CRRT局部枸橼酸抗凝管理：中国急诊医师共识指南推荐
南京医科大学附属逸夫医院ICU 陈娇
摘要
连续肾替代治疗(CRRT)在中国急诊科被广泛应用于危重病人的治疗。CRRT治疗期间需要抗凝治疗来防止体外循环凝血，局部枸橼酸抗凝(RCA)已被证明是潜在的更安全和更有效的，目前被推荐为CRRT的首选抗凝方法。然而，RCA管理目前在国际上仍缺乏统一的标准，在临床应用中还存在诸多问题。中国医师协会急诊医学分会组织包括国内急诊医学专家和国际CRRT专家的小组讨论了RCA相关问题，包括RCA在CRRT抗凝中优势和缺点、RCA的原理、RCA的参数设置、RCA的监测(主要是代谢性酸碱紊乱)以及RCA期间的特殊问题。根据最新的研究证据以及专家组的临床经验，考虑到可推广性、适宜性和潜在资源利用，同时权衡临床优缺点，最终由专家共识形成了16条指南建议。
书籍广告
背景
由于中国有限的重症治疗资源无法满足日益增长的医疗需求，一些紧急和重症患者的连续肾脏替代治疗（CRRT）不得不在急诊科进行。为了保证这些CRRT治疗的成功，抗凝治疗是必不可少的，其目的是在CRRT过程中防止体外循环中的血栓形成。既往全身肝素抗凝（SHA）一直是CRRT中使用最广泛的抗凝方法。然而，SHA在紧急和重症患者治疗中存在许多禁忌症，并且其高并发症发生率也限制了其应用，例如出血或肝素诱导的血小板减少症（HIT）。因此，人们已经探索和开发了一些新的抗凝剂和方法，包括局部枸橼酸抗凝（RCA）。经过近十年的临床实践，RCA已被证明比SHA更安全、更有效，并且现在被推荐为CRRT的首选抗凝方法。RCA在中国的急诊医生中越来越多地用于CRRT。然而，由于世界上缺乏统一的管理指南和临床实践中的不当治疗，治疗失败和并发症经常发生，导致RCA治疗的广泛应用和推广困难。因此，有必要为中国乃至全球的RCA治疗制定标准化的管理指南。为提供最新的临床实践指导，中国医师协会（CMDA）急诊医学分会组织了国内急诊医学专家和国际专家讨论RCA相关问题，并根据最新的研究证据以及专家组成员的临床经验形成指南建议。
方法
本指南由中国医师协会急诊医学医师分会发起和制定，并已在《实践指南透明度注册》（PREPARE，http://www.guidelines-registry.org）上注册，注册号为PREPARE-2021CN332。指南开发组由共识专家组成，其中两名为秘书组，三名为中国以外的顾问专家，共有45名成员。选择具有丰富的RCA应用经验的专家，代表地区和学科，涵盖急诊医学、重症医学和指南方法学等领域。他们的主要职责是筛选相关文件，并逐步完善指南建议。秘书组负责组织、协调和管理专家研讨会，以及审校指南建议。
本指南侧重于CRRT期间RCA的临床管理。与临床管理相关的英文文献是基于对PubMed、Medline和Cochrane数据库的广泛搜索，主要时间跨度为1960年1月至2023年3月。搜索词为“连续肾脏替代治疗”、“CRRT”、“抗凝”、“局部枸橼酸抗凝”、“RCA”、“枸橼酸”和“急诊科”，结合“AND”和“OR”进行检索。中文文献检索在CNKI、万方和维普数据库上进行。
专家组成员按照预定范围分为不同领域，针对关键临床问题、证据和解释初步起草相关建议。专家组核心成员整合文献并撰写指南的全文。秘书组通过线上会议组织22次讨论和修订，总结建议。针对每个建议，通过问卷调查对共识专家组的所有成员进行Delphi调查。共有42名专家接受了调查。问卷的设计和内容由秘书组成员完成，并由专家组成员审查和发布。问卷主要包括每个建议的Likert量表得分以及可自由填写的评论和建议区域。针对每个建议，专家使用Likert量表评分，满分为7分，非常同意得7分，同意得6分，一般同意得5分，不确定得4分，不太同意得3分，不同意得2分，完全不同意得1分。共识设置：对于单个建议，如果得分≥6分的专家超过75％，则专家就此建议达成共识。共识强度用“协议程度”标记。协议程度=得分≥6的专家/参与评估的专家总数×100％。最后，采用相应的工具评估研究质量并确定文献证据。根据证据质量、GRADE指南、考虑一般适用性、适宜性和潜在资源利用率，同时平衡临床优劣势，建立了证据级别和建议强度（表1）。
CRRT过程中RCA管理的推荐声明
CRRT抗凝治疗中RCA的优势
推荐1：如果没有禁忌症，对于接受CRRT急危重症患者建议使用RCA作为首选抗凝方法。（一致度：92.9%，证据质量I，推荐强度A）
备注：
SHA曾是CRRT的标准抗凝剂，可确保体外循环中的血液不凝结。不幸的是，SHA存在许多缺点，如活动性出血或高出血风险患者的禁忌症、基于体重（个体化）的剂量、多种影响抗凝监测的相互作用、高出血并发症发生率和HIT等。
