高甘油三酯血症的管理

航空医学研究所附属医院

邓晓春 译 莫云凌 校

摘要

高甘油三酯血症是临床实践中最常见到的脂质异常之一。许多单基因疾病已经确定能够引起严重的高甘油三酯血症，但对大多数患者来说，甘油三酯升高是由多种影响微小的基因变异和环境因素共同作用的结果。常见的继发因素包括肥胖、糖尿病控制不佳、酒精滥用和各种常用药物。在开始药物治疗之前，纠正这些继发因素、优化生活方式（如调整饮食）非常重要。药物治疗的目的是降低重度高甘油三酯血症患者胰腺炎的发病风险，降低中度高甘油三酯血症患者的心血管疾病风险。本综述着重探讨了高甘油三酯血症的多种遗传因素和获得性原因以及目前的治疗策略，同时对高甘油三酯血症各种药物和非药物疗法的支持证据进行了回顾，并且提出了简单可行的分步管理策略。

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前言

高甘油三酯血症在临床上十分常见，但它所造成的后果及其管理措施存在相当大的争议。思考一下框图1中的临床病例分析。尽管高甘油三酯血症性急性胰腺炎（HTG-AP）的诊断看起来比较简单，但临床医生仍然面临不少难题。高甘油三酯血症究竟是急性胰腺炎的病因还是结果？既往非空腹血清甘油三酯测量值诊断高甘油三酯血症或评估未来风险是否有效？患者出现高甘油三酯血症的根本原因是什么：是原发性基因变异还是继发于糖尿病控制不佳或雌激素的应用？基因检测到底有没有好处？为了缓解急性胰腺炎发作并且预防远期胰腺炎复发，治疗血清甘油三酯升高的最佳方案是什么？高甘油三酯血症是否会增加动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的长期风险？应该向上述病例推荐的最佳饮食是什么，尤其考虑到她对"生酮"饮食的偏好。哪种药物治疗能使这位患者获益最大：他汀类药物、贝特类药物、ω-3脂肪酸、烟酸，还是联合用药？

本综述对相关数据进行了总结，藉此帮助解答其中的一些问题。文章的目标读者是普通内科医生、内分泌科医生和心脏病专科医生。这篇论文概述了普通人群中血脂异常的流行病学及其变化趋势、高甘油三酯血症严重程度的不同分级、高甘油三酯血症的病理生理学改变及其并发症。本文还详细回顾了高甘油三酯血症作为ASCVD独立危险因素的作用以及降低甘油三酯的最佳治疗用药，包括新药和新兴的治疗方法。

来源和选择标准

在PubMed数据库搜索了过去20年在同行评议期刊上用英语发表的论文。使用的搜索词包括"hypertriglyceridemia management" "hypertriglyceridemic pancreatitis" "hypertriglyceridemia and cardio-vascular risk" "drug-induced dyslipidemia"和"genetic hypertriglyceridemia" （高甘油三酯血症的管理、高甘油三酯血症性胰腺炎、高甘油三酯血症与心血管风险、药物引起的血脂异常和遗传性高甘油三酯血症）。本文同时纳入了2010至2020年的共识声明、指南和系统综述，还参考了早期（自1970年起）的随机对照试验（RCT）和人体病理生理学研究。在评估治疗效果时，会依次优先考虑RCT、有meta分析的系统综述和大型病例系列分析研究。排除了病例报告，但纳入了一些详细介绍本病流行病学和病理生理学的观察性研究。

诊断与分类

根据1999至2008年国家健康与营养调查（NHANES）的报告，美国成年男性和女性经年龄调整后的平均血清甘油三酯浓度分别为128（第5~95百分位数为52~361）mg/dl和110（48~270） mg/dl¹。儿童的血清甘油三酯水平较低，但往往随年龄的增长而增加。高甘油三酯血症通常被定义为空腹血清甘油三酯≥150 mg/dl（1.7 mmol/L），尽管空腹甘油三酯的"最佳"浓度——意指ASCVD发生和复发风险最低时的浓度——可能应低于100 mg/dl¹。

不同的指南和专家委员会为划分高甘油三酯血症的严重程度设定了不同的临界值（表1）。美国国家胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组²和美国心脏协会/美国心脏病学会（AHA/ACC）先后发布了调脂治疗指南³，认为血清甘油三酯≥500 mg/dl属于重度高甘油三酯血症，提示胰腺炎风险，轻中度升高（临界或高于临界）与ASCVD风险增加相关。他们指出，甘油三酯在500~999 mg/dl（5.6~11.2 mmol/L）范围内的患者有未被发现的甘油三酯显著升高的危险，会导致胰腺炎。由于胰腺炎很少出现血清甘油三酯低于1 000 mg/dl的情况，美国内分泌学会和欧洲动脉粥样硬化学会/欧洲心脏病学会分别将重度高甘油三酯血症界定为≥1 000 mg/dl和10 mmol/L（880 mg/dl）^4-5。

上述分级依据的是空腹血清甘油三酯浓度，但非空腹血清甘油三酯也许能更准确地提示健康风险。许多大型流行病学研究，包括美国妇女健康倡议研究和哥本哈根城市心脏研究，已经将非空腹血清甘油三酯确定为比空腹血清甘油三酯更可靠的ASCVD风险指标^6-7。

此外，非空腹血清甘油三酯也被证明与急性胰腺炎风险相关，其危害比超过了ASCVD⁸。非空腹甘油三酯可以更好地反映餐后富含甘油三酯的动脉粥样硬化性残余脂蛋白颗粒的积聚，因而能够比空腹甘油三酯浓度更好地预测ASCVD的风险。因此，欧洲和加拿大指南不提倡测定空腹血脂水平^5-9。最近的AHA/ACC指南建议通过空腹或非空腹血脂水平进行筛查，如果血清甘油三酯高于400 mg/dl³，建议随访空腹血脂水平。这些建议旨在简化筛查程序，因为在规定低脂饮食（约15 g脂肪）后，血清甘油三酯仅升高15%~20%，这对甘油三酯浓度正常的人来说无关紧要。然而，由于缺乏餐后甘油三酯浓度的正常标准，空腹甘油三酯仍然被推荐用于高甘油三酯血症的诊断和分类。标准测试餐后的甘油三酯水平能否最好地预测未来ASCVD或胰腺炎的风险仍有待确定（此处的标准测试餐指"标准脂肪餐"）。

流行病学

高甘油三酯血症是普通人群最常见的血脂异常类型。根据NHANES 2003—2006年的评估数据¹⁰，美国53%的成年人有血脂异常，27%的人有低密度脂蛋白（LDL）胆固醇升高，23%的人高密度脂蛋白（HDL）胆固醇降低，30%的人有血清甘油三酯升高（>150 mg/dl）。不过，人们已经看到可喜的趋势——高甘油三酯血症的患病率出现了稳步下降，从2001—2004年调查结果的33.3%下降到2009—2012年的25.1%¹¹。依据NHANES 2007—2014年的数据，高甘油三酯血症的总患病率为25.9%，接受他汀类药物治疗人群的患病率为31.6%¹²。男性的总患病率仍然高于女性（分别为28.7%和21.5%），其中男性40~59岁年龄组和女性60岁以上年龄组的患病率最高。

