危重患者毛细血管渗漏和内皮通透性：当前概述

简介

毛细血管渗漏综合征 （CLS） 是一种液体外渗增加的表型，导致血管内血容量不足、血管外水肿形成并最终导致灌注不足。虽然内皮通透性是维持生命所需的进化保存的生理过程，但过度的液体渗漏（通常由全身炎症引起）会对患者的预后产生不利影响。本文深入探讨了目前对CLS病理生理学、诊断和潜在治疗方法的理解。全身炎症通过各种信号转导线索（例如血管生成素-Tie2 通路）导致内皮细胞相互作用受损，以及糖萼脱落共同促成 CLS 的表现。毛细血管通透性随后导致富含蛋白质的液体渗入间质间隙。重点介绍了最近对糖萼下空间和保持淋巴流动重要性的见解，以便深入了解。虽然目前尚无既定的诊断标准，且CLS通常仅根据临床特征进行诊断，但我们强调更客观的血清学和（非）侵入性测量，这些测量提示CLS表型。虽然目前可用的治疗方案有限，但我们进一步总结了对液体复苏的理解和靶向内皮通透性的实验方法。尽管对CLS病理生理学的理解有所提高，但仍需努力制定统一的诊断标准，将临床后果与这些标准联系起来，并制定治疗方案。

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介绍

毛细血管渗漏综合征（capillary leak syndrome， CLS）是指体液稳态紊乱综合征，常见于危重症患者。在临床实践中，CLS通常定义为液体从血管内过度转移到血管外腔，导致血管内血容量不足、血管外水肿形成和灌注不足，需要进一步液体复苏。

在健康方面，血管内和血管外间隙之间的液体交换对于维持身体的稳态至关重要。然而，这种微妙平衡的紊乱通常由全身炎症（如脓毒症）驱动，可导致CLS的临床表现。

尽管努力定义CLS，但尚无既定的临床定义，也没有公认的诊断标准。此前，Marx等人将CLS描述为液体外渗，导致水肿和灌注不足。作者使用吲哚菁绿测量、铬-51标记红细胞和胶体渗透压测量等多种方法研究了脓毒性休克患者，旨在将CLS与其他低渗透性疾病和与体液潴留相关的临床情况区分开来。Marx 等人在 2000 年提出的 CLS 定义强调了三个主要方面：液体复苏后血管内血容量不足、全身水肿和血流动力学不稳定。这一关键性描述虽然未被普遍采用，但为CLS的关键特征提供了有价值的见解，有助于将该综合征与具有相似临床表现的其他疾病区分开来。它强调有必要对该综合征进行公认的定义，以制定有针对性的有效治疗干预措施。

本文将回顾目前对CLS在临床实践中增加新方面的认识，并概述其病理生理学、临床表现、诊断和治疗选择。

CLS的病理生理学及其意义

触发因素和主要功能

CLS表型可由多种疾病状态以及某些药物和毒素触发。根据文献来源，诸如“全身性高通透综合征”、“内皮通透性”或“毛细血管渗漏”等术语可作为 CLS 的同义词。作为重要的语义区分，“特发性全身性毛细血管渗漏综合征”（也称为Clarkson病）需要与在具有明确诱发条件的危重症患者中观察到的CLS相鉴别。Clarkson病是一种罕见且可能致命的疾病，其特征是其他方面健康的个体反复发作高度急性的液体转移，可分为两个阶段：初始阶段为液体外渗，伴有晕厥、呼吸困难和低血容量，其次是以液体重吸收伴多尿和闪发性肺水肿为特征的第二阶段.这种情况很少见，描述这些患者的病例报告有限，但术语“全身性毛细血管渗漏综合征”可能会引起混淆并阻碍准确的科学交流。

除了脓毒症引发CLS外，其他炎症状态（如使用体外循环的心脏手术、全身性过敏反应或严重烧伤）也可能导致CLS表型。其他罕见病因已有报道，包括卵巢过度刺激综合征、噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、病毒性出血热、自身免疫性疾病、蛇咬伤毒液和蓖麻毒素中毒。某些药物，包括一些白细胞介素（IL）、单克隆抗体和吉西他滨、抗胸腺细胞球蛋白，也可能具有诱导CLS表型的潜力。尽管术语和触发因素各不相同，但核心表现仍然是血管内血容量不足、全身性水肿和血流动力学不稳定，构成了该临床实体任何定义的基石。

