复发性脑炎/脑膜炎管理策略
脑炎/脑膜炎包括感染性和非感染性，随着诊断技术的提高和临床经验的总结，其诊断与治疗越来越明确。然而对于复发患者，如何控制危险因素、预防疾病进展和复发尚无定论。本文对不同类型脑炎/脑膜炎的复发因素及复发后治疗方案进行总结，以提高临床医师对复发性脑炎/脑膜炎的重视与管理，改善患者预后。
脑炎 脑膜炎 自身免疫疾病 复发 综述
脑炎包括感染性脑炎和非感染性脑炎，其中，感染性脑炎分为累及脑实质的脑炎和仅累及脑膜的脑膜炎，感染原因包括病毒、细菌、结核、真菌（隐球菌）、寄生虫等；非感染性脑炎以自身免疫性脑炎（AE）为主，原因包括药物、恶性肿瘤、良性肿瘤、自身免疫性疾病等。复发性脑膜炎通常为无菌性脑膜炎，梅奥诊所收集49例慢性特发性脑膜炎患者，对发病、诊断、治疗和尸检结果等临床数据进行评估，仅少数患者病因明确[1]。宏基因组第二代测序技术（mNGS）、聚合酶链反应（PCR）等的发展，提高了脑膜炎确诊率。复发性脑膜炎定义为症状完全恢复后，再次出现≥ 2次头痛、发热和脑膜痉挛，并伴有脑脊液细胞数增多[2]。脑膜炎复发的病因有多种[2]，许多慢性脑膜炎亦常有复发表现[3]，二者在病程上不易区分。自2007年Dalmau等[4]率先发现抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR）脑炎后，其他自身免疫性脑炎相关抗体相继被发现，自身免疫性脑炎的诊断与治疗越来越规范，如何降低其复发率成为亟待解决的临床问题。对于此类患者，应采集详细的既往发作史、体格检查、药物应用情况、脑脊液和影像学检查结果，进一步行血清学抗体和特异性脑脊液病原学检测等。由于某些感染原因的罕见性、多样性以及大量非感染原因的存在，并不推荐经验性治疗，应制定个体化治疗方案。本文拟对感染性脑炎/脑膜炎中复发性细菌性脑膜炎、复发性真菌性脑膜炎、复发性病毒性脑炎/脑膜炎以及非感染性脑炎中自身免疫性脑炎及其他一些自身免疫性疾病相关复发因素和复发后诊断与治疗进展进行综述，以期提高临床医师对此类疾病的认识，为个体化治疗提供思路。
一、感染性脑炎/脑膜炎的复发
1. 复发性细菌性脑膜炎
复发性细菌性脑膜炎系不同微生物引起的2次或以上脑膜炎发作，或者经适当治疗后由同一病原体引起的多次发作[5]。常见致病微生物为肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎奈瑟菌[6-7]，复发率为5% ~ 7%[6, 8]。易感因素包括颅脑创伤、脑脊液漏和免疫缺陷[人类免疫缺陷病毒（HIV）感染、免疫球蛋白G（IgG）亚类缺乏等]，早期发现上述易感因素可预防复发[9-10]。PCR技术识别脑脊液或血液中细菌DNA是快速和高度特异性检测方法，脑脊液mNGS测序和宏基因组学亦可用于检测临床疑诊的细菌性脑膜炎。一项来自荷兰的研究提示，复发性细菌性脑膜炎应高度怀疑脑脊液漏，故手术修补瘘口和接种疫苗可能对控制复发率有效[9]。治疗方面，早期根据药敏试验结果选择合适的抗生素联合地塞米松辅助治疗可以很好地改善预后。van de Beek等[6]建议，高危患者需接种特定疫苗[B型流行性感冒嗜血杆菌结合疫苗（HIB）、23价肺炎球菌多糖疫苗（PPV23）、ACYW135群脑膜炎球菌多糖疫苗等]，尤其是第二次复发后和存在特定危险因素的患者（如脑脊液漏）。目前尚无证据支持预防性应用抗生素可以减少颅底骨折患者的脑膜炎复发[11]。免疫治疗主要是减轻炎症反应和预防疾病永久性损伤，地塞米松是最常用药物，但是对于难治性细菌性脑膜炎，长期应用糖皮质激素可以引起诸多并发症。新的免疫治疗方法有静脉注射免疫球蛋白（IVIg）[12]，以及一些正在研究的新兴靶点药物[7]，如达托霉素[13]、C5受体阻断剂[14]等。