儿童体内的甘油三酯浓度较低。0~9岁儿童血清甘油三酯≥100 mg/dl（1.1 mmol/L）即为异常，而10~19岁青少年甘油三酯≥130 mg/dl（1.4 mmol/L，此处原文为1.1,换算有误，已更正。译者注）被认为异常³。墨西哥裔美国人高甘油三酯血症患病率约为非西班牙裔黑人的两倍（34.9%比15.6%）。如果只考虑血清甘油三酯高于500 mg/dl的人，高甘油三酯血症的总患病率约为1.7%¹³。DECODE研究基于1990年代对9个欧洲人群的分析，发现男性高甘油三酯血症（血清甘油三酯>1.7 mmol/L）的患病率为36.4%，女性为24.8% ¹⁴。

富含甘油三酯脂蛋白的代谢

脂蛋白的表面由两亲性脂质和蛋白质组成，疏水性甘油三酯（和胆固醇酯）被包裹在脂蛋白的核心，以便于在人体细胞外的水介质中运输。富含甘油三酯的脂蛋白（TGRL）主要有两种——乳糜微粒和极低密度脂蛋白（VLDL），分别由肠道和肝脏分泌，它们的作用是将外源性（膳食）脂质和内源性脂质运输到外周组织（图1和表2）。

载脂蛋白B是两种TGRL的主要载脂蛋白，乳糜微粒携带较小的截短型载脂蛋白B-48，VLDL携带较大的载脂蛋白B-100。此外还有其他载脂蛋白，如载脂蛋白A-Ⅴ、载脂蛋白C-Ⅱ、载脂蛋白C-Ⅲ和载脂蛋白E，其中一些是从循环中的HDL中获得的。脂蛋白脂酶是介导TGRL水解、释放游离脂肪酸（FFA）和脂蛋白残粒的关键酶。脂肪组织和肌肉组织（骨骼和心脏）中存在丰富的脂蛋白脂酶表达，它们分别利用释放的FFA再次酯化后储存能量或作为肌肉收缩的能量来源。脂蛋白脂酶的活性受许多关键蛋白的调控，包括胰岛素、载脂蛋白C-Ⅱ、载脂蛋白A-Ⅴ等激活剂和载脂蛋白C-Ⅲ、血管生成素样蛋白3和4（ANGPTL 3/4）等抑制剂。

乳糜微粒残粒通过LDL受体和以载脂蛋白E为配体的相关蛋白被肝脏吸收。VLDL残粒也以类似的方式被清除，但部分被肝脏脂肪酶进一步水解，产生完全由胆固醇酯和载脂蛋白B组成的LDL。肝脏摄取的残粒是随后合成VLDL甘油三酯的脂质来源之一，其他来源包括脂肪组织在激素敏感脂酶作用下释放的FFA和肝脏的脂肪从头合成，后者通常由单糖的消耗引起。

尽管脂蛋白残粒通常经肝脏摄取被清除，但也可被血管内皮吸收，并通过多种机制促使炎症发生和动脉粥样硬化形成，这些机制包括内皮细胞分泌功能异常和血流介导的血管扩张功能受损^15-17。在某些病理情况下，TGRL生成增加、清除率降低时，以上作用尤为重要，具体情况见下文。

高甘油三酯血症的病因

大多数高甘油三酯血症患者没有可明确识别的遗传因素，其甘油三酯升高很可能是多种影响微小的基因变异和环境影响共同作用的结果。即使出现明显的家族聚集性高甘油三酯血症，也很少发现单个致病基因的存在。表3对公认的原发性高甘油三酯血症进行了总结，框图2列出了导致血清甘油三酯升高的常见继发因素。

家族性乳糜微粒血症综合征

家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）是一种罕见的常染色体隐性遗传疾病，患病率估计为百万分之一。脂蛋白脂酶的双等位基因突变是造成这种疾病的主要原因^18-19，其次是可稳定脂蛋白脂酶二聚体结构的载脂蛋白A5的突变²⁰。据报告，一些罕见的载脂蛋白C2突变家系中也有类似的表现²¹，载脂蛋白C2是脂蛋白脂酶的辅助因子。编码其他蛋白（如脂肪酶成熟因子、甘油-3-磷酸脱氢酶-1和糖基磷脂酰肌醇锚定的HDL结合蛋白-1）的基因纯合子突变也可能引起FCS，这些蛋白对脂蛋白脂酶的加工和性能至关重要^22-25。

这些基因缺陷造成乳糜微粒甘油三酯的水解受损，导致这些大的脂蛋白颗粒过度积聚，主要后果为胰腺炎。乳糜微粒血症引起胰腺炎的确切机制尚不清楚，但可能涉及胰淀粉酶水解甘油三酯导致FFA浓度升高，造成炎症改变和毛细血管损伤。乳糜微粒血症引起的高粘血症加重了缺氧性损伤和胰酶渗漏，并进一步释放FFA²⁶。FFA引发组织损伤的作用已被证实，尽管已知其他炎症因子如白介素和肿瘤坏死因子-α与纤维化等慢性胰腺炎的发病机制有关²⁸，但仍不清楚它们在HTG-AP中的作用²⁷。

受累者通常从儿童时期就有复发性胰腺炎，当血清甘油三酯浓度大于2 000 mg/dl时，患者会出现发疹性黄瘤和脂血症视网膜炎。然而，大多数HTG-AP患者没有单基因疾病。相反，它们的表现更符合"多因素乳糜微粒血症综合征"，由等位基因缺陷（其中一个是上述基因）或其他微效基因变异引起的累积效应造成，并伴有继发加重因素如糖尿病管理不佳或酗酒²⁹。

家族性高甘油三酯血症

家族性高甘油三酯血症是一种相当常见的疾病，特征为富含甘油三酯的VLDL颗粒分泌增加导致的血清甘油三酯中度升高（200~1 000 mg/dl）。该病具有家族聚集性，但遗传因素尚未确定。由于患者无ASCVD风险的增加，这种疾病有时被称为"良性高甘油三酯血症"³⁰。虽然如此，研究发现该病合并代谢综合征可增加ASCVD风险³¹。同理，其他加重因素亦会导致重度高甘油三酯血症和胰腺炎。

家族性混合型高脂血症

家族性混合型高脂血症是另一种很常见的疾病，可表现为各种脂质表型。受累者可见胆固醇升高或甘油三酯升高，或两者兼而有之，与其一级亲属不同。其特征表现是载脂蛋白B浓度升高（>第90百分位数或120 mg/dl），并且可以观察到早发ASCVD的强烈易感性³²。载脂蛋白B升高和早发ASCVD家族史有助于鉴别家族性高甘油三酯血症和家族性混合型高脂血症，并且有助于确定需要更积极治疗以降低ASCVD风险的患者。