由于临床定义的异质性，CLS的相关性在临床实践中很难准确描述。缺乏良好的科学证据证明CLS对一般患者预后的影响。然而，其对液体分布和氧转移的病理生理学影响可以从病理生理学的角度来描述。鉴于内皮高通透性是宿主对感染反应的关键部分，一些作者推测CLS可能是新型脓毒症治疗的推定靶点。CLS的一个关键特征是毛细血管通透性，这会导致液体转移和胶体渗透压降低，随后的液体复苏通常会加剧。

此外，一个重要的病理生理学考虑因素是对微循环的潜在有害影响，微循环是向组织输送氧的关键小血管网络。当液体从这些血管泄漏到周围组织中时，会增加毛细血管和细胞之间的扩散距。CLS 的全身性意义强调了减轻关键器官系统中液体转移的有害影响、维持血管内正常血容量和确保组织水平充分氧合的策略的重要性。

 内皮屏障的炎症性破坏

生理性血管通透性是一个严格控制的过程，对整体身体功能至关重要。然而，通透性程度不仅因健康和疾病而异，而且因不同的器官系统和代谢需求而异，从而反映了每个器官独特的生物学需求。

内皮细胞是排列在所有血管内表面的单层细胞。据估计，其表面积相当于一个足球场。 已经描述了各种内皮亚型、实现特殊和器官特异性功能。它在各种血管功能中起着不可或缺的作用，在血管外和血管内空间之间形成复杂的界面。内皮细胞错综复杂地调节整个内皮的通透性。这主要是由于它们能够形成紧密的粘附和间隙连接，后者允许离子、各种代谢物和调节因子的交换。这种动态功能标志着内皮活化是毛细血管渗漏的关键标志。此外，血管内皮充当半渗透屏障，控制间质液和血液之间大分子和液体的交换。血管渗漏可通过两种主要途径发生：细胞旁途径和跨细胞途径。

微血管不同区段的内皮屏障功能各不相同，从动脉到静脉，渗透性不断增加。毛细血管有三种类型：连续毛细血管、栅栏状毛细血管和非连续毛细血管，它们在功能上因器官而异。栅栏状毛细血管的开口直径为 60 纳米，其渗透性主要限于水和少量亲水性溶质。这种限制是由于隔膜的存在，隔膜只允许小于 5 纳米的分子通过。相反，静脉内皮细胞具有更大的渗透性，不仅允许液体通过，还允许溶质和蛋白质通过。这些细胞对增加渗透性的药物反应特别敏感。造成不同血管床内皮细胞渗透性异质性的另一个因素是支持细胞（如周细胞）的覆盖范围。在炎症情况下，白细胞通常通过静脉排出血流。内皮细胞在暴露于炎症细胞因子时会产生粘附分子，白细胞可以附着在这些分子上。然而，大静脉不太容易发生液体渗漏，对增加渗透性的药物反应也不强烈。

在炎症中，内皮屏障的完整性可能会受到损害（见图1）。在感染（通过病原体相关分子模式，PAMP）或组织损伤（通过损伤相关分子模式，DAMP）等情况下，内皮细胞会转变为活化的促炎状态。这种活化状态的典型特征是储存在细胞内囊泡中的各种蛋白质的产生和释放，这些囊泡被称为Weibel-Palade小体。当内皮细胞被激活时，它们会将组织因子、P-选择素、血管性血友病因子、白细胞介素、血管生成素-2（angiopoietin-41， Ang-40）等蛋白质释放到血液中。此外，受刺激的内皮细胞可以产生促炎细胞因子并将其分布到血液中，从而放大和加剧炎症反应。在生理状态下，其目的是将免疫细胞吸引到感染或损伤的局部部位。在系统激活的情况下，可能会导致有害后果。内皮细胞进一步产生化学引诱剂和粘附分子，从而促进白细胞向发炎组织的运动。 在局部炎症过程中，血管渗漏的增加支持血细胞运输过程和大分子外渗到该部位。在局部水平上，这种反应有利于解决炎症并促进感染特定部位的组织修复。 然而，当促炎反应升级到全身水平时，它可能导致内皮屏障功能的广泛损害。这可能导致 CLS 伴相关液体转移、低血压、血管内低血容量，需要液体复苏和水肿形成。值得注意的是，Kubicki等人能够证明，小儿心脏手术联合体外循环导致的CLS与微透析量化的组织炎症有关。在持续灌注不足的情况下，可能会出现器官功能障碍等严重后果（例如，急性呼吸窘迫综合征、急性肾损伤等）。 此外，当炎症触发因素消退时，对内皮功能障碍的消退知之甚少，因此促使未来的研究。

