群的推荐方案以及注意事项见表3。
使用二联简化方案后：建议HIV病毒载量、CD4细胞计数以及不良反应的随访与监测策略和原三联方案一致。
目前除DTG+3TC、DTG+RPV、长效注射CAB+RPV外，多数二联简化治疗方案还缺乏随机对照、大样本量的临床试验数据。本共识虽然对不同人群使用二联简化治疗方案给出了推荐意见，但仅基于现有有限的研究数据。随着新的临床数据的积累，本共识也会及时更新。
引用：赵方,李在村,赵红心,等.2023 HIV抗病毒治疗二联简化疗法专家共识[J].中国艾滋病性病,2023,29(5):499-508.
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