与SHA相比，RCA具有更长的体外循管路寿命。管路（尤其是过滤器）的持续时间与许多变量有关，如患者的凝血状态、血管通路的位置、CRRT模式和参数设置。比较不同抗凝方法对管路寿命影响的研究具有显著的异质性。一项涉及30项研究的Meta分析比较了RCA和SHA对CRRT管路寿命的影响，结果显示RCA组的过滤器凝血明显延迟，与SHA组相比（平均差异15.69小时，95%CI 9.30-22.08）。此外，不同模式的亚组分析也显示RCA组的管路寿命更长[3]。在另一项前瞻性多中心随机对照研究中，与SHA相比，RCA在治疗的前72小时内显著减少了系统停机时间（1小时vs 3小时），减少了因凝血而导致的治疗中断（24% vs. 51%）或过滤器更换（9% vs. 30%）[4]。更长的过滤器寿命和更少的治疗中断意味着CRRT治疗更加高效[5]。
与SHA相比，RCA的出血发生率更低，需要输血的情况也较少[6]。两个Meta分析比较了SHA和RCA在CRRT期间出血的发生率，结果显示RCA组的出血风险更低（RR=0.31，95%CI 0.19-0.51；RR=0.34，95%CI 0.17-0.65）。在一项针对心脏手术后急性肾损伤的危重病患者的研究中，与SHA相比，RCA不仅延长了过滤器的寿命，还显著减少了输血的需求（0.29 vs. 0.62个血单位/天，P=0.017）。由于在CRRT的体外循环管路中（大约150到200毫升的血液）如果出现凝血会导致血液无法回输，因此与SHA相比，使用RCA需要的输血更少是有道理的。
RCA的其他优点包括：1）没有像使用肝素那样存在白细胞减少症和血小板减少症等副作用；2）枸橼酸是身体内的一种生理物质，具有生物相容性优势；3）一些研究表明，在使用RCA期间低血清钙可能有助于炎症反应；4）由于更低的过滤器更换比率，使用RCA的总成本/收益可能更好。然而，关于RCA对生存的影响的强有力证据仍然缺乏。两项多中心随机研究分别招募了170名和212名CRRT患者，比较了使用SHA或RCA对生存的影响，发现两组之间的生存率没有统计学差异。此外，两项荟萃分析比较了RCA组和SHA组的死亡率，也没有发现RCA有优势。正在进行的RICH研究是迄今为止最大的前瞻性多中心随机临床试验，旨在增加进一步证据，以解决CRRT抗凝剂方案与患者预后之间的关系。枸橼酸改善全球肾脏病预后（KDIGO）指南中对肝脏疾病或休克状态的患者有禁忌症。最近的研究表明，肝脏疾病和休克状态并非RCA的绝对禁忌症，这些将在下面详细讨论。无论如何，RCA使用对于患有肝脏疾病和休克的患者存在高风险，应谨慎处理。
RCA原理
推荐2：建议根据血流速率设置初始枸橼酸剂量，并根据过滤器离子化钙（iCa）的监测值适当调整枸橼酸剂量。（一致性度：97.6％，证据质量I，建议强度A）。
备注：
枸橼酸广泛存在于人体各种组织和体液中。它不仅是骨骼系统的重要组成部分，还是葡萄糖、脂肪和一些氨基酸代谢的中间产物，在能量代谢中起重要作用。在正常情况下，枸橼酸的血清浓度极低，约为0.1毫摩尔/升，主要以稳定的可溶性枸橼酸钙形式存在。
枸橼酸分子含有三个羧基，可以解离为柠檬酸盐的三价阴离子Citrate3-。由于其结构的特点，Citrate3-中的两个带负电的羧基可以与血液中的二价阳离子（如iCa或镁离子）螯合，并形成单价阴离子，如枸橼酸钙或枸橼酸镁（图1）。螯合反应是迅速的，螯合物不会在循环中自发解离。iCa的两个正电荷之间的空间距离与Citrate3-羧基的两个负电荷之间的距离更匹配，因此形成更强的枸橼酸钙络合物（CCC）。
图1. Citrate3-与离子钙的螯合反应
当枸橼酸注入血液中时，它会迅速螯合血液中的iCa形成CCC（相当于将iCa变为结合钙），从而降低血液中iCa的水平。iCa也称为凝血因子IV，对凝血过程和血小板相互作用的多个步骤至关重要。在内源性凝血途径中，iCa可以协助激活XI因子，并与VIII因子和活化IX因子一起激活X因子。在外源性凝血途径中，iCa可以激活X因子、III因子和VII因子。在共同途径中，纤维蛋白原可以在iCa、V因子和活化X因子的协助下转化为纤维蛋白单体。此外，它还可以协助激活第XIII因子，并继续协助第XIII因子将可溶性纤维蛋白单体转化为稳定的纤维蛋白聚合物。如果血液中的iCa明显降低，内源性和外源性凝血途径步骤会被阻断。在生理条件下，血清iCa浓度为1.0-1.2毫摩尔/升。如果iCa血液水平降低到0.35-0.4毫摩尔/升以下，血液凝固将不会发生。
在CRRT过程中，当枸橼酸在体外循环的入口端注入时，体外循环中的钙浓度会迅速降至0.4毫摩尔/升以下，从而防止凝血。由螯合反应形成的负一价CCC是一种分子量较小（298道尔顿）、水溶性良好且筛选系数约为1的小分子，可以通过其半透膜迅速被滤器去除。由于不同的CRRT模式和治疗剂量，约30-60%的CCC分子将通过渗透膜进入滤出液中。未通过血液滤器去除的CCC分子进入全身循环，并在体内细胞中迅速代谢成枸橼酸。枸橼酸通过三羧酸循环代谢，这是一个依赖氧气的过程，主要发生在线粒体含量高的器官中。在生理条件下，它主要在肝脏中代谢，少量在骨骼肌中代谢。在生理条件下，CCC的半衰期仅为5分钟。CCC最终通过三羧酸氧化循环分解为碳酸氢盐，并将iCa释放回到血液中。同时，未螯合的钙离子也部分从回路血液中移出到废液中（图2）。因此，如果不提供持续的iCa补充，严重的低钙血症可能会发生。因此，必须直接向患者静脉注射足够量的iCa或通过体外循环回流端提供iCa以维持生理iCa水平。因此，RCA抗凝仅在CRRT管路中实现（即区域抗凝），对体内凝血过程的干扰很小（图3）。