图1，对毛细血管渗漏的一些特征进行病理生理学的理解，包括炎症诱导的糖胺聚糖层脱落，循环中血清糖胺聚糖标志物（辛迪肯-1、肝素硫酸盐）增加，以及导致内皮间粘附受损的血管生成蛋白-2/Tie2信号传导。。

维持和损害内皮间粘附的途径

最近的研究揭示了破坏内皮屏障功能稳定的机制，促使需要针对这些通路的创新治疗策略来改善患者的预后。血管生成素-Tie2信号转导轴是调节内皮间粘附和血管通透性的核心途径之一。该通路涉及Tie2受体，这是一种几乎完全由内皮细胞表达的第二类酪氨酸激酶，及其相关配体，即血管生成素1（Ang-1）和Ang-2。

糖萼脱落

内皮糖萼（endothelial glycocalyx， eGC）是血管内皮内表面的糖分子涂层，对于维持血管稳定性和体液稳态至关重要，并可作为防止炎症和凝血的复杂保护屏障。这种高度动态的分子屏蔽现在被视为脓毒症病理生理学中的关键参与者，并且已被证明在各种外科手术中受到损害。

脓毒症期间糖萼的破坏性过程具有重大的生理意义。这种保护屏障的丧失直接影响局部组织，但降解产物本身也会循环并影响体内的远处部位。这导致了整个系统的影响，导致脓毒症患者经常看到的液体转移和多器官功能障碍。糖萼降解影响脓毒症进展和预后的程度和具体机制仍在探索中。这种理解对于制定治疗策略以保护 eGC、减轻炎症反应并最终改善脓毒症的预后至关重要。

液体过负荷和动力学

人体内有各种液体区，包括血管内和血管外液体区，它们都有特定的容量和蛋白质含量。根据指标稀释研究，一个体重 70 公斤的健康成年人通常有约 3 升血浆，其中含有约 210 克蛋白质。另一方面，同一个成年人会有大约 12 升的间质。这种液体处于凝胶相，含有 240-360 克蛋白质。该系统中的毛细管压力高于间质空间的压力，这促使溶剂及其小的疏脂溶质向间质空间移动。正如修订的斯塔林方程所描述的那样，除了静水压和肿瘤力之外，跨内皮流体转移还受到血管屏障的调节。在健康器官中，蛋白质和血浆液体的渗透性增加和移动是暂时的，一旦刺激因子被移除，渗透性就会降低。传统上，水肿被认为是毛细血管中压力驱动的向外净滤过的结果，而静脉末端的液体重吸收则部分逆转了这种压力梯度。与传统观点相反，最新理论认为，持续净过滤是大多数毛细血管网络的常态。除压力梯度增加外，水肿还可由缺氧状态、通透性变化和淋巴管功能受损引起。

毛细血管壁包括糖萼层，它是糖胺聚糖和其他糖蛋白的复杂网状结构。该层用作过滤屏障，具有发生毛细管过滤的间隙。运动通过调节糖萼和内皮间连接处的偶尔断裂而发生。这些断裂占内皮总表面积的不到0.1%，允许高度调节的液体交换过程。糖萼层以前被认为对蛋白质（尤其是白蛋白）具有近乎完美的反射系数。然而，白蛋白通过毛细血管孔扩散导致体内约一半的白蛋白含量位于血管外，间质渗透压达到血浆渗透压的30%-60%。过去，间隙空间的复杂性被低估了。它实际上由一个三相系统组成，该系统包括自由移动的液体、富含聚阴离子糖胺聚糖分子的凝胶状相和胶原骨架。 该管腔表面主要缺乏白蛋白，导致血管内渗透压高于直接测量间质白蛋白浓度所显示的水平。因此，净滤过过程受内皮糖萼下方渗透压力的影响大于毛细血管膜本身的影响。

这些液体转移的临床后果可能是多方面的，但临床医生无法立即看到。由于每个组织的内皮比例不利，肺部特别容易发生肺水肿，临床上可能影响气体交换，并使肺部易发生进一步的感染并发症。此外，胃肠道可能水肿，导致麻痹性肠梗阻、腹内压升高和随后的组织缺氧，以及伤口愈合受损。 值得注意的是，不同血管床的内皮具有高度异质性;例如，CLS通常累及各种器官，但由于血脑屏障的独特特性，包括较高的周细胞与内皮细胞比率，导致其更大的不可渗透性，因此很少在大脑中观察到CLS。