2. 复发性真菌性脑膜炎
复发性真菌性脑膜炎以隐球菌性脑膜炎（CM）最常见，定义为感染症状与体征恢复正常后再次出现，且经治疗脑脊液真菌培养转阴后再次培养检出隐球菌[15]。隐球菌性脑膜炎复发的危险因素主要包括氟康唑耐药性高、抗真菌药物剂量和疗程不足、抗逆转录病毒疗法（ART）疗程不足、感染（新的获得性感染、其他部位感染播散）、基线CD4+T细胞计数减少[16-20]。复发时脑脊液常表现为典型的淋巴细胞增多，伴蛋白定量升高和葡萄糖降低，且压力明显升高。脑脊液mNGS测序对新病原体的检测、阳性检出率的提高和少见感染的诊断均有重要意义。研究显示，mNGS测序时间短，可以有效识别患者是否存在现状感染以及有效区分新型隐球菌、格特隐球菌及其他少见真菌[21]，在中枢神经系统感染性疾病中具有重要作用。对于非HIV感染相关性隐球菌性脑膜炎，大多数复发是由于诱导或维持治疗期间药物剂量或疗程不足、依从性差、氟康唑耐药性高等[22]；此外，还与抗逆转录病毒治疗时间有关，非指导下停药、不规律用药或依从性较差等亦可引起复发，故脑膜炎症状出现前即应强调抗逆转录病毒疗法的重要性，尽早启动个体化抗逆转录病毒疗法[23]。《隐球菌性脑膜炎诊治专家共识》 [15]推荐，无论是非HIV感染相关性还是HIV感染相关性隐球菌性脑膜炎，一旦复发，两性霉素B联合氟胞嘧啶的剂量和疗程均应充足（4 ~ 10周的诱导期治疗和10 ~ 12周的巩固期治疗），并即刻开始联合抗真菌药物，推荐新的三唑类药物如伊曲康唑、伏立康唑等与两性霉素B或氟胞嘧啶联合治疗方案；对于难治性隐球菌性脑膜炎，静脉滴注抗真菌药物无效时，可考虑鞘内或脑室内注射两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-D）。巩固期治疗可以选择高剂量氟康唑（800 ~ 1200 mg/d）、伏立康唑（200 ~ 400 mg/次、2次/d）或泊沙康唑（200 mg/次、4次/d或400 mg/次、2次/d）[24]。
3. 复发性病毒性脑炎/脑膜炎
病毒感染引起的神经系统损害表现为脑炎和脑膜炎症状，常见病毒为Ⅰ型和Ⅱ型单纯疱疹病毒（HSV-1和HSV-2）、水痘-带状疱疹病毒（VZV）、EB病毒[亦称人类疱疹病毒4型（HHV-4）]、人类疱疹病毒6型（HHV-6）和寨卡病毒等，约90% 的脑炎由HSV-1感染所致[2]，脑膜炎的最常见病毒为HSV-2，其与复发性良性淋巴细胞性脑膜炎（RBLM，亦称Mollaret脑膜炎和复发性无菌性脑膜炎）密切相关[25]。HSV-1感染最常见的脑炎为单纯疱疹病毒性脑炎（HSE），复发性单纯疱疹病毒性脑炎定义为经抗病毒治疗后再次出现新的脑炎症状，如发热、精神行为异常、癫发作、自主神经功能障碍等[26]，且根据既往文献报道首次发病至复发时间为数周至数年[27]，复发率为5% ~ 26%[28-29]。病毒性脑炎的复发率和复发后治疗方案参见表 1。病毒细胞毒性并非复发的主要机制，明显的脑脊液促炎症免疫反应和脑脊液抗炎性因子IL-10的相对缺乏表明免疫介导的致病机制是主要复发原因。常见的复发因素包括抗病毒药物阿昔洛韦剂量或疗程不足、对HSV的免疫力不同、外科手术等[35]。