图2. 枸橼酸代谢的示意图。当枸橼酸三钠被输送到体外循环中时，通过离子化钙（iCa）与枸橼酸3-的螯合反应，形成枸橼酸-钙复合物（CCC）。iCa迅速降低以防止凝血。约30-60%的CCC分子通过可渗透膜进入废液，取决于不同的连续肾脏替代治疗（CRRT）模式和治疗剂量。剩余的CCC分子返回到全身循环并在体内细胞中迅速代谢。在生理条件下，CCC的半衰期只有5分钟。CCC最终通过三羧酸氧化循环分解为碳酸氢盐（一分子枸橼酸产生三分子碳酸氢盐），并且iCa被释放回血液中。
图3. RCA在CRRT系统中的示意图。在滤器之前，枸橼酸被注入到体外循环中。离子钙（iCa）和枸橼酸根离子（Citrate3−）的络合反应形成枸橼酸钙络合物（CCC）。部分CCC和iCa通过滤器被去除。因此，滤器中的iCa迅速降至低于0.4 mmol/L，从而防止凝血。滤器中的iCa浓度在滤器后方的位置被常规监测。在血液被返回体内之前，补充额外的iCa到血液
在使用RCA时，枸橼酸被添加到体外循环的入口端，以确保枸橼酸浓度为3-4毫摩尔/升（即每升全血中含有3-4毫摩尔的枸橼酸）。然后通过监测滤器中iCa的浓度（以下简称滤器中的iCa，取样点位于滤器后方，如图3所示）来调整枸橼酸的流速，以确保iCa在滤器中的浓度在0.2到0.4毫摩尔/升之间，以保证抗凝效果。为了补充通过滤器膜丢失的钙，需要在体外循环回流端或直接通过中心静脉向患者注射额外的iCa以确保患者的正常血清钙水平。监测患者全身循环中的iCa浓度（以下简称体内的iCa，从患者的动脉或静脉采样）非常重要。
RCA中的参数设置：
初始枸橼酸流速和方案调整：建议在预稀释连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）中使用不含钙的替代液，或在连续静脉-静脉血液透析（CVVHD）中使用不含钙的透析液。如果使用含钙的置换液并选择预稀释CVVH或CVVHD模式，则建议适当调整枸橼酸剂量以达到目标滤器iCa浓度。（一致性程度：97.6%，证据质量III，推荐强度B）。
推荐4：推荐的滤器iCa目标值为0.2-0.4毫摩尔/升，但应根据治疗情况进行个体化调整。（一致性程度：100.0%，证据质量II，推荐强度C）
备注：
目前，用于抗凝的Citrate3−溶液有两种形式：一种仅用于抗凝（称为枸橼酸抗凝剂），包括4%枸橼酸三钠（TSC）溶液和枸橼酸葡萄糖配方A（ACD-A）。ACD-A是一种用于血液保存的液体，但目前在CRRT中用于抗凝的情况较少。另一种溶液是含Citrate3−的缓冲液（平衡液），可用于抗凝和预稀释替代液，称为枸橼酸替代液。目前，主要有手工制备的枸橼酸基替代液（平衡液）和商业液体（如prismocitrate 10/2，prismocitrate 18/0）。枸橼酸基替代液不能用于后稀释或透析。上述溶液的Citrate3−含量、电解质浓度和物理化学性质列于表2中。
枸橼酸流速和血流速之间存在相应的关系。枸橼酸的初始流速应基于血流速确定，以在体外循环中达到约3-4毫摩尔/升的枸橼酸浓度，如表3所示。考虑到初始抗凝的充分性和每个专家的实际经验，指南建议如果使用不含钙的替代液，则枸橼酸溶液的初始流速应为：1）ACD-A（毫升/小时）=血流速（毫升/分钟）×1.8；2）4% TSC溶液（毫升/小时）=血流速（毫升/分钟）×1.5。如果使用含钙的替代液并选择预稀释CVVH或CVVHD模式（商业替代液中iCa浓度通常为1.6毫摩尔/升，参见附加文件1:表S1），则应增加枸橼酸溶液的流速以螯合替代液中的iCa。初步建议的初始流速如下：1）ACD-A（毫升/小时）=血流速（毫升/分钟）×2.0；2）4% TSC溶液（毫升/小时）=血流速（毫升/分钟）×1.7。在连续肾脏替代治疗（CRRT）中使用区域性枸橼酸钙抗凝（RCA）时，应密切监测过滤器中的钙水平，特别是在治疗的前24小时内（通常使用血气分析仪进行测量）。建议在治疗开始后30分钟进行第一次检测，然后连续每2小时监测一次iCa，共4次。根据过滤器中iCa的水平调整枸橼酸的流量，并在被认为稳定后每4小时监测一次。如果治疗进展顺利，监测可以在24小时后改为每6小时一次，即（30分钟）→（q2小时×4）→（q4小时×4）→（q6小时×4）。根据过滤器中测得的iCa浓度，可以参考表4调整枸橼酸的流速。
需要强调的是，在早期CRRT阶段进行充分的抗凝很重要，因为一旦过滤器中形成微小血栓，增幅反应级联反应可能会加速凝血。因此，在治疗开始后应密切监测iCa，并积极调整方案以尽快实现抗凝稳定。