虽然CLS在重症监护机构中被广泛认可，但令人惊讶的是，缺乏探索其对器官功能障碍和死亡率影响的临床研究。这可能是由于目前缺乏公认的 CLS 诊断标准。然而，炎症状态和液体正平衡等相关疾病（不可避免地与CLS相关）与ICU的死亡率较高相关。例如，血清细胞因子水平升高常见于非危重症幸存者，液体正平衡被认为是脓毒症患者预后的独立预测指标。

在ICU环境中，液体管理可能很复杂，需要对体液稳态有透彻的了解。液体超负荷包括全身积水，即血管外积液和血管内积液，对危重患者可能有害，并导致不良结局、机械通气持续时间延长、AKI发生率和RRT增加、ICU住院时间延长以及感染并发症风险增加有关。此外，液体超负荷可诱发ICU患者的腹腔内高压，无论其入院的基础原因如何。在上述所有患者类别中，液体超负荷始终与死亡率增加相关。Messmer等人于2020年进行了一项系统评价，纳入了31项观察性试验和31项随机对照试验，共涉及076,146例ICU患者，证实液体超负荷和累积体液平衡与死亡率之间存在显著相关性。

虽然缺乏关于CLS及其对患者预后影响的直接证据，但记录在案的与液体超负荷相关的不良结局强烈强调了在ICU环境中进一步探索过度内皮通透性的重要性。该领域的未来研究可能会深刻影响管理策略，并可能改善危重患者的预后。在治疗上，静脉输液可能仅对血流动力学产生短暂的影响，因为它们的半衰期和生理特征相当自由地穿过血管屏障。据估计，5小时后，输注的晶体液可能不到1%残留在脉管系统中。

低血容量伴外周水肿是一种违反直觉的情况，经常让医生感到困惑。细胞间隙中的液体可分为两种类型：未结合的液体和凝胶相中的液体。凝胶相由胶原蛋白和各种其他纤维基质蛋白组成的晶格状结构组成。液体通常可以在间质间隙和等离子体之间自由移动。过滤后，这些液体通过淋巴管网被引导回循环系统。然而，病理状态和某些药物会破坏这种平衡。在脓毒症等炎症性疾病中，液体从间质间隙向血浆的回流可能受到明显阻碍，导致低血容量、低白蛋白水平和外周水肿的特征性三联征。 据观察，即使全身麻醉不使用机械通气，也会导致先前输注的晶体液在血管外间隙缓慢平衡的段积聚。 为了理解液体动力学，有必要整合来自各个领域的数据，包括间质液生理学、淋巴病理学和炎症。了解大多数晶体的电解质组成不会显著影响液体的动力学，因此对间质液压力的影响有限，这一点至关重要。

诊断方法

临床诊断

CLS 的诊断非常复杂（见图 2）。到目前为止，CLS 还没有既定的诊断标准。对液体复苏的需求是 CLS 诊断和管理的一个关键方面。CLS 的临床特征可能包括血流动力学不稳定、血管内血容量不足和全身水肿。临床医生在床边最明显的症状是全身点状水肿，但尤其是胸腔和腹腔积液、非心源性肺水肿和肠道肿胀会导致更坏的结果。虽然 CLS 诊断本身仍是一项复杂的工作，但水肿这一标志性特征的评估也面临着一系列挑战。虽然有多种量化外周水肿的方法，包括临床评估、超声和其他先进的成像模式，但在重症监护环境中还没有标准化的指南。最常见的方法仍然是主观点状试验，根据凹坑深度和皮肤恢复时间来对水肿严重程度进行分级。这种传统方法虽然快速且应用广泛，但缺乏危重症评估所需的客观性和可靠性。

毛细血管渗漏综合征（CLS）的诊断方法：既涉及糖胺聚糖层脱落和血管屏障信号传导的血清标志物，又包括血管渗漏指数，可以提示CLS的表型。更为精细的诊断方法包括生物电阻抗分析（BIA）、经肺热稀释法（TPTD）、PiCCO™（脉冲指数连续心输出量）和活体显微镜检查。

重症患者的体液平衡管理是一项细致入微的任务。过多的液体复苏会导致高血容量，最终加重糖萼的损伤并增加血管通透性。另一方面，低血容量不利于器官灌注。由于缺乏标准化标准且临床表现多种多样，CLS 的诊断具有挑战性。然而，仔细、全面地评估患者状况，考虑临床背景并使用适当的诊断工具（下文将介绍），有助于确定 CLS 表型。