尽管有很强的家族遗传倾向，但尚不确定这种疾病的遗传基础。ApoA1/C3/A4/A5基因簇的变异和上游刺激因子1 (USF1)与这种表型相关^33-34，但不太可能为单基因遗传病。

家族性（Ⅲ型）β-脂蛋白异常血症

遗传倾向和环境因素均为这种罕见疾病得以表现的必要条件。肝脏清除乳糜微粒残粒和VLDL残粒时需要以载脂蛋白E为受体的配体介导摄取过程。在E2/E2表型存在的情况下，这种摄取会减慢，但大多数ε2/ε2基因型患者未必有明显的血脂异常，因为其他途径可帮助清除残粒³⁵。然而，当继发因素使TGRL的产生增加（例如，肥胖、饮食热量过高、饮酒、雌激素）或清除减少（例如甲状腺功能减退）时，替代途径不堪重负，进而导致残粒的积聚。因此，识别和处理导致疾病表型的"二次打击"至关重要。载脂蛋白E的显性突变可能是疾病表现的独立因素，不过十分罕见^36-37。

这种疾病的特征是血清胆固醇和甘油三酯水平几乎同等程度升高，并伴随手掌黄色瘤。人们根据VLDL组成成分提出了多种诊断标准，其中之一是VLDL胆固醇与血清甘油三酯之比高于0.3，胆固醇和甘油三酯浓度以mg/dl表示。这种方法需要超速离心分离VLDL，通常仅限于研究型实验室³⁸。Sniderman及其同事推荐采取一种不需要超速离心的替代方法，即总胆固醇与载脂蛋白B的比值大于6.2，同时甘油三酯与载脂蛋白B的比值小于10，胆固醇和甘油三酯浓度以mmol/L表示，载脂蛋白B浓度用mg/ml表示³⁹。认识这种罕见疾病很重要，因为它与早发冠心病（CHD）的风险显著增加相关（比值比5~10）⁴⁰。

脂肪营养不良

脂肪营养不良症是一组罕见的先天遗传或者后天获得的异质性疾病，以脂肪组织的选择性丢失为特征^41-42。脂肪丢失可以涉及全身（整体）或局限于某些区域（局部）。尽管该病的表型和基因型存在差异，但可见相似的代谢并发症，包括高甘油三酯血症、伴随严重胰岛素抵抗的糖尿病、脂肪性肝炎和妇女多囊卵巢综合征。代谢异常的严重程度与脂肪丢失程度相关，表明脂肪组织在维持脂质和葡萄糖稳态方面至关重要⁴³。遗传性脂肪营养不良，包括全身脂肪营养不良和局部脂肪营养不良，是单基因高甘油三酯血症的重要原因。

用传统的降糖降脂管理方法治疗这些患者的代谢并发症颇具挑战性。瘦素替代疗法已被证明可显著减轻脂肪营养不良患者的高脂血症、高血糖和肝脂肪变性，在全身性脂肪营养不良患者中效果尤为显著^44-45。

糖原累积病

严重的高甘油三酯血症通常见于某些形式的糖原累积病（GSD），特别是GSD 1a型，后者由葡萄糖-6磷酸酶缺乏引起。糖酵解产物的累积促进了脂肪的从头生成，导致严重的高甘油三酯血症和高胆固醇血症⁴⁶。

高甘油三酯血症的继发因素

如框图2所示，各种生活方式因素、疾病和其他身体状况、药物均可引起或加重高甘油三酯血症。诱发肥胖的生活方式因素，如热量摄入过多和体力活动减少，会加重任何其他原因导致的高甘油三酯血症。

酒精

饮酒对血清甘油三酯的影响最为深远，似乎主要与VLDL的产生增加有关⁴⁷。然而，这种影响可能取决于摄入的酒精总量和其他因素如肥胖、与酒类同时摄入的热量^48-49。虽然长期慢性饮酒可以恢复或增加脂蛋白脂酶活性、提高HDL胆固醇浓度⁵¹，但急性大量饮酒会降低脂蛋白脂酶的活性⁵⁰。适量饮酒（30 g）仅会引起餐后血脂暂时性升高，而长期过量饮酒则会导致空腹血清甘油三酯升高^52-53。甘油三酯水平正常的人群中，这些变化一般不大（约15%），但这些变化会导致有潜在高甘油三酯血症患者的甘油三酯水平重度升高，从而增加胰腺炎的风险⁵⁴。

肥胖与糖尿病控制不佳

在导致高甘油三酯血症的疾病中，肥胖和糖尿病控制不佳是最常见的原因。人们发现，80%以上的超重或肥胖人群有高甘油三酯血症⁵⁵。在最近报告的160例血清甘油三酯高于2 000 mg/dl的患者队列中，糖尿病控制不佳是近75%患者的促发因素⁵⁶。肥胖和2型糖尿病都以胰岛素抵抗为特征，由于过多的FFA被输送到肝脏，肝脏的脂肪生成增加、载脂蛋白B降解减少，进而导致VLDL产生过量⁵⁷。

如果胰岛素对激素敏感型脂肪酶的抑制作用消失，脂肪细胞就会释放过多的FFA，促使甘油三酯的合成及肝脏VLDL的分泌增加。胰岛素缺乏（例如控制不佳的1型糖尿病）使脂蛋白脂酶活性降低，从而阻碍TGRL的清除。胰岛素输注已被证明能激发脂肪细胞脂蛋白脂酶的活性⁵⁸，这是一种通过增加基因转录和转录后水平调节及翻译后水平调节机制介导的效应⁵⁹。未经治疗的1型糖尿病患者的脂肪细胞和骨骼肌中脂蛋白脂酶的活性受损，研究显示胰岛素治疗还能够恢复其受损脂蛋白脂酶的活性，从而降低血清甘油三酯⁶⁰。尽管2型糖尿病患者的脂蛋白脂酶活性没有降低，但其TGRL清除率的降低是导致糖尿病患者高甘油三酯血症的重要原因⁶¹。

药物引起的血脂异常

高甘油三酯血症另一常见的继发原因是药物引起的血脂异常。多种药物都会对脂质代谢产生不良影响，导致血脂异常。这些药物包括降压药（如噻嗪类利尿剂和非特异性β肾上腺素能受体阻滞剂）、各种类固醇激素（如糖皮质激素、雌激素及其相关化合物）、免疫抑制剂、抗肿瘤药物、非典型抗精神病药物、HIV-1蛋白酶抑制剂，卡马西平等抗癫痫药以及其他药物（框图2）。

