化疗相关性贫血
化疗相关性贫血
全球最新癌症统计数据显示，我国癌症新发病例占全球新发病例的 23.7%，癌症死亡病例占全球死亡病例的 30.2%，均位居全球第一。贫血是肿瘤患者在发病及诊治过程中常见的并发症，我国约半数患者存在肿瘤相关性贫血。其中，由抗肿瘤治疗的毒性作用所引起的贫血即为化疗相关性贫血（chemotherapy induced anemia，CIA），其作用机制主要与抗癌药物的骨髓抑制、影响促红细胞生成素（EPO）生成的肾脏毒性以及胃肠道副作用导致铁和维生素等缺乏有关，发生风险与患者的年龄、肿瘤类型、分期、病程、治疗方案、药物剂量，患者既往是否接受过骨髓抑制性化疗或放疗，以及患者的基础疾病有关。化疗相关性贫血不仅严重影响肿瘤患者生活质量和疾病预后，而且显著增加社会经济负担。因此，充分了解化疗相关性贫血的疾病负担和诊疗现状极其重要。
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一、化疗相关性贫血患者的疾病负担
1. 中国化疗相关性贫血发生率高、治疗率低。化疗可导致贫血的发生，或使原有的贫血加重。国内一项纳入 500 例接受化疗的恶性肿瘤患者的单中心、前瞻性研究发现，化疗前贫血发生率为30.8%，以轻度贫血为主；而化疗后贫血发生率为78.8%，较化疗前明显升高，且以中度贫血为主。随着化疗周期的增加，贫血的发生率也逐步升高。2009 年中国肿瘤相关性贫血调查回顾分析了国内 15 家医院确诊的肿瘤患者贫血情况，结果发现基线期35.6%患者合并贫血，到化疗第4周期后，贫血患者比例高达66.0%。
我国化疗相关性贫血总体治疗率较低。一项纳入全国97家医院7324例患者的开放性、多中心、横断面调查显示，中国恶性肿瘤患者的贫血总体发生率为 49.24%，而在贫血患者中高达92.84% 未给予任何纠正贫血的措施和治疗，总体的治疗率仅为 7.16%，显著低于欧洲癌症贫血调查38.9%的治疗率。
2. 化疗相关性贫血降低肿瘤的应答率，进而影响患者预后。越来越多的研究发现贫血不仅严重影响化疗疗效，而且是影响疾病预后的独立危险因素。一项纳入 511 例进展期胃癌患者的回顾性研究数据显示，基线血红蛋白（Hb）水
平＜100 g/L 患者的化疗应答率明显低于Hb≥100 g/L的患者（9%比53%）。我国一项纳入40例非小细胞肺癌（NSCLC）患者的回顾性研究发现，贫血的发生显著降低NSCLC患者化疗疗效，且合并贫血的患者中位生存期明显短于无贫血患者（7 个月比13 个月）。另外一项纳入了722例基线无贫血、接受放化疗治疗的
NSCLC患者的回顾性研究发现，与治疗后 Hb≥111g/L的患者相比，Hb＜111g/L患者有较短的中位总生存时间（15.3 个月 比 29.5 个月）、无局部区域进展生存时间（10.0个月 比 16.6个月）和无进展生存时间（7.6个月 比 12.8个月）。
此外，化疗相关性贫血使患者难以承受规律的足剂量全疗程化疗方案，进而影响治疗结局。美国一 项 基于KPSC（Kaiser Permanente Southern California）数据库、纳入3955例肿瘤患者的回顾性队列研究发现中度至重度贫血的发生与后续化疗周期中给药延迟和/或剂量降低的风险增加显著相关。