从使用RCA的原则角度来看，决定枸橼酸剂量的因素包括：1）血流速，枸橼酸流速必须与血流速匹配，以确保在体外循环中稳定的抗凝剂浓度，并且应根据血流速的变化进行调整。2）添加置换液的位置，如果在预稀释模式下使用不含钙的替代液，则进入过滤器的血液将被稀释，从而使过滤器中的iCa浓度降低，并且相应需要枸橼酸的需求也会降低。3）置换液的成分，置换液是否含有钙和镁也会影响枸橼酸的流速。如果在预稀释模式下使用含钙的替代液，则进入过滤器的iCa量将增加，需要更多的枸橼酸来螯合它们。如果在后稀释模式下使用含钙的替代液，则对枸橼酸量的影响将很小，但可能会增加过滤器后静脉壶的凝血风险。在过滤器中，iCa的血液采样位置通常在后稀释置换液的输入点之前，过滤器后静脉壶通常位于后稀释置换液的输入点后面，因此静脉壶中实际的iCa浓度高于测量值。4）个体抗凝强度目标，体外所需的抗凝强度可能因患者的凝血状态而异。iCa阈值以防止血液凝固存在巨大的个体差异，例如，在某些患者中，只有过滤器中的iCa低于0.5毫摩尔/升时才能达到满意的抗凝效果，而在其他一些患者中，必须严格控制iCa低于0.2毫摩尔/升。此外，滤器后中iCa的测量误差也提示抗凝强度不应仅基于iCa水平设置。在使用血气分析仪测量亚生理水平的iCa时，存在测量误差的技术问题。因此，虽然过滤器中iCa的目标范围为0.2-0.4毫摩尔/升适用于大多数患者，但在实践中，目标值应根据实际治疗过程个体化而不是局限于此范围。特别是当过滤器中开始出现凝固时，尽管iCa水平在过滤器后中处于该范围内，也需要经验性地增加枸橼酸输注速率以最小化凝血倾向。
钙补充和方案调整
推荐5建议在RCA过程中保持体内生理水平的钙水平（一致性程度：100.0％，证据质量II，建议力度A）。钙补充可以通过体外循环回流端或直接通过中心静脉给予，而不是直接通过外周静脉给予（一致性程度：100.0％，证据质量III，建议力度B）。
推荐6如果在RCA过程中使用不含钙的替代液，则建议将5％氯化钙输注的初始流量设置为出口流量速除以200，或将10％葡萄糖酸钙输注的初始流量设置为出口流量除以125；如果使用含钙的替代液并选择预稀释CVVH或CVVHD模式，则建议将5％氯化钙输注的初始流量设置为5毫升/小时或将10％葡萄糖酸钙输注的初始流量设置为8毫升/小时（一致性程度：100.0％，证据质量III，建议力度C）。
推荐7在RCA过程中，建议根据iCa的监测体内值调整钙补充速率（一致性程度：100.0％，证据质量II，建议力度A）。建议的体内iCa目标值为0.9-1.1毫摩尔/升（一致性程度：90.4％，证据质量II，建议力度C）。
备注：
为确保患者安全，必须密切监测RCA过程中的体内iCa水平，以防止严重的血钙水平异常。体内iCa监测应从患者的体内（动脉或静脉采样）或体外循环回流端（在枸橼酸添加点之前）获得。一些机器在体外循环回流端提供特殊的血液采样点。
体内iCa的生理水平为1.0-1.2毫摩尔/升。除了一些情况（例如高钾血症）外，低钙血症相关症状通常不会在iCa浓度高于0.8毫摩尔/升时出现。如果将最佳目标值设置略低于典型的生理水平，例如0.9-1.0毫摩尔/升，则所需枸橼酸量可能会减少。此外，略低的钙目标可能有助于减少全身性炎症。
在中国，5％氯化钙和10％葡萄糖酸钙常用于iCa补充，它们之间的iCa浓度差约为1.5倍（5％氯化钙溶液中的iCa浓度约为10％葡萄糖酸钙的1.5倍，请参见表5）。可以在体外循环回流端或直接通过中心静脉导管给予额外的iCa补充。由于氯化钙是一种强烈的血管刺激剂，并且输注过程中可能发生的静脉外泄漏可能导致组织坏死，因此应避免外周静脉输注。10％葡萄糖酸钙输注也存在类似的风险，不建议进行外周静脉输注。
关于设置钙补充的初始流速，有一些经验公式可根据枸橼酸流速估算钙补充的起始流速。然而，考虑到枸橼酸的代谢过程，钙补充速率不一定与枸橼酸的流速相关，而是由通过废液丢失的总钙量决定。由于在CRRT过程中，枸橼酸部分螯合iCa时钙与iCa在循环中的结合非常复杂，并且钙枸橼酸盐和iCa之间的筛选系数差异，因此通过治疗参数准确计算钙补充剂量非常困难。目前还缺乏有助于确定最佳初始钙补充速率的研究。本指南建议使用经验公式进行初始设置。如果使用不含钙的置换液，则建议将5％氯化钙输注的初始流量设置为出口流量速率除以200，或将10％葡萄糖酸钙输注的初始流量设置为出口流量速率除以125。如果使用含钙的替代液并选择预稀释CVVH或CVVHD模式，则建议将5％氯化钙输注的初始流量设置为5毫升/小时或将10％葡萄糖酸钙输注的初始流量设置为8毫升/小时。这些经验性的初始值可能不适用于所有患者，但如果进行标准化的iCa监测，则由于体内钙库具有相当大的缓冲能力，在初始几个小时内不应导致严重的血钙异常。需要强调的是，上述经验性数值仅用于进行初始设置，钙补充速率必须根据体内iCa水平进一步调整。建议在RCA过程中每2-4小时监测体内iCa水平，并相应调整钙补充速率。在开始治疗后，按照先前规定的计划(30分钟)→(每2小时×4次)→(每4小时×4次)→(每6小时×4次)监测体内iCa水平，并根据表6中的计划调整钙补充速率。