一些药物作用轻微，临床意义不大，但另一些药物会引起严重的高脂血症和急性并发症，如急性胰腺炎。使用非选择性β受体阻滞剂如阿替洛尔、普萘洛尔和美托洛尔可以观察到轻中度甘油三酯升高^62-63，尤其是潜在（隐匿性）高甘油三酯血症患者⁶⁴，而使用选择性β肾上腺素能阻滞剂卡维地洛时，这种情况并不明显⁶⁵。与此类似，尽管髓襻利尿剂和保钾利尿剂似乎只有轻微作用或无影响，但噻嗪类利尿剂与血清甘油三酯增加15%有关^66-67。

第二代（非典型）抗精神病药物也与轻度高甘油三酯血症相关（通常与肥胖有关），但有时也会发生重度高甘油三酯血症和胰腺炎^68-69。各种抗精神病药物中，氯氮平和奥氮平代谢并发症的风险最高，其次是利培酮和奎硫平，而齐拉西酮和阿立哌唑的风险最低^70-71。

口服雌激素能以剂量依赖的方式使血清甘油三酯增加30%~40%⁷²，是由VLDL生成增加所致⁷³。这种作用在基线高甘油三酯血症人群中尤为突出，在有潜在脂质紊乱（如FCS和脂肪营养不良）的患者中，业已报道很多雌激素诱发高甘油三酯血症性胰腺炎的病例^74-75。

与口服雌激素不同，经皮雌激素避免了肝脏的首过代谢，对脂质浓度的影响很小⁷⁶。相关化合物如他莫昔芬和克罗米芬也很少与严重高甘油三酯血症和胰腺炎相关⁷⁷。严重但可逆的高甘油三酯血症也出现在维A酸衍生物包括异维A酸、阿维A酸、贝扎罗汀的治疗过程中^78-80，它们能够抑制肝脏脂肪酸氧化，增加载脂蛋白C-Ⅲ浓度⁸¹。其他药物，包括抑制脂蛋白脂酶的L-天门冬酰胺酶、卡培他滨和异丙酚，很少引起严重的高甘油三酯血症^82-84。

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高甘油三酯血症的临床管理

所有降甘油三酯治疗的目标一定是降低HTG-AP或ASCVD的风险。风险的性质很大程度取决于高甘油三酯血症是由哪种类型的TGRL积聚引起的。具体而言，大乳糜微粒和较小的VLDL微粒的积聚增加了胰腺炎的风险，而更小的残余微粒的积聚则增加ASCVD的风险。各种药物和非药物治疗措施要么有助于减少这些TGRL颗粒的产生，要么能提高其清除率，后文将在不同的临床背景下讨论其具体情况。

急性高甘油三酯血症性胰腺炎患者重度高甘油三酯血症的管理

尽管甘油三酯浓度显著升高作为一种偶然现象可见于任何原因引起的急性胰腺炎患者⁸⁵，但HTG-AP是一种单独的疾病实体，占所有急性胰腺炎病例的2%~10%^26，86-87；HTG-AP通常是由于血清甘油三酯升高超过2 000 mg/dl引起的。

在对1 340例HTG-AP患者进行的系统回顾中⁸⁸，血清甘油三酯中值浓度（浓度中位数）为2 622（范围1 160~9 769）mg/dl。随着血清甘油三酯浓度的升高，胰腺炎的风险逐渐增加^89-90，然而目前尚不清楚是否甘油三酯越高胰腺炎越严重⁹¹。无论如何，在这种情况下迅速降低甘油三酯是十分必要的。

在缺乏食物摄入的情况下，乳糜微粒的进一步生成会停止，即使仅采用保守措施（禁食、静脉补液、镇痛），血清甘油三酯也会逐渐下降。传统口服药物降低甘油三酯的作用有限，而静脉输注胰岛素和全血浆置换术有助于更快地降低血清甘油三酯。

治疗性血浆置换（TPE）需要体外清除血浆，然后用等量的新鲜血浆或白蛋白代替。观察性研究和病例报告表明，该疗法可快速降低血清甘油三酯^92-93。在纳入100多例患者的最大的病例系列研究中⁹⁴，研究者观察到TPE手术组血清甘油三酯降低了近60%，与之相比保守治疗组降低了27%。多数患者（56%）仅需要单次血浆置换，报告的并发症很少见，包括低血压（2.6%）、胃肠道出血（1%）和低钙血症（3.6%）。然而，TPE是否显著影响患者的总体预后尚不清楚，因为还没有对照试验的报道。对10例在同一个TPE中心接受治疗的患者进行回顾性研究，结果显示，尽管甘油三酯浓度中位数从2 625 mg/dl下降至415 mg/dl，急性生理与慢性健康评分（APACHE Ⅱ）却无明显下降⁹⁵。同样，另一个单中心研究对TPE前后患者死亡率和并发症进行了比较，结果显示没有差异⁹⁶。

高容量血液滤过（HVHF）和TPE相似，一项HVHF小规模随机试验虽然达到了紧急降低甘油三酯的目标，但也显示发病率和死亡率没有改善（与肝素和胰岛素治疗相比）⁹⁷。美国血浆置换学会对于HTG-AP患者的TPE治疗提供的是Ⅲ级建议，这意味着TPE在这种情况下的最佳作用尚未确定⁹⁸。

静脉输注胰岛素通过激活脂蛋白脂酶促使血清甘油三酯快速降低⁵⁸，从而提高TGRL的清除率。此外，它还可以降低激素敏感脂肪酶的活性，以此减少脂肪细胞释放FFA，减少随后肝脏甘油三酯的合成和VLDL的生成。

无论患者是否有糖尿病，胰岛素治疗都是HTG-AP的常用治疗^99-101。尽管如此，目前还没有进行相关对照试验，最近的一项回顾性综述表明，胰岛素输注与常规治疗相比，甘油三酯的降低程度相似¹⁰²。胰岛素最佳输注剂量也不清楚，输注速度通常在0.1~0.3 U·kg^-1·h^-1之间，同时输注葡萄糖可避免低血糖¹⁰³。

总之，除了禁食和静脉补液之外，降低甘油三酯作为辅助疗法在HTG-AP患者中的作用尚不清楚。患者伴有高血糖，尤其是代谢失偿如出现酮症酸中毒时，应该考虑静脉输注胰岛素，但没有糖尿病的患者也可以从胰岛素治疗中获益。对于脂蛋白脂酶活性显著降低的患者，如FCS或高粘血症患者，可考虑使用TPE。TPE通常用于血清甘油三酯明显升高或伴有酸中毒和多器官衰竭的重症胰腺炎患者，但几乎没有证据显示其有益。未来需要进行临床试验以检验TPE和静脉输注胰岛素的相对益处。

管理重症高甘油三酯血症以预防胰腺炎

胰腺炎的患病风险随着血清甘油三酯浓度的升高而增加。在一般人群中，急性胰腺炎患病率约0.5%~1%，而慢性酒精滥用（长期酗酒）人群中这一比例上升到5%左右。据估计，血清甘油三酯高于1 000 mg/dl的患者既往有胰腺炎病史的比例为10%，相比之下，血清甘油三酯高于2 000 mg/dl和5 000 mg/dl的人，这一比例分别增加到20%和50%^89-90。