细胞外水的无创评估

生物电阻抗分析（BIA）提供了一种无创量化细胞内外水分含量的方法。这种方法测量的是由于肌肉和脂肪等不同生物组织的导电率不同而产生的阻抗。鉴于电导率与电解质和/或水的含量相关，BIA 可以对人体的含水量以及脂肪和肌肉质量进行定量评估。

在 Marx 等人之前对重症患者进行的一项研究中，使用 BIA 得出的细胞外水与细胞外水含量的有创测量值有很好的相关性。在重症监护室第三天细胞外水分比率升高的患者出现术后并发症和院内死亡率的可能性更高。最近对接受多脏器切除手术的患者进行的一项研究发现，通过心电测量法评估的胸腔积液含量在术后第三天持续升高，并一直持续到出院。体液状态的这种长期变化表明，生物电阻抗分析（包括胸腔积液含量等指标）可提供有关容量变化及其与术后并发症关系的细微洞察力。因此，这种非侵入性测量方法可以成为一种有效的工具，用于管理ICU患者的容量状态、调整进一步治疗方案和改善预后。

血清标记物和 CLS 评分系统

在前瞻性研究中，Wollborn 等人试图在一组不同的重症患者中找到 CLS 的共同特征。他们采用了从无创 BIA 到血清生物标志物分析等多种测量技术来区分 CLS 患者和非 CLS 患者 。研究结果表明，之前在 CLS 病理生理学中发现的特定生物标志物，尤其是 Ang-2，在 CLS 患者中的浓度明显更高。其他内皮完整性标志物，如内皮间粘附连接分子 VE-cadherin，以及糖萼标志物如 syndecan-1 在 CLS 患者中也有所升高。在统计建模中，Wollborn 及其同事得出了一个评分系统（"CLS-Score"），其中包括七个参数：超声以确定水肿程度、脓毒症相关器官衰竭评估评分（SOFA）以确定疾病严重程度、Ang-2、syndecan-1、ICAM-1、乳酸和促炎细胞因子白细胞介素-6。通过纳入这些成分，该评分旨在为 CLS 提供更客观的诊断工具。最近在一项针对心脏手术患者的研究中再现了许多已确定的特征。

血管渗透指数

作为衡量脓毒症患者血管渗漏的一种简单而有效的方法，钱德拉等人于 2022 年制定了血管渗漏指数。血管渗漏指数的计算公式考虑了输液过程中两个不同时间点的血细胞比容水平变化以及输液的净容量。从本质上讲，血管渗漏指数显示了输液量与血细胞比容变化之间的相关性，从而提供了留在血管空间或从血管空间流出的液体量的指示。考虑到每位患者血容量的差异，这种相关性被归一化。然后将结果乘以 1000，以方便解释。通过使用大型重症监护室数据库，研究人员的分析表明，血管渗漏指数值越高，院内死亡风险越高。此外，血管渗漏指数值高的患者出现液体积聚的风险可能更大。一个可能的局限是，血管渗漏指数无法区分血管渗漏与同时发生的血管扩张或血管收缩的影响，尤其是在静脉一侧导致静脉容量增加或减少，从而改变血细胞比容的影响。

有创诊断方法

在侵入性较强的诊断工具中，使用经肺热稀释法不仅能监测血流动力学，还能大致了解患者的液体状况。血管外肺水被定义为肺血管外、肺间质和肺泡内的液体体积。之前在尸检研究中，该方法已与重力测定法的参考方法进行了验证。经肺热稀释（如使用 PiCCO™ 系统）有助于床旁临床诊断和决策。据观察，血管外肺水的升高与重症监护病房患者较高的死亡风险有关。急性呼吸窘迫综合征患者和无急性呼吸窘迫综合征的重症患者都存在这种关联，这表明血管外肺水作为疾病严重程度的指标具有广泛的适用性。需要说明的是，血管外肺水是对累积的血管外水分的测量，而不是通透性的直接指标。肺血管通透性指数可进一步区分血管外肺水的升高是否可能是由于通透性增加（肺血管通透性指数高）。需要注意的是，肺部特异性病变可能会因局部通透性增加而导致血管外肺水增加，但这并不一定代表全身性血管渗漏。

监测内皮损伤和微循环

利用侧流暗场或附带暗场成像的腔内显微镜在评估舌下微循环方面越来越受欢迎，这是一种非侵入式方法，通过发光二极管探头发出的光线观察微血管内的红细胞，然后由血红蛋白反射并由特殊相机检测。这种技术有助于估算总血管密度、灌注血管密度、灌注血管比例和微血管流量指数，通常通过离线计算机分析来实现。