通过螯合游离钙离子形成的CCC是可溶性小分子物质，其中部分进入滤过液中，意味着螯合钙的净丢失，而剩余的未螯合游离钙则返回体内。体外循环中的一部分未螯合游离钙也通过滤器进入滤过液排除。因此，需要补充的游离钙实际上是滤过液中钙的净丢失总量。所有影响半透膜渗透性和滤过液流速的因素都会影响所需的游离钙补充量。因此，影响游离钙补充的因素包括：1）所有增加置换液（前稀释+后稀释+透析液）流速的因素都会增加钙的丢失，对这些参数的更改可能影响钙补充速率。2）当使用含钙的置换液时，尽管商业置换液中的离子钙浓度（例如中国为1.6 mmol/L，更多详细信息请参见附加文件1：表S1）通常高于血液中的生理浓度，仍可能需要补充钙，但比使用无钙置换液时的补充量要少。3）随着治疗时间的延长，半透膜的效率逐渐降低，如果其他参数保持不变，通过滤器的钙丢失将减少，因此补充钙的量也会略微减少。此外，需要注意的是，如果在治疗过程中需要持续增加游离钙的补充速率以维持正常的血清游离钙水平，应考虑到可能出现严重并发症的可能性（见下文）。
RCA的监测
虽然RCA在许多方面优于SHA，但它并非完美的抗凝方法，如果监测不规范，可能会出现严重的并发症。RCA相关的主要并发症包括酸碱平衡和电解质紊乱。对并发症机制缺乏准确的理解可能导致不适当的管理。RCA相关的代谢并发症总结如表7所示。
代谢性碱中毒
推荐8:代谢性碱中毒是RCA最常见的并发症，主要处理策略是减少额外碳酸氢盐输注量，或在无额外碳酸氢盐输注时增加置换液或透析液的流速。(一致程度：92.9%，证据质量II级，推荐强度C级)。
备注：
代谢性碱中毒是RCA较为常见也易于控制的并发症，总发生率为29-50%。与RCA相关的碱基来源有2种，一种是外源性碳酸氢盐的补充，另一种是CCC（枸橼酸钙）代谢产物进入体循环。当CCC完全代谢后，会同时释放出游离钙（iCa）和碳酸氢根离子（HCO3-）。以4%TSC溶液为例，输入200ml4% TSC溶液相当于输入137ml5% NaHCO3溶液。当总供应的碳酸氢盐超过治疗需求时，就会发生代谢性碱中毒。如果没有外源性碳酸氢盐输入，代谢性碱中毒仍然存在，这种情况被称为“枸橼酸过载”，意味着过量的CCC进入体循环，它可以完全代谢并产生过多的碳酸氢根离子，导致代谢性碱中毒。"枸橼酸过载"是枸橼酸输入过量的征象，或更常见地是血滤器清除功能降低所致。
不同枸橼酸盐的抗凝剂发生代谢性碱中毒的风险不同。根据斯图尔特酸碱平衡原理，当枸橼酸盐在体内代谢后，血浆中的强离子差（SID）增加时，碱化作用就会发生。每提供1mmol的4% TSC可以代谢成3mmol的SID，而ACD-A只能产生2mmol的SID。因此，在相同的抗凝强度下（提供相同量的枸橼酸盐），4% TSC对血浆有更强的碱化效应，导致更多的代谢性碱中毒病例。此外，使用不同的置换液或透析液也可能对代谢性碱中毒产生影响。当乳酸置换液（乳酸浓度通常为25-45mmol/L，在体内，每一个乳酸分子产生一个碳酸氢根离子）和RCA（也会产生碳酸氢根离子）同时使用时，由于体内乳酸和枸橼酸盐的代谢产生的碱过量超过CRRT的治疗需求，更容易发生代谢性碱中毒。
治疗代谢性碱中毒的常见策略包括：1）如果正在使用其他碱性药物（例如5% NaHCO3），考虑减量或停用；2）增加置换液或透析液的流速，以增加半透膜对CCC的清除，并增加循环碳酸氢根离子的清除；3）如果没有额外的碳酸氢盐输注，且置换液或透析液的剂量足够，可以考虑在确保抗凝效果的前提下减少枸橼酸盐的输注。必要时降低血流速度以匹配枸橼酸盐输入速度的减低。值得注意的是，降低血流速度可能导致后稀释模式的CVVH/CVVHDF中的滤过分数增加，从而增加滤器血栓形成的风险；4）如果使用乳酸置换液，考虑更换置换液配方；5）如果CCC清除减少是由于滤器效率降低造成的，应更换滤器。不推荐使用盐水治疗与RCA相关的代谢性碱中毒，除非患者还存在容量不足的证据。
代谢性酸中毒
推荐9：在RCA期间应监测枸橼酸的蓄积。建议以下指标作为枸橼酸蓄积的预警标志：1)总Ca/iCa>2.25，且呈上升趋势；(2)离子低钙血症逐渐加重；3)离子钙的补充量逐渐增加。(一致程度：95.2%，证据质量II级，推荐强度B级)。
推荐10：建议对枸橼酸蓄积采取以下措施：1)改善血流动力学和组织灌注，以纠正缺氧和休克；2)降低枸橼酸输注速率；3)最后，如上述治疗无效，则更换抗凝方法。(一致性：95.2%，证据质量III级，推荐强度C级)。
推荐11：当CRRT过程中出现与RCA相关的代谢性酸中毒时，建议采取以下治疗策略：1)检查是否有枸橼酸蓄积的证据。如果原因是枸橼酸蓄积，则遵循推荐10；2)加入额外的碱，如NaHCO3；3)降低置换液或透析液流速；4)提高枸橼酸输注速率。(一致程度：90.5%，证据质量III，推荐强度B)。
备注：
RCA中可能发生代谢性酸中毒，它涉及2种不同的机制和不同的管理策略。
枸橼酸蓄积
机体代谢枸橼酸的能力是有限的，但目前还不清楚其最大限度为何。在RCA期间，随着枸橼酸盐（Citrate3−）输注速率的增加，CCC在体循环中的浓度也会增加。有限的数据显示，体循环中的CCC浓度低于2-3mmol/L可能是安全的。在一般的抗凝剂剂量下，Citrate3−的输注速率小于40mmol/h，近50%的CCC通过滤器排出。最终进入体内循环的CCC浓度通常低于2mmol/L，具有很大的安全余量 。然而，如果患者的三羧酸循环受到明显抑制，例如存在严重缺氧或低灌注状态，由于显著的代谢障碍，可能会导致枸橼酸蓄积（即血液中大量的CCC）。
