肿瘤相关性贫血的治疗
肿瘤相关性贫血的治疗进展
肿瘤相关性贫血（CRA）是肿瘤患者在疾病发生、发展及治疗过程中出现的一种并发症。有研究显示，非血液恶性肿瘤患者的贫血发生率大约40%，在肿瘤放化疗过程中，发生率可达到54%。CRA的发病机制尚未完全明确，国内外的研究也非常有限，CRA患者的生命质量及预后较差。在我国，由于经济水平及医疗条件发展的不平衡，导致不同级别医疗单位的医生对CRA的了解和重视水平参差不齐。因此，加强CRA的规范化诊治显得尤为重要。现有的治疗方法在疗效和安全性上均存在一定的局限性，新的治疗方法尚处于研究阶段，文章就CRA的诊断和治疗现状进行综述。
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肿瘤相关性贫血（CRA）是肿瘤患者在疾病发生、发展及治疗过程中发生的一种并发症。CRA的发病机制至今尚未完全明确，引起CRA的产生因素主要包含两个方面：一是包含肿瘤自身导致的营养吸收障碍、失血等其他情况在内的肿瘤自身方面的因素；二是治疗因素，包括针对肿瘤进行的放疗、化疗而导致的骨髓抑制等。文章就CRA的诊断和治疗现状进行综述。
1 贫血的诊断分级
（3）中国关于贫血的诊断分级标准：0级Hb正常值；1级（轻度）Hb 90 g/L~<正常值；2级（中度）Hb 60 g/L~<90 g/L；3级（重度）Hb 30 g/L~<60 g/L；4级（极重度）Hb<30 g/L。正常值区间因性别不同有所差异：女性为>110 g/L，男性为>120 g/L。
2 CRA形成原因
按照CRA形成的原因进行分类，可分为非化疗相关的CRA和化疗相关的CRA。
2.1 非化疗相关的CRA
这种类型的贫血通常表现为低增生性，临床常见血清铁蛋白正常或升高、转铁蛋白饱和度降低等。非化疗因素引起的CRA直接原因主要是由于骨髓造血功能受到影响而产生，具体因素包含很多方面，例如骨髓受到肿瘤侵犯、机体正常新陈代谢受到肿瘤影响产生异常或紊乱、肿瘤相关的各细胞因子影响骨髓造血等其他方面的因素。在近几年的CRA研究中，肿瘤自身导致的相关性炎症因素的关注度逐渐提高。此类炎症通常会通过一定的作用机制释放肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素1（IL-1）、γ-干扰素（IFN-γ）等炎性细胞因子。促红细胞生成素（EPO）由于受到上述炎性细胞因子的作用，导致骨髓红系对EPO的反应性降低[3]，对造血过程中储存铁的释放和红系祖细胞的增殖产生抑制作用，特别是铁调素水平受到炎性因子的影响而升高，导致造血系统对贫血敏感度降低[1]。
2.2 化疗相关的CRA
在肿瘤患者进行放疗或者化疗过程中，骨髓抑制是临床常见的不良反应。引起CRA其中一个重要因素可以归结于化疗药物中细胞毒性物的广泛使用。化疗药物中细胞毒性物一方面会对红系细胞发生作用促进其凋亡，另一方面也会对肾脏功能产生损害而引起贫血。作用机制是毒性药物对肾小管细胞造成损伤从而引起内源性EPO发生减少。
3 治疗
CRA的发病机制复杂，治疗应在病因治疗的基础上，以"提高生命质量，降低红细胞输注需求"为目标，一方面对铁剂、叶酸及维生素B12等其他造血原料物质进行合理补充，另一方面结合输血和红细胞生成刺激剂（ESA）等治疗方法对CRA进行治疗。
3.1 输血治疗
临床上对CRA进行治疗的主要方法是输注全血或红细胞。CRA患者进行输血治疗的必要性判断标准为体内的Hb水平，原则上在低于70 g/L或80 g/L之前不考虑输血方式进行治疗。输血治疗通常针对以下几种情况：（1）Hb<60 g/L或临床表现严重缺氧状态急需进行纠正情况下；（2）慢性症状性贫血经过EPO治疗无效的情况下；（3）严重贫血且没有机会或足够时间进行EPO治疗的情况下[1]。CRA治疗中输血疗法能够在短时间内对患者的Hb值进行提升，对贫血引起的各种不适症状进行有效改善，见效非常迅速。Hb值过低的急性贫血或临床表现严重缺氧状态急需进行纠正情况下、慢性症状性贫血经过EPO治疗无效的情况下、严重贫血且没有机会或足够时间进行EPO治疗的情况下输血疗法非常适用[4]。
输血治疗也伴随有很多缺点，例如急性过敏反应或溶血反应、异体免疫反应以及心源性肺水肿都是多次输血之后引起的常见不良反应。另外，多次输血还可导致患者体内产生抗体和输血无效。输血后肿瘤复发风险也可能会因为免疫抑制作用的产生而增加[5]；对CRA患者采取浓缩红细胞输注治疗时一方面可能会引起动静脉血栓发生概率增加，另一方面可增加死亡风险[6]；围术期输血同样会产生术后感染风险和术后急性肾衰竭风险[7]。