3. 化疗相关性贫血影响患者生活质量（qualityof life，QOL）。贫血不仅可导致患者的疲倦、乏力、记忆力减退或认知功能下降，还可出现抑郁、焦虑等心理和社会功能障碍，直接影响患者的生命质量。国内针对 NSCLC 患者的回顾性研究中，用生活质量量表EORTC QLQ‑C30，从身体、角色、情绪、认知和社会功能 5 个维度和常见症状评价化疗相关性贫血对患者生活质量的影响，结果发现贫血者与非贫血者的 EORTC QLQ‑C30 得分在躯体功能、症状及整体 QOL方面均有显著差异，贫血与躯体功能和整体生活质量呈明显负相关，与疲劳及失眠呈明显正相关。
4. 化疗相关性贫血加重社会经济负担。化疗相关性贫血导致患者住院时间延长和直接医疗费用增加，加重了疾病经济负担。中国台湾地区的研究发现，化疗后出现血液学毒性的患者平均住院日为11d，比对照组延长 5d；Barnett等的研究发现癌症患者贫血的额外花费为每年3 75美元，其中约有36%的费用直接归因于贫血的诊断和治疗。另外，美国一项利用商业数据库进行的研究发现，接受化疗的肿瘤贫血患者在住院、急诊、门诊和门诊处方药4个方面的总支出均高于非贫血患者，贫血患者6个月未经校正的平均总支出为 62499美元，而非贫血患者仅为36871美元。
此外，除了直接的经济负担之外，化疗相关性贫血患者及其家庭面临的间接经济负担也不容忽视。肿瘤患者的长期治疗和照护，使患者及家属的日常生活受到影响，在身体、心理、经济上均承受巨大的压力。
二、化疗相关性贫血治疗现状和展望
1. 化疗相关性贫血治疗现状。根据美国国家综合癌症网络（NCCN）专家组建议，肿瘤患者Hb水平≤110 g/L 时提示应进行贫血评估。除此之外化疗前后 Hb水平降幅≥20 g/L的患者也应予以关注。原则上当Hb≤80 g/L时，不建议患者进行化疗，需先考虑纠正贫血。化疗相关性贫血的常用治疗手段有输血 、红 细胞生成刺激剂（erythropoiesis stimulating agent，ESA）、补充铁剂、营养支持等。
输注全血或红细胞是治疗化疗相关性贫血的主要方式，可以迅速升高Hb浓度，改善贫血相关症状，常用于重度及以上的贫血，或者中度合并严重症状等需要立即纠正贫血以及 ESA 治疗无效的患者。CSCO 指南建议仅在 Hb＜60 g/L 或临床急需纠正缺氧状态时考虑输血。
但由于肿瘤患者红细胞生成并不能随着输血而改善，因此在治疗过程中Hb波动较大，维持时间短。输血导致的溶血和过敏反应、同种异体免疫、铁和循环过载、血栓栓塞等一系列风险，其治疗化疗相关性贫血往往弊大于利。此 外 ，血源也日趋紧张 ，据研究预测到2036年中国血液的供应量将减少16%，需求量增加33.1%，预计短缺2120 万个单位/200 ml，因此减少对血液资源的需求和占用也极为重要。
ESA 是目前临床上最常用的治疗化疗相关性贫血的方法，可用于轻度、中度不伴严重症状或者有输血过敏史的患者。研究显示，ESA治疗化疗相关性贫血可有效增加和维持 Hb 水平，降低红细胞输注率，改善生活质量及贫血症状，增加患者对化疗的敏感性。然而，临床上约1/3 的患者对ESA无应答，而且ESA会引起血栓栓塞、高血压、癫痫、血小板减少及纯红细胞再生障碍性贫血等相关不良反应。因此，美国临床肿瘤学会指南中限制了在姑息性化疗期间对化疗相关性贫血患者使用ESA，并密切关注药物反应和疾病进展。
当癌症患者存在缺铁且不存在影响肠道吸收的情况时，口服和静脉补铁均有效。但针对化疗相关性贫血，大多数铁剂治疗有效的方式是静脉给药。临床试验证明 ESA 和静脉补铁具有协同效应，建议在接受化疗合并功能性缺铁的贫血患者中联合使用ESA和静脉铁剂治疗。口服铁剂在癌症患者中有诸多局限性，比如起效缓慢、患者依从性差、胃肠道不良反应发生率较高等。静脉制剂的常见不良事件包括呼吸困难、低血压/高血压、头痛、头晕、过敏反应等，且对肿瘤患者的远期安全性尚未充分证实。