在RCA过程中，枸橼酸蓄积是一种少见但潜在致命的并发症。事实上，CCC本身并不具有毒性，但CCC的积累通常发生在三羧酸循环受到严重损害的患者中，常伴随着严重疾病状态，如缺氧、器官功能衰竭、低灌注和乳酸酸中毒。一项回顾性研究纳入了1070例接受RCA-CRRT治疗的患者，发现32例患者出现了枸橼酸蓄积，总发生率为2.99%（32/1070），而这32例患者中没有一个存活下来。另一项前瞻性研究纳入了100例高危手术后接受RCA-CRRT治疗的患者，显示枸橼酸的发生率为1%。
目前，大多数临床实验室无法常规检测血清枸橼酸水平，因此只能通过间接指标预测枸橼酸的蓄积。第一个指标是“枸橼酸间隙”，这是CRRT的当代实践术语，在美国指的是总钙和游离钙之间的差异。总钙水平包括离子钙、蛋白结合钙和枸橼酸钙形式的总和。随着体循环枸橼酸盐逐渐积累，增加的枸橼酸将与更多的游离钙结合，导致枸橼酸钙增加，同时体循环中的CCC代谢减少。当CCC释放的游离钙降低时，离子钙水平可能降低。因此，增加的总钙、增加的“枸橼酸间隙”、进行性离子钙低钙血症或逐渐增加的钙补充需求都是枸橼酸蓄积的迹象。此外，类似于“柠檬酸间隙”的概念，总钙/游离钙比例的逐渐增加高度提示进行性枸橼酸盐蓄积，比例≥2.5通常表示明显的枸橼酸盐蓄积。研究表明，总钙/游离钙比例与血浆CCC水平密切相关，可能是最可靠的指标。此外，随着CCC代谢的减少，血浆碳酸氢根离子也会减少。新出现或加重的代谢性酸中毒可能是枸橼酸盐蓄积的另一个迹象。由于几乎所有这些患者都伴有严重器官衰竭和持续高乳酸血症，他们呈现高阴离子间隙代谢性酸中毒。然而，高乳酸血症和高阴离子间隙代谢性酸中毒与血浆CCC水平之间没有一致的关联，也无法可靠地预测或检测枸橼酸盐蓄积。它们只能表示枸橼酸盐蓄积的高风险。
综上所述，建议将以下指标作为枸橼酸盐蓄积的警示信号：1)总钙/游离钙比例>2.25，并呈动态增加趋势；2)逐渐恶化的离子钙低钙血症；3)静脉钙补充需求逐渐增加。建议每天至少测量一次总钙水平以计算总钙/游离钙比例。枸橼酸盐蓄积的发生并不意味着必须改变抗凝方法。相当数量的患者可以通过减少CCC负荷成功治疗。建议的治疗措施如下：1)降低血流速度，从而减少枸橼酸盐的输注量；2)积极管理患者的循环，纠正缺氧和休克。如果上述治疗无效，应考虑其他抗凝方法。
碱基输入不足
无论使用4% TSC溶液还是ACD-A作为抗凝剂，CCC在体内完全代谢后都具有碱化血浆的功能，即等同于净碱负荷。这种碱负荷一方面可以缓冲肾损伤患者的代谢性酸中毒，另一方面可以补充通过滤器丢失的碳酸氢盐。如果净碱负荷不能满足这两个方面的总需求，就会因为枸橼酸输送不足而导致代谢性酸中毒。这种类型的代谢性酸中毒是由于正常阴离子间隙中的碱缺乏引起的（如果没有其他代谢性酸中毒的原因存在），与枸橼酸蓄积具有完全不同的机制。以下是推荐的治疗方法：1)补充额外的碱剂（例如5% NaHCO3）；2)降低置换液或透析液的流速，减少CCC在滤过液中的丢失（注意可能导致治疗剂量不足）；3)增加枸橼酸输注的流速（可能同时增加血流速度）。
治疗剂量与代谢并发症
如上所述，RCA引起的代谢性酸中毒或碱中毒并发症的主要机制与CCC进入患者体内的数量以及是否能够充分代谢有关。如果过量的CCC进入体内并被完全代谢，就会出现代谢性碱中毒，而当CCC进入体内无法完全代谢或由于CCC进入体内减少而导致碱的输送不足时，就会出现代谢性酸中毒。影响CCC清除的因素对酸碱平衡有影响，如半透膜和治疗剂量等。半透膜对CCC的清除越多，进入体内的CCC就越少。在一定的血流速率下，CCC通过半透膜的清除比例主要取决于置换液或透析液的流速。置换液或透析液的流速越高，CCC的清除比例越高，患者体内残留的CCC就越少。
在使用RCA时，所需的碱剂量在不同治疗剂量下会有所变化。为了维持酸碱平衡，需要根据治疗剂量和枸橼酸盐输注速率计算额外的碱剂补充量，并根据血气分析结果进行动态调整。以下以一个例子进行解释。在中国常用的商业血液滤过置换液（碳酸盐置换液A，4000ml）通常与5% NaHCO3（碳酸盐置换液B，250ml）结合使用，以补充碱的丢失（更多详细信息请参见附加文件1：表S1），这意味着当置换液流速为1000ml/h时，需要补充5% NaHCO3流速为63ml/h，以维持酸碱平衡。当使用RCA时，每进入体内的一个Citrate3-分子将代谢成三个HCO3-分子。以4% TSC为例，如果流速为200ml/h，则相当于通过滤器之前净碱剂（5% NaHCO3）的补充流速为137ml/h。如表8所示，在置换液流速较低时，对碱剂的补充需求也较低。因此，RCA产生的净碱负荷即使没有额外的碱剂补充也会导致代谢性碱中毒。随着置换液流速的增加，碱剂补充需求增加，使净碱负荷从正转为负。如果额外的碱剂（例如5% NaHCO3）补充不足，将出现代谢性酸中毒（正常阴离子间隙）。因此，当枸橼酸盐流速与血流速匹配时，可以通过置换液流速约为枸橼酸盐（4% TSC）流速的10倍来维持酸碱平衡。如果置换液或透析液流速明显低于这个范围，将出现代谢性碱中毒，可以通过增加置换液或透析液流速来纠正。相反，如果置换液或透析液流速过高，将出现代谢性酸中毒，需要额外的碱剂补充（例如5% NaHCO3）以维持酸碱平衡。