血清甘油三酯的浓度达到500 mg/dl时，甘油三酯水解酶接近饱和。如果水解酶饱和后甘油三酯继续产生，其血清浓度就会急剧升高。因此，切点500 mg/dl一直是降甘油三酯治疗减少胰腺炎风险的传统"目标"。当血清甘油三酯大于500 mg/dl时，推荐使用的降甘油三酯药物为贝特类药物、ω-3脂肪酸和烟酸。但服用时应结合治疗性生活方式的改变，并在纠正下文讨论的潜在恶化因素后开始治疗。

减轻体重

和血清胆固醇相比，血清甘油三酯对体重变化的反应更敏感。研究证明，即使仅通过热量限制适当减轻5%的体重，也能显著降低约10%的血清甘油三酯，而其他血脂参数的变化很小¹⁰⁴。对70项仅通过饮食干预减轻体重的研究进行meta分析，估算出体重每减少1 kg，血清甘油三酯下降1.5 mg/dl¹⁰⁵。

任何导致体重减轻的饮食，无论其营养成分如何，均有助于减少血清甘油三酯。一项针对811例超重成年人的随机试验中，研究对象被随机分配四种膳食之一，这些膳食的宏量营养素含量不同（碳水化合物35%~65%，脂肪20%~40%，蛋白质15%~25%）。两年后，观察到相似的体重减轻（约4 kg）及血清甘油三酯减少（12%~17％）¹⁰⁶。另一项meta分析纳入的研究除改变生活方式以外，还有药物治疗以及通过手术减轻体重疗法，同样显示出类似的获益¹⁰⁷。对于所有超重的高甘油三酯血症患者来说，将体重减轻至少5%~10%应该是合理的，这将使血清甘油三酯减少约20%。

调整饮食结构

限制热量被认为是控制高甘油三酯血症最重要的步骤，多项研究试图确定营养素的最佳组合方式，其中最受青睐的是富含单不饱和脂肪酸（MUFA）的中高脂饮食。富含MUFA饮食降低血清甘油三酯的机制尚不清楚，但可能会导致同时含有载脂蛋白E和载脂蛋白CIII的VLDL颗粒分泌增多，这些蛋白在血液循环中可以更有效地分解¹⁰⁸。

针对2型糖尿病患者的9项RCTs比较了等能量的高碳水化合物低饱和脂肪饮食和高MUFA饮食，对这9项研究进行meta分析发现高脂饮食组的甘油三酯浓度降低了19% ¹⁰⁹。针对30项食物对照研究进行的另一项meta分析，比较了低脂（占总能量的18%~30%）饮食与中脂（占总能量的32%~50%）饮食，发现没有糖尿病的患者血清甘油三酯含量降低约10 mg/dl，糖尿病患者甘油三酯降低大约25 mg/dl，尽管他们的LDL胆固醇浓度并没有明显差异¹¹⁰。

据估计，用脂肪来代替碳水化合物，每代替1%就可以减少1%~2%的血清甘油三酯¹¹¹。在代谢异常的超重患者中，与高脂肪（>30%）摄入量相比，低脂饮食（占摄入总能量的12%~30%）一直与甘油三酯升高相关^112-113。

针对日趋流行的低碳水化合物饮食的meta分析也显示可以降低血清甘油三酯15~22 mg/dl^114-115。而在两项大型随机试验中——妇女健康倡议饮食改良试验和饮食疗法控制高血压试验（DASH）^116-117——低脂饮食组未观察到血清甘油三酯升高。这两项研究中的低脂饮食组都增加了水果、蔬菜和全谷类食品的摄入量，DASH饮食每日膳食纤维摄入总量约为30 g。简单的碳水化合物，尤其是果糖，是高碳水化合物饮食中甘油三酯升高的原因。

复杂的代谢途径将果糖和单糖消耗与脂肪生成和VLDL合成增加联系起来，这些途径，包括起到关键作用的转录因子、甾醇调节元件结合蛋白-1c、碳水化合物反应元件结合蛋白，已成为近期很多综述研究的主题^118-119。已经证明：每天摄入果糖超过100 g或添加的糖超过总能量的10%会增加血清甘油三酯^120-121，而膳食纤维摄入量增加（>20 g/1 000 kcal）与血甘油三酯浓度降低有关¹²²。

据报道，采用地中海饮食的患者血清甘油三酯水平较低，地中海饮食强调全谷物、水果、蔬菜、坚果和橄榄油的随意摄入¹²³。在包含180例代谢综合征患者的RCTs中，随机分配到地中海饮食组的患者总脂肪消耗量降低了1.4%，饱和脂肪消耗量降低了5.3%，而MUFA摄入量增加了3%，膳食纤维摄入量约16 g/天。该组的血清甘油三酯降低了19 mg/dl，虽然这与体重减轻2.8 kg和腰围减少2 cm有关¹²⁴。地中海饮食预防研究（PREDIMED）还显示，随机接受地中海饮食并补充坚果或橄榄油的患者，其高甘油三酯血症和代谢综合征的患病率降低¹²⁵。

总之，高甘油三酯血症患者的理想饮食应能促使体重减轻，碳水化合物不应超过50%~60%，还应富含膳食纤维（20~30 g/天）。碳水化合物主要由复杂碳水化合物组成如全谷物和水果蔬菜等。饱和脂肪必须限制在摄入总能量的7%以下，推荐增加MUFA（如坚果、橄榄油）和海洋ω-3多不饱和脂肪酸（多脂鱼）的摄入量。然而，对于FCS导致的重度高甘油三酯血症患者来说，上述一般性建议需要进行修改，这些患者需要将膳食脂肪限制在摄入总能量的10%~15%以下（15~20 g/天）¹²⁶。有限的数据也表明，中链甘油三酯对这些患者有益，因为它们无需结合到乳糜微粒中即可被吸收和转运^127-128。

锻炼

定期有氧运动不仅能减轻体重、促进身体健康，而且已被证明能显著降低餐后甘油三酯升高的反应。对76项研究的meta分析表明，运动可降低餐后血脂，这种效果在女性中比男性更为显著，高强度间歇运动（HIIE）比有氧运动和阻力训练更为显著¹²⁹。据估计，HIIE可改善餐后血脂达15%~30%，但只在能量消耗很高的情况下，次极量间歇运动获益不大¹³⁰。中等强度（60%最大摄氧量）运动45分钟和60分钟后，餐后甘油三酯反应分别下降31%和33%，但运动30分钟者未观察到类似效果¹³¹。

一项小型随机试验表明，每周5天、连续8周的45分钟有氧运动可显著降低空腹血清甘油三酯，原因与载脂蛋白-CⅢ的降低有关¹³²。因此推荐每周5天、每天至少45分钟的中等强度运动似乎是合理的，对于那些身体足够好的人可能还会建议HIIE。然而，这些建议必须根据患者的能力和动机加以调整，显然任何增加体力活动的努力都必须得到鼓励。