此外，红细胞的体外显微成像可作为微血管灌注的标记，而灌注边界区域的测量可作为内皮糖萼屏障尺寸的间接标记。研究表明，灌注边界区域与微血管循环中是否存在红细胞之间存在关联。这种方法进一步揭示了脓毒症患者舌下微血管血流的变化，血流异常的严重程度与疾病的严重程度相关。然而，这些技术也有其局限性，侧流暗场成像技术估算的三个舌下微循环参数（血管密度、红细胞充盈度和灌注边界区域）的可重复性较低，这仍是一个值得讨论的话题。最近发表的 DAMIS 研究表明，在休克患者的临床决策中加入体视显微镜检查对存活率没有益处。

改进技术可进一步帮助观察内皮屏障。例如，"GlycoCheck™"照相机已被证明是间接评估内皮糖萼大小的工具。有趣的是，Rovas 等人发现，内皮糖萼的损伤似乎与传统共识参数衡量的微循环破坏无关。这意味着患者可能微循环受损而内皮糖萼未受损，反之亦然。

治疗考虑

液体复苏阶段

重要的是，目前还没有治疗 CLS 的特效药物，这就意味着定制治疗需要侧重于细微的、目标明确的措施，以维持血容量和器官灌注。液体管理必须权衡液体超负荷可能造成的伤害，而过度热心的液体复苏可能会进一步导致 eGC 降解，进而加重内皮损伤。虽然 CLS 在重症监护环境中得到了广泛认可，但令人惊讶的是，却缺乏探讨其对器官功能障碍和死亡率影响的临床研究。这可能是因为目前还没有公认的 CLS 诊断标准。然而，炎症状态和体液正平衡等与 CLS 不可避免相关的情况与 ICU 中较高的死亡率有关。例如，血清细胞因子水平升高常见于非存活的重症患者，而体液正平衡被认为是脓毒症患者预后的独立预测因素。

毛细血管渗漏的阶段，左侧为增加血管通透性，导致明显的临床表现并需要积极治疗策略，而右侧的恢复阶段则包括稳定和优化液体状态，进行去复苏。。

在重症监护病房，液体管理可能很复杂，需要对体液平衡有透彻的了解。体液超负荷包括全身水分，即血管外和血管内液体，会对危重病人造成不利影响，并与不良后果相关。它与机械通气时间延长、急性肾损伤和肾脏替代治疗率增加、重症监护室住院时间延长以及感染并发症风险增加有关。此外，无论患者入院的根本原因是什么，液体超负荷都会诱发 ICU 患者腹内高压。在上述各类患者中，液体超负荷始终与死亡率增加有关。Messmer 等人进行的一项系统性综述包括 31 项观察性试验和 3 项随机对照试验，共涉及 31,076 名 ICU 患者，结果证实，液体超负荷和累积液体平衡与死亡率之间存在显著相关性 . 据估计，输注的晶体液在一小时后留在血管中的比例可能不到 5%。

为了培养 "液体管理 "理念，ROSE 模型提出了危重症患者液体复苏指南。它围绕着四个 D--特定药物（液体类型）、剂量（容量）、持续时间和降级（液体移除）。这四个问题旨在指导临床医生确定开始和停止输液治疗的适当时机，以及何时开始和停止输液。这四个适应症是指输液的目的：复苏、维持、补充和营养。在 ROSE 模型中，液体管理被概念化为四个不同的阶段：复苏、优化、稳定和撤退。在复苏阶段，输液是为了纠正低血容量。在优化阶段，要对液体进行仔细滴定，以确保足够的器官灌注。然后在稳定阶段减少输液量，以防止液体超负荷。最后，在撤除阶段，要努力排出多余的液体，使患者恢复正常血容量。与 CLS 可能相似的一点是，在优化阶段，尽管发生了 CLS，但仍应指导输液以维持/优化前负荷。在稳定阶段，CLS 造成的血管内液体损失应通过限制液体输注来平衡。

保护内皮表层 (ESL)