电解质紊乱
推荐12：需密切监测血清电解质水平，尤其是离子钙和镁，及时发现和治疗电解质异常。（一致程度：97.6%，证据质量III级，推荐强度B级）
备注：
低钙血症或低镁血症
体外循环中的枸橼酸盐与离子钙形成CCC，其中部分与一部分未结合的游离钙将通过半透膜在滤液中丢失。类似地，离子镁也可能丢失。如果未及时补充缺失的离子，将导致低钙血症或低镁血症。低钙血症会降低心肌收缩能力，引发心律失常、手足搐搦和其他全身症状。然而，这些并发症相对容易通过标准监测方法监测和管理。建议至少每6小时检测滤器中的游离钙浓度以及体内血液中的游离钙浓度。对于枸橼酸蓄积低风险患者，建议每天测量总钙和总钙/游离钙比值，对于高风险患者，建议每6小时测量一次。镁补充的要求取决于所使用的置换液或透析液的组成成分。因此，建议每天测量血清镁浓度。
高钙血症
按照标准的RCA治疗方案并监测血钙水平，高钙血症的发生几率较低。在某些情况下，例如枸橼酸蓄积，由于体内游离钙减少，增加钙补充剂的摄入可能导致总钙水平升高，而离子钙水平降低。这种情况应如前所述的枸橼酸蓄积一样进行处理。
此外，一项回顾性研究显示，在接受CVVH治疗的严重高钙血症患者中，与低分子肝素相比，RCA更有效地降低钙水平，具有更长的滤器寿命，并且没有明显的不良事件发生。
高钠血症
需要事先考虑CRRT治疗引起的钠离子浓度的改变对机体的影响，特别是在使用RCA抗凝时。需要注意的是，在低钠血症患者中，钠离子的增加可能更为明显，或者较高的钠离子浓度可能有助于控制脑水肿。
4% TSC溶液或ACD-A中的钠离子浓度远高于正常血清水平（见表2）。长时间或高剂量使用枸橼酸盐抗凝剂存在高钠血症的风险。然而，当按照标准化的RCA方案进行时，高钠血症很少发生。原因包括：1）虽然4% TSC中钠离子浓度较高（摩尔浓度为408 mmol/L），但对于常用参数中血清钠正常的患者，血钠浓度的增加范围并不显著。2）当常用商业置换液中钠离子浓度较低时（例如碳酸盐基础置换液A的钠离子浓度为113 mmol/L），相当一部分钠离子通过半透膜进入滤液中。如果在RCA过程中出现高钠血症，可以通过增加置换液或透析液的流速，使更多的钠离子通过半透膜清除，从而降低血钠浓度。通常不需要减少枸橼酸盐的流速或调整置换/透析液中的钠离子浓度。
然而，上述关于RCA使用中不常见的高钠血症的讨论是基于中国常用的液置换液中相对较低的钠浓度，而在中国以外的许多商业置换/透析液中，钠含量要高得多（例如，140 mmol/L）。当使用含有较高钠浓度的液体时，可以使用等渗枸橼酸盐溶液代替ACD-A或4%柠檬酸盐溶液，以防止高钠血症的发生。
简而言之，高钠血症不是使用RCA的禁忌症，但在应用之前应考虑钠浓度变化对患者的影响。
RCA期间的特殊问题
RCA和肝功能不全
推荐13:不建议将肝功能不全作为RCA的禁忌症。肝功能异常患者发生枸橼酸蓄积的风险增加，治疗期间应密切监测。（一致程度：92.9%，证据质量II级，推荐强度C级）
备注：
通常认为，肝功能障碍会影响枸橼酸盐的代谢能力。因此，在使用RCA时，肝功能障碍传统上被认为是禁忌症。然而，最近的几项研究表明，在肝功能障碍甚至肝衰竭患者中，使用RCA仍然可以安全进行，而且并未显著增加并发症的风险。在一项前瞻性多中心观察性研究中（7个重症监护病房，133例RCA-CRRT患者），根据血清总胆红素水平将患者分为三组：正常肝功能组≤34.2μmol/L，轻度肝功能衰竭组>34.2μmol/L至≤119.7μmol/L，重度肝功能衰竭组>119.7μmol/L。结果显示，三组患者在安全终点（任何原因引起的严重酸碱失衡或iCa异常）的发生率方面没有差异，即使在严重肝功能衰竭患者中，RCA也能得到良好的耐受性。一项包括10项观察性研究、共1241名肝功能障碍患者接受RCA-CRRT的荟萃分析显示，与无肝功能障碍患者相比，患者的血清枸橼酸盐水平没有显著差异。几项研究还显示，在肝移植后肾功能衰竭的患者或接受体外人工肝支持治疗的患者中，RCA也可以安全使用。
上述结果有两种可能的解释。首先，肝脏并不是人体中唯一能够代谢枸橼酸盐的器官，肾脏、肌肉和其他含有所需酶的组织也能够代谢枸橼酸盐。其次，传统的肝功能评估指标（如门冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、胆红素、胆碱酯酶、Child-Pugh评分、终末期肝病模型（MELD）评分等）对于预测枸橼酸蓄积的能力较差。因此，肝功能衰竭不应被视为RCA的禁忌症。这些患者应被视为特殊人群，在治疗过程中应密切监测血清离子化钙等电解质的变化，以识别出可能发生枸橼酸蓄积的患者。可以在密切监测血清总钙与离子化钙比率的情况下，采用较低的枸橼酸盐流速和较低的血流速度进行治疗。
RCA和乳酸酸中毒