3.2 ESA治疗
20世纪90年代在CRA治疗领域ESA治疗方法逐渐发展起来。临床较多应用的是EPO，它是一种糖蛋白激素，通过肾脏近球细胞分泌而来，能够对骨髓造血细胞产生刺激作用，从而间接促进红系祖细胞的生成，同时对红系细胞的凋亡具有抑制作用，提高红细胞水平从而提高Hb水平。1985年实现首次人工合成EPO，美国食品药品监督管理局（FDA）于1989年开始批准人工合成EPO用于透析治疗所致的肾性贫血，之后分别于1993年和2002年美国FDA在非髓性恶性肿瘤化疗相关性贫血治疗上批准α-EPO、达依汀泊α的临床使用。
临床研究证明ESA可以显著提高CRA患者的Hb水平，其治疗优点包含多个方面：首先，可以减少患者的输血次数，免于输血引起的不适反应；其次，与正常生理相符，不会导致病毒感染的发生；最后，ESA治疗具有较好的耐受性，门诊治疗同样适用。2015年中国临床肿瘤学会（CSCO）CRA专家委员会对EPO治疗化疗相关性贫血的Hb初始值和目标值分别进行了认定，初始值≤100 g/L，目标值为110~120 g/L[1]。推荐ESA的使用剂量为150 U/kg或10 000 U，每周3次；或36 000 U，每周1次，皮下注射，疗程为4~6周。治疗过程中需评价疗效，并调整剂量。如果Hb值超过120 g/L，则需要酌情减少EPO使用剂量或者停止使用。而原则上，当Hb值低于80 g/L时，不建议肿瘤患者进行化疗治疗[1]。
王艾娟等[8]对CRA患者采用EPO进行治疗的临床效果进行分析，将120例CRA患者随机分为60例治疗组和60例对照组，结果显示治疗组患者治疗后的Hb、红细胞、血细胞比容、血清铁较对照组改善更明显，差异具有统计学意义（均P<0.05）。治疗组的有效率（95.0%）优于对照组（60.0%），差异具有统计学意义（P<0.05）。林长裕等[9]探讨重组人EPO对CRA患者的临床应用价值，将110例CRA患者随机分为EPO联合化疗组和单纯化疗组，对比两组患者用药前后红细胞计数（RBC）、Hb及血细胞比容（HCT）变化情况，结果显示EPO联合化疗组的有效率为68.3%，单纯化疗组的有效率为48.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。经过治疗后，在RBC、Hb水平等指标表现上与治疗前相比两组患者均有明显提升，在指标增幅表现上联合化疗组相比较于单纯化疗组较高（P<0.05）。一项荟萃分析中[10]，治疗前Hb<110 g/L，目标Hb<130 g/L，结果显示，在Hb<130 g/L时，EPO治疗对Hb浓度的提升具有显著作用，同时减少输血率，两指标评效差异有统计学意义（P<0.001），且未增加不良反应。EPO-ANE-3010研究[11]表明使用Epoetin Alfa的患者和对照组的血栓发生率分别为2.5%和1.5%，Epoetin Alfa治疗组高于对照组，在血液输注率上分别表现为5.8%和11.4%，Epoetin Alfa治疗组低于对照组。
但是在众多临床试验分析中显示，ESA可增加静脉血栓的发生风险，对于非化疗患者会引起死亡风险的增高[12]。其中，BES研究是一项随机、安慰剂对照的临床研究，此研究中大多数患者开始治疗时并没有贫血症状，EPO治疗可导致生存期下降[13]。该研究还表明红细胞生成刺激类药物会导致病死率的增高以及总生存（OS）率降低[14]。一项关于达依泊汀α治疗的荟萃分析显示，其对病死率、无进展生存时间、疾病进展时间均不产生明显影响，但是达依泊汀α对血栓发生的风险有增加效应[15]。
因此，在实际临床治疗中，采用EPO进行治疗之前需要对获益和相应风险做好评估。尽可能争取减少输血和避免血栓的目标同时实现。对有血栓形成高危因素的患者，需要积极给予抗凝治疗，预防血栓的形成。
3.3 补充造血原料
3.3.1 补充铁剂
肿瘤患者中有32%~60%表现出绝对性铁缺乏[16]（铁蛋白≤30 μg/L且转铁蛋白饱和度<20%）。此外，肿瘤患者存在铁利用障碍，在肿瘤相关性或化疗相关性引起的肾衰竭患者中，长期使用EPO会引起功能性缺铁（铁蛋白≤800 μg/L且转铁蛋白饱和度<50%），EPO刺激作用下储备铁快速生成并释放，在红细胞生成过程中经过转铁蛋白运输到达骨髓引起血清铁降低，造血作用受到影响，对于ESA的治疗效果产生抑制[1]。不管是绝对性缺铁还是功能性缺铁都会对ESA的治疗效果产生减弱效果[17,18]，合并静脉补铁的ESA治疗，不仅具有良好效果，还能够降低使用剂量[18]。ESA治疗前如果有绝对性缺铁，需要先补铁再使用ESA治疗。治疗中保持对铁代谢的监测，当铁蛋白>800 ng/ml时停止补铁[19]。活动性感染患者停用铁剂[18]。所以在临床治疗上需要根据铁代谢的监测情况选择不同的治疗方案。