酒精

如前所述，在甘油三酯浓度正常的人群中，适量饮酒对血清甘油三酯的影响不大，慢性酒精滥用会导致其显著升高^133-134。在基线高甘油三酯血症患者中，酗酒也会大大加重高甘油三酯血症，因此强烈建议这些患者彻底戒酒。

药物治疗

由于血清甘油三酯高于500 mg/dl时，胰腺炎的风险会增加，大多数指南建议用贝特类药物、ω-3脂肪酸或烟酸治疗来降低这种风险^3-5。

然而，这些建议主要基于观察性研究^135-136。对涉及40 000多例患者的7项贝特类药物试验进行meta分析，结果表明：与安慰剂相比，贝特类药物未能降低胰腺炎风险（相对风险比1.39，95%可信区间1.00~1.95）¹³⁷。不过，这些试验中甘油三酯的基线浓度在118~187 mg/dl之间，因此他们没有考虑更严重的高甘油三酯血症患者的HTG-AP风险。

有趣的是，同样的meta分析显示他汀类药物治疗可以降低胰腺炎的风险（相对风险比0.77，95%可信区间0.62~0.97）。这可能与他汀类药物降低胆汁胆固醇浓度有关，而贝特类药物会增加胆汁胆固醇浓度和胆结石的风险^138-139。但是，贝特类药物降低重度高甘油三酯血症患者甘油三酯的作用可能是胰腺炎风险更大的决定因素，在这种情况下使用贝特类药物是合理的。同样，没有临床试验表明ω-3脂肪酸或烟酸可以降低胰腺炎的风险，尽管前者已被证明可以改善急性胰腺炎的一些结果，其机理可能是因为它的抗炎作用¹⁴⁰。无论如何，由于它们已被证明可以降低血清甘油三酯30%~50%¹⁴¹，因此，认为它们可以降低HTG-AP风险的假设是合理的。

管理中度高甘油三酯血症患者以降低ASCVD风险

上述研究针对的是重度高甘油三酯血症患者。对于中度高甘油三酯血症患者来说，在考虑药物治疗之前，优化生活方式和纠正继发性加重因素至关重要。在最新的AHA/ACC调脂治疗指南中，关于治疗高甘油三酯血症唯一的一级建议是临床医生"确定和管理生活方式因素（肥胖和代谢综合征）和继发因素（糖尿病、慢性肝肾疾病和/或肾病综合征、甲状腺功能减退症）以及导致甘油三酯增加的药物"³。如果在优化这些因素后血清甘油三酯仍然很高，则考虑药物治疗。高甘油三酯血症是一个"风险增强因素"，支持他汀类药物治疗以降低LDL胆固醇，从而对ASCVD风险产生有利影响。

高甘油三酯血症作为独立的心血管危险因素其作用一直存在争议。新兴危险因素协作研究是68项前瞻性研究中最大的一项，涉及30多万参与者，结果表明空腹和非空腹血清甘油三酯与CHD风险增加相关，但在校正非HDL胆固醇因素后无相关¹⁴²。

有趣的是，其他大型前瞻性研究已经确定非空腹甘油三酯是比空腹血清甘油三酯更好的ASCVD风险指标，例如哥本哈根心脏研究和妇女健康倡议研究^6-7。这些发现将人们的注意力转移到残余脂蛋白胆固醇在动脉粥样硬化形成中的作用^143-145。乳糜微粒和VLDL颗粒初始水解的残余物携带大量胆固醇，也容易被动脉壁吸收^146-148，导致动脉粥样硬化斑块形成。

虽然甘油三酯分子本身在这个过程中并没有发挥作用，但血清甘油三酯升高，特别是餐后升高，可能是残余脂蛋白胆固醇浓度升高的标志，直接促使动脉粥样硬化的发生¹⁴⁹。此外，孟德尔随机化（Mendelian Randomization）研究也证实了这种关联，该研究旨在探讨引起血清甘油三酯和残余脂蛋白胆固醇浓度升高或降低的遗传变异与CHD风险之间的关系。载脂蛋白A-Ⅴ是一种脂蛋白脂酶的激活剂，它的突变会导致餐后甘油三酯和残余脂蛋白胆固醇升高。载脂蛋白基因突变的人患CHD的风险增加2.2倍¹⁵⁰。

载脂蛋白C-Ⅲ或ANGPTL4是脂蛋白脂酶的抑制剂，能降低餐后甘油三酯和残余脂蛋白胆固醇的浓度。载脂蛋白C-Ⅲ或ANGPTL4失活突变的人患CHD的风险较低^151-153。

这些发现为降低TGRL水平的新疗法提供了可能性，但他们也重申了传统的积极风险管理对高甘油三酯血症患者的重要性。降低这种风险的治疗用药包括他汀类药物、贝特类药物和ω-3脂肪酸。

他汀类药物

他汀治疗可以使血清甘油三酯降低15%~30%¹⁵⁴，更重要的是能够降低VLDL和其他载脂蛋白B，这些载脂蛋白B中含有致动脉粥样硬化的残余颗粒，而高甘油三酯血症患者中这些残余颗粒会升高。目前还没有专门针对高甘油三酯血症患者的他汀类药物试验，但以他汀类药物为主的试验其亚组分析普遍显示，与甘油三酯正常的患者相比，高甘油三酯患者用他汀类药物治疗具有类似或更大的益处^155-160。鉴于大量证据证明他汀类药物对一级和二级预防都有效^161-162，针对高甘油三酯血症合并ASCVD高风险患者开启他汀类药物治疗是完全合理的。

贝特类药物

贝特类药物能诱导过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPAR-α）的表达。PPAR-α是一种关键的转录因子，可增强参与脂蛋白代谢的各种蛋白质的表达，包括脂蛋白脂酶、载脂蛋白A-Ⅰ、载脂蛋白A-Ⅱ、三磷酸腺苷结合盒转运体蛋白-1和清道夫受体B类-1，它们可以调节TGRL的代谢并逆转胆固醇的转运¹⁶³。最终结果（净效应）是血清甘油三酯降低30%~50%，HDL胆固醇升高15%~20%。安慰剂对照试验显示，尽管没有发现贝特类药物对改善死亡率有益，但其一级预防和二级预防都有心血管获益。

在赫尔辛基心脏研究中¹⁶⁴，非致死性心梗的相对危险度降低了34%。这是一项针对4 000多例非HDL胆固醇高于200 mg/dl的中年男性（40~55岁）的一级预防试验。平均基线血清甘油三酯为176 mg/dl，非HDL胆固醇为242 mg/dl，用吉非罗齐治疗后两者分别下降了43%和14%。退伍军人事务部HDL胆固醇干预试验也是对2 531例患者进行的吉非罗齐RCTs，入组患者为确诊CHD且HDL胆固醇低于40 mg/dl、LDL胆固醇低于140 mg/dl的男性¹⁶⁵。基线血清甘油三酯平均约为160 mg/dl，吉非罗齐组下降了31%。尽管LDL胆固醇浓度没有改变，但非致死性心梗或CHD死亡的复合主要终点相对危险下降了22%。