复发性病毒性脑炎急性期，可采用PCR技术再次在脑脊液中检出病毒，脑组织活检可见核内包涵体（INIs）为诊断“金标准”。部分患者复发表现为自身免疫性脑炎症状，考虑为单纯疱疹病毒性脑炎继发自身免疫性脑炎[36]，发生率高达27%，尤以抗NMDAR脑炎最常见[37]。如果考虑为HSV感染后免疫介导的自身免疫性脑炎，则予以经验性免疫治疗，详见下文复发性自身免疫性脑炎。复发性病毒性脑炎/脑膜炎患者的治疗关键为尽早开始抗病毒治疗，常用药物包括阿昔洛韦、更昔洛韦等；如果复发后合并自身免疫性脑炎，还应予以免疫治疗、抗癫痫等对症和支持治疗。复发性良性淋巴细胞性脑膜炎是一种急性发作，表现为良性经过的无菌性脑膜炎综合征，发作次数≥ 2次，急性期以头痛、脑膜刺激征阳性等为主要临床症状，发病间期无任何临床症状，脑脊液、脑电图、MRI均无异常，文献报道较少。部分患者早期HSV特异性白细胞介素-4和10（IL-4和IL-10）表达变化可预测原发性生殖器疱疹HSV-2感染后复发次数[38]，但主要诊断依据仍是1962年Bruyn等[39]的标准。前瞻性研究显示，大剂量伐昔洛韦是否有益仍待进一步评估[40]。免疫功能低下的脑膜炎患者更易从抗病毒治疗（阿昔洛韦）中获益，可以改善预后。复发性良性淋巴细胞性脑膜炎具有自限性，发作时症状严重且易反复，但是预后良好，恢复后一般不遗留神经系统后遗症。
4. 其他原因引起的复发性脑膜炎
棘球蚴、粪类圆线虫、弓形虫等感染常导致复发性寄生虫性脑膜炎，对于有流行地区旅居史的患者，若存在免疫抑制、嗜酸性粒细胞增多症，应考虑复发性寄生虫性脑膜炎，易感因素包括器官移植、应用糖皮质激素、糖尿病、人类T细胞白血病病毒Ⅰ型（HTLV-1）感染[41]等。研究显示，KPS评分≥ 50、肺癌来源、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）治疗、全脑放射治疗（WBRT）的脑膜癌病患者，预后较好[42]。药物相关性无菌性脑膜炎系指应用药物48小时内出现头痛、发热和脑膜刺激征，停药后症状消失，再次应用药物症状复发。约10% 的白塞综合征患者累及神经系统，定义为神经白塞综合征（NBS），复发率约为33% [43]，脑神经功能障碍、感觉障碍和年龄与复发相关，治疗方面以免疫治疗为主，包括糖皮质激素、免疫抑制剂（如硫唑嘌呤、霉酚酸酯等）。近年来，英夫利昔单抗作为一线药物，对严重的脑实质型神经白塞综合征效果较好，亦可用于预防复发和稳定复发患者的残疾进展[44]。特发性肥厚性硬脑膜炎（IHP）是一种自身免疫性疾病，常合并IgG4、抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）等异常，IgG Fc段与吞噬细胞上Fc受体结合发挥治疗作用，而IgG4与Fc段受体的亲和力较弱，故静脉注射免疫球蛋白效果欠佳。近年研究显示，霉酚酸酯、利妥昔单抗等可以显著改善症状，减少复发[45]。
二、非感染性脑炎——自身免疫性脑炎的复发
自身免疫性脑炎系指机体免疫系统攻击神经细胞表面抗原或突触蛋白的自身免疫性疾病，占全部脑炎的10% ~ 20%，常见抗体包括抗NMDAR、富亮氨酸胶质瘤失活基因1（LGI1）、γ-氨基丁酸B型受体（GABABR）、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸受体（AMPAR）、接触蛋白相关蛋白-2（CASPR2）抗体等，免疫治疗预后较好[46-47]，但仍有复发风险，首次发病至复发时间为4个月至10年[37]。不同类型的自身免疫性脑炎的复发率和病死率参见表 2。2011年，有学者将抗NMDAR脑炎复发定义为，经免疫治疗缓解或好转后，再次出现其他原因无法解释的神经或精神症状[68]；2013年，将其修改为更严格的定义，即症状缓解或稳定至少2个月后出现其他原因无法解释的新发症状或症状加重[48]。