在本节中，"内皮表层（ESL）"一词指的是由内皮糖萼（eGC）和相关血浆蛋白形成的复杂结构。eGC 起着管腔网状结构的作用，为内皮细胞提供了结合血浆蛋白和可溶性糖胺聚糖的框架。虽然 eGC 本身被认为是非活性的，但一旦它与血浆成分结合或浸入血浆成分中，就会变得具有生理活性，从而形成 ESL。值得注意的是，作为更广泛的 ESL 的一部分，eGC 的具体作用和临床意义是正在进行的研究课题。ESL 在维持血管稳态、调节血管通透性、充当血流动力学剪切应力的机械传感器以及显示抗血栓和抗炎特性方面起着重要作用。血浆蛋白，尤其是白蛋白，与糖萼结合，有助于稳定糖萼层。白蛋白的功能尤为重要，因为它对血浆胶体渗透压（以及其他通常无法测量的分子）有贡献。此外，白蛋白还能发挥一系列作用--从充当自由基清除剂、运输 1-磷酸鞘氨醇（对内皮细胞有保护作用），到提供免疫调节和抗炎作用。

实验研究强调了白蛋白的多功能性，其中包括维持 ESL 的完整性、部分恢复受损的血管通透性、抗氧化特性和抗炎特性、改善内毒素血症或失血性休克后的血液动力学和微循环，以及作为一种有效的血浆容量扩充剂。有趣的是，其有益作用似乎与白蛋白的抗肿瘤特性无关。其他研究表明，输注液体的选择对 ESL 有很大影响。例如，在麻醉大鼠失血性休克后进行液体复苏的体内实验中，使用生理盐水无法恢复 ESL 的厚度和血浆中辛迪加-1 的水平。相反，研究发现白蛋白能稳定渗透性和白细胞滚动/粘附，部分恢复 ESL 厚度，并将血浆辛迪加-1 降至基线水平。作者们提出了几种机制来阐明白蛋白对血管内皮的积极影响。首先，白蛋白可减轻脓毒症引起的 ESL 损伤。正如 Aldecoa 等人所评论的那样，白蛋白由于其两性特性，能够与 ESL 建立牢固的结合，而其负电荷则有助于维持 ESL 的顶电屏障。此外，白蛋白的抗氧化功能也是有据可查的。白蛋白的游离硫醇基团由一个半胱氨酸残基（Cys-34）携带，可帮助抗氧化。

多项临床研究考察了白蛋白在临床环境中的作用。Zdolsek 等人揭示了在各种临床条件下外源性白蛋白给药对流体动力学的影响。他们研究的主要重点是评估在不同临床情况下输注的白蛋白从血液中消散的速度，即半衰期（T1/2）。他们的研究涉及向不同人群静脉输注 3 mL/kg 20% 的白蛋白，这些人群包括健康志愿者、烧伤患者、术后患者以及有轻微和大量出血的手术患者。结果显示，除手术大出血患者外，所有群体的 T1/2 均一致。在后一种情况下，输注的白蛋白消失得更快，这表明在大出血的情况下白蛋白的损失更大。Zdolsek 及其同事进一步比较了浓度为 20% 和 5% 的白蛋白对血浆容量扩张的影响。研究的设计方式是在两种情况下给予相同质量的白蛋白。研究结果表明，虽然两种浓度的白蛋白都会导致血浆体积膨胀，但 5%浓度的白蛋白的体积膨胀率略高。不过，他们发现，5% 的白蛋白溶液有三分之一很快从血浆中渗出，这可能是由于志愿者血浆的胶体渗透压高于白蛋白溶液的胶体渗透压。到 6 小时时，无论使用何种浓度的白蛋白，都有约 42-47% 的白蛋白从毛细血管中渗出。

Hahn 及其同事的进一步研究调查了静脉注射 20% 的白蛋白时的体液移动情况，重点是术后患者。他们发现，输注的白蛋白通过移动非循环液体，扩大了血浆容量，超过了输注本身的容量。然而，同样的机制也增加了系统中的液体损失。尽管存在这些动态变化，但他们观察到血浆中的白蛋白水平和血浆容量在输注后约 2 小时内保持稳定。因此，白蛋白作为给药液的有效性可能取决于具体的临床情况和给药浓度。

在他们的研究中，他们探讨了地塞米松和白蛋白对腹部手术患者 ESL 潜在保护作用的可行性、有效性和安全性。在这项试验中，患者被随机分配到两组。其中一组在麻醉开始时静脉注射地塞米松和 20% 的白蛋白，之后每次注射晶体液时再补充白蛋白。反之，对照组只接受晶体液，而不使用地塞米松，从而导致晶体液和胶体液用量的差异。根据血浆辛迪加-1 和硫酸肝素水平的变化（作为 eGC 损伤的标志物）以及围手术期四个时间点测量的炎症标志物对结果进行了评估。虽然两组患者的辛迪加-1水平没有明显差异，但接受地塞米松-白蛋白治疗的一组患者在术后第一天的硫酸肝素和C反应蛋白水平较低，这表明其对糖萼有潜在的保护作用。这组患者的术后并发症也较少。目前仍不确定这种效果是否与地塞米松或白蛋白给药有关，还是与两者的结合有关。