然而，另外两个安慰剂对照的贝特类药物试验——苯扎贝特预防脑梗死研究和非诺贝特干预与糖尿病事件减少（FIELD）研究——未能显示主要复合结局的改善^166-167，尽管FIELD研究显示预先指定的总心血管事件复合次要结局显著降低，但这主要由非致死性心梗和血运重建术的发生率降低所造成¹⁶⁷。此外，FIELD试验发现，研究结束时安慰剂组他汀类药物的使用增加，这可能会影响实验结果。

他汀与贝特联合用药

糖尿病患者心血管风险控制行动（ACCORD）探讨了他汀与贝特联合疗法降低ASCVD风险的益处，该研究将5 518例接受辛伐他汀治疗的2型糖尿病患者随机分入非诺贝特组和安慰剂组¹⁶⁸。两组之间致死性或非致死性心血管事件的主要复合终点无差异（危害比0.92，95%可信区间0.79~1.08）。然而，只有17%的参与者患有致动脉粥样硬化性血脂异常（血清甘油三酯>204 mg/dl，HDL胆固醇<34 mg/dl），这种血脂异常在常规临床实践中会促使贝特类药物的治疗。可以观察到这个亚组的相对风险显著降低了31%，绝对风险降低了将近5%。

其他贝特试验的亚组分析也一致显示对高甘油三酯血症伴有低HDL患者有益¹⁶⁹。一项大型meta分析涉及45 000多例患者、18项贝特类药物试验，结果显示，主要心血管事件的相对风险降低了10%（P=0.048），冠状动脉事件减少13%（P<0.001），但对卒中、心血管死亡率和全因死亡率没有影响¹⁷⁰。

试验中记录的平均基础甘油三酯浓度越高，观察到的效应量越大。针对8 982例急性冠状动脉综合征患者的注册研究显示，与他汀类药物单药治疗相比，接受他汀-贝特联合治疗的患者主要心血管事件的30天发生率较低¹⁷¹。此外，小型机制研究表明，即使与他汀类药物进行比较¹⁷³，贝特类依然能够有效降低残余脂蛋白胆固醇浓度¹⁷²。所有这些观察结果表明，对于血清甘油三酯升高、HDL胆固醇降低的高风险患者，考虑贝特与他汀联合疗法具有合理性。

他汀和贝特联合疗法与单药治疗相比显著增加了肌炎的风险。这是由于贝特类药物，特别是吉非罗齐对他汀类药物的葡萄糖醛酸化有抑制作用，这种作用增加了他汀类药物的浓度。在一项对250 000多例接受降脂治疗患者的回顾性研究中，他汀类药物单药治疗的横纹肌溶解发生率为0.44/10 000人年，贝特类药物单药治疗的横纹肌溶解发生率为2.82/10 000人年，联合治疗的横纹肌溶解发生率为5.98/10 000人年¹⁷⁴。与他汀-非诺贝特组合相比，吉非罗齐与一种他汀联合治疗与横纹肌溶解风险增加15~20倍有关¹⁷⁵，因此联合用药选择他汀-非诺贝特更为可取。

在临床常规应用之前，人们需要对动脉粥样硬化性血脂异常患者的联合用药与单药治疗进行安全性和有效性对比研究。最近新开发的一种PPAR-α激活剂——培马贝特（pemafibrate）正在1万多名患者中进行RCT，研究对象为正在接受中高强度他汀治疗的2型糖尿病患者，其血清甘油三酯为200~499 mg/dl，HDL胆固醇不超过40 mg/dl¹⁷⁶。这可能有助于确定他汀-贝特联合治疗在动脉粥样硬化性血脂异常中的作用。

ω-3脂肪酸

海洋长链ω-3多不饱和脂肪酸——二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸——通过多种机制减少VLDL合成，从而有效降低血清甘油三酯。这些机制包括增加脂肪酸β氧化、减少肝脏脂肪生成以及增强细胞内载脂蛋白B降解¹⁷⁷。它们还能增强脂蛋白脂酶介导的TGRL的清除^178-179。根据基线甘油三酯浓度，2~4 g二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸治疗性给药可使血清甘油三酯降低30%~50%¹⁴¹。据报道，使用二十二碳六烯酸而不是二十碳五烯酸，在降甘油三酯的同时可使LDL胆固醇轻度升高约7 mg/dl¹⁸⁰，其临床意义尚不清楚。这种升高取决于基线血清甘油三酯浓度。许多观察性研究表明，经常食用鱼类可以降低CHD的风险^181-182，但用二十二碳六烯酸和二十碳五烯酸治疗的试验结果并不一致。

在日本环境保护署的脂质干预研究（JELIS）中，一项开放标签的试验有超过18 000多例无CHD且接受基线低剂量他汀类药物治疗的患者，这些患者每天补充1.8 mg二十碳五烯酸，研究结果发现主要冠状动脉事件减少19%，甘油三酯升高的患者获益更大^183-184。然而，致死性或非致死性心梗的发生率没有降低，上述阳性结果主要是由于不稳定型心绞痛住院人数减少造成的。

一项二级预防试验——意大利心肌梗死生存研究小组-预防性试验（GISSI Prevenzione）在11 000多例近期心肌梗死患者中使用1 g ω-3多不饱和脂肪酸（二十碳五烯酸与二十二碳六烯酸的比例为1∶2）进行治疗，结果也表明显著获益，CHD死亡率下降了17%¹⁸⁵。然而，这是一个非盲试验，其中甘油三酯的降低极其少，CHD事件的减少在很大程度上是由心源性猝死减少而不是动脉粥样硬化血栓事件减少造成。其他使用1 g或更少ω-3多不饱和脂肪酸的试验在一级或二级预防方面均未显示出任何临床获益^186-188。对纳入77 000多例患者的10项试验进行的大型meta分析也显示ω-3多不饱和脂肪酸与致死或非致死性CHD或其他血管事件无关¹⁸⁹。

然而，最近对8 179例血清甘油三酯浓度介于135~499 mg/dl之间的高危患者进行的REDUCEIT试验表明，主要复合终点的风险降低了25%，CHD死亡风险降低了20%¹⁹⁰。所有患者均接受基线他汀类药物的治疗，并随机接受4 g/天二十碳五烯酸（以二十碳五烯酸乙酯的形式）或者安慰剂。与之前的其他ω-3脂肪酸试验相比，本试验观察到的显著获益是否与药物剂量、剂型或与患者基线血脂异常有关尚不清楚。类似的试验(STRENGTH试验)使用了4 g/天的ω-3 FFA（二十二碳六烯酸加二十碳五烯酸），该试验最近因为无效而停止，表明二十碳五烯酸在降低ASCVD风险方面有优势¹⁹¹。研究者已经注意到二十碳六烯酸和二十碳五烯酸在生物学效应方面的差异，包括对心脏代谢危险因素的不同影响^192-193。尽管二十二碳六烯酸给药一直与LDL胆固醇浓度的轻微增加有关，但人们发现LDL颗粒和HDL浓度也有所增加，此外，与二十碳五烯酸相比，二十二碳六烯酸还对心率、血压和血管功能产生更为有利的影响。