口服铁剂和肠道外铁剂是目前临床可应用的铁剂。口服铁剂使用比较方便，但是吸收率较低为10%左右，而且对胃肠系统具有一定的刺激作用，少数患者出现过敏反应。肠道外铁剂见效快、吸收率高，对胃肠系统没有刺激作用。但是肠道外铁剂的使用需要采取注射方式比较麻烦。静脉铁剂可引起一定程度的不良反应，如低血压、恶心、腹泻、眩晕等其他症状。综合考虑耐受性等多方面因素，推荐使用蔗糖铁。口服铁不耐受不吸收的患者以及功能性缺铁患者等均可适用蔗糖铁。
Gemici等[20]对CRA患者静脉补铁治疗的有效性进行分析，27例新辅助化疗患者和36例姑息性转移癌患者，Hb初始值为93.3 g/L，经过治疗在1~3个月和6~12个月期间的测定分别表现为104 g/L和112 g/L，差异有统计学意义（P< 0.001），补铁治疗反应组OS率为61.1%，补铁治疗无效组OS率为35.3%（P=0.005），铁剂治疗有反应与肿瘤治疗反应相关（P<0.001）。结肠癌伴贫血的患者[21]，对术前输铁剂组在输血治疗的需求方面表现更少（P<0.001），在住院时间上明显缩短（P<0.001），Hb表现上具有更高的恢复比例（P<0.050）。曾冬香等[22]对33例消化道肿瘤合并CRA患者用rhEPO及蔗糖铁治疗，结果有效率为81.8%，Karnofsky评分提高（P<0.05）。
3.3.2 补充叶酸和维生素B12
一项针对CRA患者叶酸和维生素B12水平的研究表明：在226例患者中，叶酸缺乏表现为0，维生素B12缺乏表现为7%[23]。在ESA治疗中，很少受到叶酸和维生素B12的影响。所以，通常主张在对患者进行贫血治疗前先对患者进行叶酸、维生素B12检测。检测水平表现正常的患者，可免于对叶酸和维生素B12水平的治疗监测。如果监测结果显示患者的叶酸和维生素B12水平有明显缺乏或者降低，需要采取措施进行适当补充。通常临床主张采用口服制剂来对叶酸和维生素B12进行补充。口服治疗3个月后，建议患者进行叶酸及维生素B12水平的复查。另外，对于存在维生素B12吸收障碍的患者，改用肌肉注射方式进行维生素B12补充[24]。
3.4 ACE-011
ACE-011是人类免疫球蛋白G1抗体的Fc段与ActRIIA重组而成的融合蛋白，ACE-011可以对贫血症状进行改善，其作用机制在于ActRIIA和GDF-11的结合会对晚期红系前体细胞产生抑制作用，ACE-011可以优先和GDF-11进行结合从而消除这种抑制作用，对红系前体细胞的成熟产生促进作用。Raftopoulos等[25]曾尝试对ACE-011治疗有效性通过实验方式进行评估，但是实验过程中患者获益缓慢，加上不合理的用药剂量和时间等导致实验提前终止，实验中ACE-011治疗组患者的贫血改善效果比安慰剂治疗组患者贫血改善效果更优。Vadhan-Raj等[26]对CRA患者治疗中铁调素单克隆抗体-LY2787106的药效性和安全性进行研究，开拓了新的CRA治疗思路。
3.5 其他治疗
有研究资料表明对于60~70岁老年乳腺癌患者，化疗后的贫血反应症状可以通过非药物方式进行改善。在保持患者日常生活活动正常条件下，给予正常的药物使用以及营养支持，每周安排患者进行3次中等强度25~40 min的有氧训练，并维持心率在50%~70%正常心率区间，此种治疗方案可以对化疗引起的贫血程度进行明显改善（P<0.001）[27]。王佩[28]为研究铁剂、B族维生素治疗与单纯西药治疗的效果，对72例CRA者进行治疗组与对照组的随机分类，采用铁剂、B族维生素联合温肾健脾补血方对治疗组患者进行治疗，采用单纯西药对对照组患者进行治疗。结果显示治疗组有效率为86.11%，对照组有效率为69.44%，两组差异有统计学意义（P<0.05）。张榜硕[29]将中药对肿瘤相关性贫血治疗效果进行了研究，对58例患者随机分为两组，治疗组采用单纯EPO治疗，对照组采用联合中药补肾益气养血方，结果显示治疗组有效率为75.9%，对照组有效率为48.3%。表明中西医结合治疗CRA效果优于单纯西医治疗。
4 小结与展望
综上所述，CRA的发生率较高，不同肿瘤类型、治疗方案下，贫血发生率有所不同，尤其是化疗方案、化疗周期、患者的个体特征等均会影响CRA的发生率。临床应用中，应该根据不同患者的情况酌情选择不同的治疗，所有方案都具有某种程度的局限性，更优治疗方案有待探索。
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