必须指出，过去对重症患者进行白蛋白输注的作用进行了广泛的研究。Caironi等人进行的ALBIOS试验旨在评估白蛋白输注在重症脓毒症患者中的疗效。在这个多中心、开放标签的试验中，共有1818名重症脓毒症患者被随机分配接受20%白蛋白和晶体液溶液或仅接受晶体液溶液。白蛋白组的目标是维持血清白蛋白浓度在每升30克或更高，直到ICU出院或随机分组后28天。在头7天内，白蛋白组相较于晶体液组表现出更高的平均动脉压和更低的净液体平衡。然而，在两组之间，每日总给予液体量没有显著差异。28天和90天的死亡率在两组之间没有显著差异，表明除了晶体液外，白蛋白补充并不能改善这些时间点上的生存率。这些发现不支持白蛋白输注在重症脓毒症中具有生存益处的假设，尽管先前的研究和实验证据表明其具有保护作用。然而，ALBIOS试验确实证实了白蛋白输注的一些生理益处。白蛋白组的患者在治疗的头7天内表现出较好的血流动力学反应，平均动脉压更高，心率更低，并且净液体平衡也更低。白蛋白组的平均心血管SOFA亚分较低，并且去除肌力增强剂或血管活性药物所需时间更短，这表明对血管加压药的需求减少。类似于ALBIOS试验，用于心脏手术中白蛋白使用的ALBICS试验在90天主要不良事件上也没有显示出益处。关于白蛋白输注的作用仍存在许多未解答的问题，例如其在有效去复苏和增强利尿药效方面的作用，以及人工输注白蛋白与循环白蛋白的性质的可比性。基于这些原因，对于白蛋白输注在CLS治疗中的作用无法给出最终建议。

ICU患者的淋巴系统

与确保双向血液流动的心血管系统不同，淋巴系统专门设计为从细胞外间隙到静脉系统的单向传递。淋巴系统在维持组织液平衡、帮助肠道吸收脂质以及通过将抗原呈递细胞和淋巴细胞运送到淋巴器官中，在免疫应答中起着重要作用 。需要注意的是，淋巴流量在健康和疾病情况下都可以增加。在重症监护的背景下，淋巴系统增加流量的潜力为研究提供了有趣的途径。

在重症监护环境中，涉及手动淋巴引流的物理治疗方法呈现出有趣的方式，因为已经显示其可以增强淋巴排出和调动液体。研究发现，手动淋巴引流可以显著改善淋巴系统内各种物质的运输 。研究结果表明，手动淋巴引流可以导致血浆容积适度增加，平均约为1.5 ± 0.8% 。这种扩张表明淋巴液正在进入血液循环。最近的研究显示，在手动淋巴引流后白蛋白水平增加 。这些变化不仅仅是由于液体转移，因为白蛋白浓度已校正为血浆容积的变化，并且红细胞压积对淋巴引流没有影响。这些观察结果可能意味着经过手动淋巴引流疗法后进入血液循环的调动液体具有比血浆更高的白蛋白含量。这些生理变化的长期影响尚待完全理解。尽管如此，手动淋巴引流在影响液体平衡和淋巴排出方面的潜在作用可能对重症监护中疾病管理具有相关意义。

结论

本综述阐明了CLS的多面性，强调识别其多样化触发因素的重要性，包括全身性炎症和内皮屏障破坏。尽管目前的诊断方法，如生物电阻抗分析和血清标志物，提供了一些见解，但它们的局限性凸显了需要更精确和广泛接受的诊断标准。治疗策略主要侧重于液体管理和内皮稳定，显示出潜力，但对CLS缺乏特异性和疗效。创新的方法，如利用血管生成蛋白-Tie2信号通路、保护内皮表面层以及使用磷酸二酯酶抑制剂等实验性疗法，提供了有希望的方向。未来的研究应该致力于制定CLS的共识定义，建立可靠的诊断基准，并探索这些新颖的治疗策略，以改善重症监护环境下患者的预后。
来源：Capillary leak and endothelial permeability in critically ill patients: a current overview.Intensive Care Medicine Experimental (2023) 11:96.https://doi.org/10.1186/s40635-023-00582-8.斌哥话重症
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