推荐14：不建议作为RCA的禁忌症。但此类患者枸橼酸蓄积风险增加，治疗期间应密切监测。（一致程度：92.9%，证据质量II级，推荐强度C级）
备注
进入体内的CCC通过线粒体的三羧酸循环进行代谢，这是依赖氧气的过程。在严重缺氧、休克或线粒体功能障碍的患者中，由于线粒体氧化链活性降低导致的三羧酸循环受损，枸橼酸盐往往会积累。从理论上讲，在这些患者中使用RCA可能是危险的。然而，临床实践表明，在休克患者中使用RCA是可以耐受的，特别是在循环状况改善的患者中。因此，在评估代谢障碍的严重程度和RCA禁忌症方面仍然缺乏标准。乳酸是严重组织低灌注、严重缺氧或线粒体功能障碍的重要标志物。由于乳酸和枸橼酸盐在线粒体中共享相同的代谢途径，枸橼酸盐蓄积通常与高乳酸血症相结合。在病理生理学上，它们之间并没有因果关系，但是它们是严重代谢障碍和疾病严重程度的重要标志物。这类患者通常死亡率较高。
回顾性研究显示，几乎100%发生枸橼酸蓄积的患者同时存在乳酸酸中毒。乳酸可能可以用来评估枸橼酸的代谢能力。然而，在一定比例的患者中，乳酸水平升高并非与缺氧或低灌注有关，这些患者的三羧酸循环可能是正常的，不会影响枸橼酸的代谢。因此，高乳酸血症不能作为枸橼酸蓄积的诊断标准，也不能作为RCA的禁忌症。即使由于低灌注或缺氧导致严重乳酸酸中毒，如果在治疗的最初几个小时内乳酸水平下降，RCA仍然可以安全使用。研究表明，当使用特定乳酸阈值（例如2.39 mmol/L）来评估RCA-CRRT患者枸橼酸蓄积风险时，阴性预测值显著，而阳性预测值较低。因此，由于休克或缺氧导致持续性高乳酸血症的患者可能比其他患者更容易发枸橼酸蓄积，这些患者应被视为需要通过测量总钙/游离钙比值和pH进行更密切监测的特殊人群。如果总钙/游离钙比值超过2.5，应考虑减少枸橼酸负荷或停止输注。
RCA与CRRT模式
推荐15:在缓慢持续单纯超滤（SCUF）模式下，不建议使用RCA，因为CCC无法有效去除。RCA可安全应用于CVVH、CVVHD、CVVHDF等模式。（一致程度：95.2%，证据质量III级，推荐强度C级）
说明
常用的CRRT模式包括SCUF、CVVH、CVVHD和CVVHDF。SCUF模式不需要置换液，产生的滤液量远低于其他模式。如果在SCUF模式下使用RCA，CCC无法有效地被半透膜清除，过多的CCC进入体循环会使患者容易出现代谢性碱中毒。在CVVH模式下，无论是前稀释还是后稀释，RCA都可以安全使用。主要的缺点是在需要增加置换液流速以快速清除CCC（如代谢性碱中毒或枸橼酸蓄积）时受到跨膜压和滤过分数的限制。CVVHD模式通过弥散去除溶质，不受跨膜压和滤过分数的限制，并且可以增加透析液流速，增加CCC通过半透膜清除的比例，以缓解代谢性碱中毒或减少枸橼酸蓄积。RCA也可以安全地在CVVHD模式下使用。CVVHD的主要限制是单独使用枸橼酸置换液（平衡溶液）是不可行的，因为枸橼酸置换液应在体外循环的滤器前输注，发挥抗凝效果，并作为前稀释置换液使用，而不应作为透析液使用，如表2所示。CVVHDF具有CVVH和CVVHD的优点，可以通过增加置换液或透析液流速实现更高的清除效率，有利于管理RCA的代谢并发症。表9显示了RCA在不同CRRT模式下的应用情况。
RCA和能量管理
推荐16:在RCA-CRRT患者的能量管理中，应考虑到这种抗凝方法提供的额外热量。然而，由于CRRT模式、治疗剂量、置换液及抗凝成分不同，RCA提供的额外热量难以准确估算。（一致程度：95.2%，证据质量III级，推荐强度C级）
备注
枸橼酸不仅是三羧酸循环的中间产物，还可以直接被氧化和分解。在体内完全氧化分解1 mmol枸橼酸可以产生0.59 kcal的热量。此外，使用ACD-A进行抗凝时额外提供的葡萄糖也会产生热量（完全氧化分解1 mmol葡萄糖产生0.73 kcal的热量）。如表10所示，进入体内的能量底物量因使用不同的枸橼酸抗凝剂溶液和不同的置换液或透析液流速而有所变化。因此，RCA可能对患者的热量管理产生影响。单纯的抗凝治疗每天额外产生350-900 kcal的热量，这一点不容忽视，应纳入患者整体营养管理的考虑范畴。然而，由于CRRT模式、治疗剂量、不同的置换液和不同的抗凝剂成分的差异，RCA提供的额外热量难以准确估计。此外，当使用不同配方的置换液时，如乳酸置换液（1mmol乳酸完全氧化分解产生0.33 kcal）或高葡萄糖置换液时，对能量管理的影响更加复杂。
总结
RCA相比于SHA具有许多优势，并且被推荐作为CRRT的首选抗凝方法。然而，如果参数设置不当或监测不规范，仍可能出现代谢性酸碱平衡和电解质紊乱。枸橼酸蓄积是RCA的一种罕见而致命的并发症，但死亡风险的增加可能主要是由于严重的合并症而不是枸橼酸蓄积本身所致。使用RCA没有绝对禁忌症。休克、严重肝功能障碍或高乳酸血症不应被视为RCA的绝对禁忌症。这些患者应被视为高风险人群，在治疗过程中应密切监测。某些CRRT模式（例如SCUF）不适合使用RCA。此外，RCA提供额外的能量底物，应纳入整体日常营养管理中。当然，临床实践中的许多问题都是非常个体化的，本指南无法涵盖所有与RCA相关的问题。随着经验的积累和证据的增加，推荐声明将相应地进行更新。