REDUCEIT和STRENGTH两项试验结果不一致的原因尚不清楚。现有数据支持在有中度高甘油三酯血症之高危患者的他汀类药物治疗基础上添加二十碳五烯酸4 g/天，此处的高危患者是指年龄>45岁且已确诊为ASCVD的患者；或年龄>50岁且至少有一种其他主要危险因素的患者。

烟酸

众所周知，烟酸既可以降低血清甘油三酯，又可以增加HDL胆固醇浓度，还能降低LDL胆固醇浓度。尽管有这些有利的调脂作用，两个大型临床试验却没有显示出它有任何益处^194-195，而且对于接受他汀类药物治疗血脂控制良好的患者来说，这种药物降低额外风险的作用并不大。

新兴疗法

近年来，新兴疗法越来越受到关注。这些新疗法通过降低抑制脂蛋白脂酶的蛋白质（如载脂蛋白C-Ⅲ和ANGPTL 3/4）的活性，从而增加脂蛋白脂酶介导的TGRL清除率。Volanesorsen是一种反义寡核苷酸，可抑制载脂蛋白C-Ⅲ，其Ⅱ期临床试验结果显示，该药以剂量依赖的方式使载脂蛋白C-Ⅲ浓度降低40%~80%，并将血清甘油三酯浓度降低31%~71%¹⁹⁶。有趣的是，该药物还能将缺乏脂蛋白脂酶的FCS患者的血清甘油三酯降低56%~86%¹⁹⁷，表明该药物还能通过与脂蛋白脂酶无关的途径清除TGRL。

研究者在有高甘油三酯血症的FCS和非FCS患者中已经进行了Ⅲ期试验。由于存在血小板减少的风险，美国食品与药品监督管理局没有批准volanesorsen用于临床，但它在欧洲被批准用于基因诊断明确的FCS患者。这种药物的n-乙酰半乳糖胺结合物已经被开发出来，并显示能够显著降低健康志愿者的甘油三酯浓度¹⁹⁸。单克隆抗体（依云单抗）和ANGPTL3的反义寡核苷酸两种药物也已研制成功，正在等待临床试验。通过腺相关病毒载体阿利泼金(alipogene tiparvovec)治疗脂蛋白脂酶缺乏症的基因疗法也被证明能有效降低FCS患者的甘油三酯¹⁹⁹。它在欧洲被批准用于临床，但由于商业原因不再供应。（译者注:此药曾在世界最昂贵的十种药物中排名第一位，欧盟的实际使用者大约只有150到200人。）

指南

各种国际学会，包括AHA/ACC³、欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会⁵、和美国内分泌学会⁴，已经发布了评估和管理高甘油三酯血症的指南，并且通常把它作为更广泛的血脂异常和ASCVD风险管理指南的一部分。三个指南完全一致的特征是强调纠正所有高甘油三酯血症患者的继发因素。还强调了生活方式干预的重要性，欧洲指南列举了每种干预措施的获益程度分级，降低超重程度、减少酒精摄入排在首位。不过，在中、重度高甘油三酯血症的分级上，三个指南出现了一些差异，如表1所示。因此，三个指南开始药物治疗以降低胰腺炎风险的甘油三酯浓度阈值也不相同：AHA/ACC指南为500 mg/dl，欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会指南为10 mmol/L（880 mg/dl），内分泌学会指南为1 000 mg/dl。

然而，欧洲指南承认，即使血清甘油三酯在5~10 mmol/L（440~880 mg/dl）之间，患者也有发生胰腺炎的风险。三组都推荐使用贝特类药物（最好是非诺贝特）和ω-3脂肪酸，以减轻重度高甘油三酯血症、降低胰腺炎风险，欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会指南中还包括烟酸。他汀类药物治疗也被所有指南一致推荐，用以降低患者尤其是中度高甘油三酯血症患者的ASCVD风险。

图2简要概述了作者提出的高甘油三酯血症循序渐进式分步管理流程，是根据上述指南加以修改后得到的。图中要求复查（重复检测）的时间间隔是作者的建议。推荐使用AHA/ACC的阈值500 mg/dl作为预防胰腺炎药物治疗的切点。

结论

根据前面关于高甘油三酯血症病因和管理的讨论结果，我们来重新思考一下框图1临床病例分析中所述患者的最佳治疗方案。在没有其他原因导致胰腺炎的情况下，其血清甘油三酯浓度接近2 000 mg/dl，由此可以得出合理结论，她的急性胰腺炎是由高甘油三酯血症引起的。

患者的临床特征还提示可能有潜在的家族性混合型高脂血症（高胆固醇血症和CHD家族史），她最近由于血清甘油三酯显著升高导致的胰腺炎很可能继发于糖尿病控制不佳和口服雌激素治疗。基因检测没有什么益处，因为这不是单基因疾病，尽管她可能有杂合子缺陷、脂蛋白脂酶基因或相关基因的微小变异。一般不建议对高甘油三酯血症患者进行基因检测，除非高度怀疑有FCS200。

对于重度高甘油三酯血症患者来说最好的治疗选择是静脉输注胰岛素，尤其是在伴有高血糖的情况下。她随后应该过渡到皮下注射胰岛素，并坚持该治疗以达到最好的控糖效果。良好的血糖控制、将口服雌激素改为经皮雌激素有助于降低血清甘油三酯。她还应该接受详细的饮食治疗指导，包括限制热量摄入，减少单糖和饱和脂肪摄入，增加单不饱和脂肪、多不饱和脂肪以及膳食纤维的摄入。碳水化合物含量非常低的饮食也可能有益，前提是限制饱和脂肪的摄入，这通常十分困难，因此最好能够避免。作为ASCVD的一级预防，她必须坚持他汀类药物治疗。在充分控制继发因素的情况下，将血清甘油三酯维持在500 mg/dl以下应该可以避免胰腺炎的进一步发作。在优化饮食结构和控制糖尿病后血清甘油三酯仍高于此阈值，才应考虑额外的降甘油三酯治疗措施如贝特类药物或ω-3脂肪酸。支持增加这些疗法以降低ASCVD风险的数据有限。

原文来源：BMJ 2020;371:m3109 http://dx.doi.org/10.1136/bmj.m3109

引用: Simya Vinaya, 邓晓春, 莫云凌. 高甘油三酯血症的管理 [J] . 英国医学杂志中文版, 2021, 24(5) : 272-286.

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