自身免疫性脑炎复发相关危险因素主要为，发病时年龄＜2岁或≥ 65岁[69]、首次发作未采用或延迟采用免疫治疗、免疫抑制剂减量过快、再次感染病毒（如HSV）、合并抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体阳性、合并肿瘤等[53-54, 57-58]。研究显示，合并肿瘤的抗NMDAR脑炎患者较不合并肿瘤的患者有更高的复发率，切除肿瘤的患者预后较好[54]。对于抗GABABR抗体相关脑炎患者，早期筛查肿瘤（如小细胞肺癌）和积极抗肿瘤治疗有助于改善预后[70]。Meta分析显示，脑电图显示极端δ波、发病前30天内未予免疫治疗亦影响复发率[69]。复发患者改良Rankin量表（mRS）评分较首次发作降低[49]。复发后的检查以腰椎穿刺脑脊液检查、血清/脑脊液自身免疫性脑炎相关抗体测定、肿瘤标志物筛查、脑电图复查和神经影像学评估为主，部分患者脑脊液抗体[抗NMDAR和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）抗体]敏感性更高，复发时血清抗体滴度与临床症状严重程度无明显关联性，故一旦怀疑复发，应尽可能完善脑脊液抗体测定[71]。然而，抗LGI1抗体相关脑炎患者血清抗体阳性率高于脑脊液抗体[72]，可能是由于目前大多数关于抗LGI1抗体的检测更易检测到氨基端（N-末端）富含亮氨酸重复序列（LRR）结构域，而某些患者仅存在羧基端（C-末端）表位重复序列（EPTP）结构域，从而出现假阴性结果[73]。
首次发作时头部MRI异常患者较正常患者的复发率增加[51]。目前对于抗NMDAR脑炎患者，可采用抗NMDAR脑炎1年功能状态（NEOS）评分预测症状出现1年时疾病严重程度和神经功能，有助于预测诊断后的临床过程以及识别可从新疗法中获益的患者[46]。如此不仅对抗NMDAR脑炎，对于其他自身免疫性脑炎而言，亦有助于制定新的治疗策略，评估预后。
④自主神经功能障碍，推荐应用β受体阻断剂、α-2受体阻断剂和（或）乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）以增加交感神经驱动，以及米多君、氟氢可的松用于症状性直立性低血压等。
综上所述，无论是感染性脑炎/脑膜炎还是非感染性脑炎，其复发病因复杂，早期通过临床表现、神经系统症状与体征、实验室和神经影像学检查、病原学和自身免疫相关抗体测定等可明确病因，再及时予以病原学针对性治疗（抗病毒、抗真菌、抗结核分枝杆菌治疗）、免疫治疗（一线和二线治疗）以控制复发相关危险因素等，对预防复发极其重要，尤其是首次发作后应积极对症控制相关危险因素，对于改善预后和提高生活质量具有十分重要价值。
引用：赵丽, 王佳伟. 复发性脑炎/脑膜炎管理策略[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2022, 22(1): 38-45.
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