2. 化疗相关性贫血诊疗进展。研究发现越早纠正贫血，患者获益越显著。一项针对实体瘤患者接受含铂化疗方案的研究，发现贫血的早期干预可显著减少输血，提高EPO有效率，改善患者QOL。因此，有助于化疗相关性贫血预防以及早期识别的新型筛查方法逐渐被关注。研究发现可利用来自外周血和骨髓的造血干细胞和祖细胞进行筛选分析，评估化疗诱导的骨髓抑制，并识别新型抗癌药物潜在的骨髓抑制毒性。
以铁代谢为靶点的药物正在被广泛研究。在铁调素拮抗剂中，目前有两种潜在药物正在进行临床试验。LY2787106，一种中和性抗铁调素单克隆抗体，在炎症性贫血动物模型中被证实可以调节血清铁，并且在一项治疗非髓系恶性肿瘤合并高铁调素浓度贫血患者的Ⅰ期研究中，显示其具有良好的耐受性，并剂量依赖性诱导血清铁和转铁蛋白饱和度的升高。另外一种铁调素拮抗剂NOX‑H94或lexaptepid，在癌症贫血患者的Ⅱa期研究中显示能升高Hb水平和降低铁蛋白浓度。其次，白细胞介素 6（interleukin 6，IL‑6）介导的信号通路参与了铁调素的代谢，进而影响铁的吸收、转运和释放。临床前研究以及在晚期卵巢癌或肺癌患者中进行的Ⅱ期研究数据显示，除了抗癌作用，抗 IL‑6单克隆抗体 还可提高Hb水平 ，改善贫血。
此外，低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF‑PHI）可通过抑制脯氨酰羟化酶促进内源性促红细胞生成素生成，并改善铁的吸收，降低铁调素，进而促进红细胞生成，改善贫血。其代表药物罗沙司他（roxadustat），作为全球首 个口服小分子HIF‑PHI已于2018年底在中国获批上市。目前，国内一项评估罗沙司他对比 ESA 治疗正在接受化疗的非髓系恶性肿瘤贫血的Ⅲ期、多中心、随机对照研究正在开展，其研究结果和应用前景令人期待。转化生长因子‑β/激活素Ⅱ型受体通路也是促进红细胞生成的候选治疗靶点，其中sotatercept（ACE‑011）在地中海贫血等多种疾病上市前临床研究中表现出良好的耐受性和有效性。此外，一项Ⅱ期研究评估了 sotatercept 治疗晚期/转移性实体瘤患者铂类化疗相关贫血的效果，接受 15 mg与 30 mg sotatercept 治疗的患者中分别有 66.7% 和38.9% 的 患 者 Hb 平 均 水 平 增 加 ≥10 g/L，
Sotatercept 在治疗癌症患者贫血中有潜在临床价值。
三、小结
中国的化疗相关性贫血总体发病率高，但治疗率低，其可降低肿瘤治疗效果，影响患者生存及生活质量，并导致住院时间延长和医疗费用增加，加重社会经济负担，因此，应当在肿瘤患者的长期综合管理中引起足够的重视，尽早给予规范化治疗，并且加强患者教育，关注患者及家属的经济负担和心理健康。
肿瘤患者由于疾病严重程度、治疗方案、营养状况、铁稳态及全身代谢等多种因素导致贫血类型复杂，需根据不同情况进行个体化治疗。输血、ESA及铁剂作为目前可及的治疗方案仍然存在局限和不足，各种新型药物的研究正在积极开展，期待这些药物为肿瘤患者带来更多选择和益处。未来可加强研究抗肿瘤药物监测手段以提高对贫血的预防和早期识别，尽早干预以减少输血、提高治疗率，根据致病机制建立标准化、规范化、精准化、个体化的治疗方案，积极开展多种潜在治疗药物的临床研究，以期改善患者的生命质量，提高肿瘤患者的生存率，减轻家庭和社会负担。
引用: 沈岚, 陆舜. 化疗相关性贫血 [J] . 中华内科杂志, 2023, 62(3) : 242-246.
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