乳酸：9个根深蒂固的谬误

简介

在瑞典化学家卡尔·威廉·舍勒在酸牛奶中发现了一种酸性物质近四分之一个世纪之后，以及在证明乳酸和休克时组织缺氧之间存在紧密联系的一百多年后，我们仍然被关于这种迷人分子的错误信念和误解所困扰。普遍认为乳酸作为乳酸的共轭碱是无氧代谢的简单废物和细胞压力的标志，这些观点与事实相去甚远。乳酸在我们的细胞中持续形成和利用，即使在完全有氧的条件下也是如此，并且数量庞大。尽管明显的高乳酸血症总是我们患者出现红旗信号，但并非所有这些情况都具有生命威胁，反之亦然——并非所有危重病人均具有高乳酸血症。乳酸本身也不会引起酸中毒；它不具有毒性，也不是代谢上的叛逆者。相反，它具有许多有益的特性，对高乳酸血症的解释可能比我们认为的更加棘手。本文的目的是揭穿关于这个迷人分子的一些根深蒂固的谬误。

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介绍

乳酸是一种多功能的分子，在代谢过程中（包括有氧和无氧代谢）大量产生。在我们试图解开一些误解之前，我们必须简要总结细胞内的乳酸代谢过程。在细胞质中，葡萄糖被转化为两个丙酮酸分子和两个氧化还原当量（尼克酸腺嘌呤二核苷酸—NADH）。这个过程被称为糖酵解，不需要任何氧气，无论其是否可用，并提供两个三磷酸腺苷（ATP）分子。在有氧条件下，丙酮酸和NADH（通过甘油-磷酸穿梭和/或苹果酸-天冬氨酸穿梭）被运输到线粒体基质。丙酮酸经历氧化脱羧反应形成乙酰辅酶A。催化此反应的三个酶被整合在丙酮酸脱氢酶复合物中。它的第一个亚单位（丙酮酸脱氢酶）是一个多聚蛋白，与辅因子硫胺素焦磷酸盐结合。因此，严重的硫胺素缺乏可能导致这种酶促反应停止，一些证据表明，除了营养不良的患者外，长期使用噻嗪类利尿剂（在ICU人群中很常见）可能会导致此情况，因为会有显著的尿液流失。乙酰辅酶A进入三羧酸循环（也称为克雷布斯循环）。所有这些因素导致总共产生12个氧化还原当量（10个NADH和2个黄素腺嘌呤二核苷酸—FADH2），连同细胞质糖酵解产生的2个ATP分子，在电子传递链和随后的三磷酸腺苷合酶活性中产生大约36个ATP分子。然而，在无氧条件下，氧化磷酸化和克雷布斯循环减缓。广泛教导人们，为了再生足够的NAD+，丙酮酸通过乳酸脱氢酶转化成乳酸，恢复正常的氧化还原电位（NADH到NAD+比率），并且通过低ATP浓度刺激磷酸果糖激酶，在糖酵解中实现连续（尽管效率较低）ATP产生。约一半这种所谓的代谢废物进入科里循环，并运送到肝脏，在那里肝细胞重新利用乳酸生成葡萄糖。另一半则被不同组织氧化去除，只有一小部分排出尿液。简单来说，在20世纪80年代晚期，Cohen和Woods提出高乳酸血症可能由于供氧不足（A型高乳酸血症）或与组织缺氧无关的其他原因（B型高乳酸血症）。我们倾向于基于乳酸升高机制的稍微不同的分类。基本上，多余的乳酸可以在三种情况下积累：（a）增加的丙酮酸产生（即通过呼吸性碱中毒、儿茶酚胺、β-激动剂等非特异性糖酵解刺激；在所谓的沃尔堡效应中与恶性肿瘤相关的代谢紊乱；或细胞电位的氧化还原改变的其他原因，例如酒精或糖尿病酮症酸中毒，在下文中有详细解释）；（b）降低的丙酮酸利用（即缺氧相关的高乳酸血症，“A型”高乳酸血症主要是由于血液中氧供应不足或灌注不足引起；维生素B1缺乏引起的丙酮酸脱氢酶功能障碍；或线粒体功能障碍，无论是遗传性还是后天获得的）；和（c）乳酸清除减少（主要在严重肝功能衰竭时）。常见的原因总结如表1所示（以非常简单的方式），但单个原因之间可能存在重叠。例如，动物实验表明，与休克相关的乳酸输注速率类似于休克相关乳酸过度生产速率，会导致非显著性酸中毒，并最终达到正常乳酸血症，这是由肝脏对乳酸利用的增加促进的。因此，休克相关高乳酸血症可能是多因素的，肝脏和/或肾脏清除减少在发病机制中起作用。

乳酸被广泛认为是一种废物和危险信号分子。此外，由于乳酸是相对强酸性的，它会促使乳酸中毒同时伴随着pH下降。这个看似简单的概念实际上在很多方面是误导性的，正如我们将在接下来的文字中试图展示的那样。

正文

神话1：（脓毒性）休克中的高乳酸血症是低灌注和组织缺氧的无可置疑的标志。

休克被定义为急性组织低灌注的状态，导致代谢需求无法得到充分满足。因此，乳酸被视为细胞压力的敏感标志物，即使是轻度高乳酸血症也与危重病患者的死亡率增加有关。乳酸在脓毒症3定义中进一步巩固了其核心地位，这是脓毒症的一个子集，可以通过需要血管活性药物以维持平均动脉压大于65mm Hg和血清乳酸水平大于2mmol/L（排除低血容量情况）来识别。目前建议在脓毒症的初步评估中测量乳酸水平。有人提出乳酸可以用来识别出“隐匿”的休克患者。

虽然我们承认高乳酸血症与感染性休克之间的关联，但关于氧债和高乳酸血症之间的关系数据很少，这个理论最初是由Weil提出的。一些研究显示，肌肉和其他组织的局部氧分压在感染性休克患者中是正常甚至轻度升高的。此外，一些作者提出，在脓毒症和感染性休克中，产生乳酸的一个主要来源是肺部，与此相反，即使在严重高乳酸血症的情况下，腹腔内乳酸释放也是微小的。尽管脓毒症期间乳酸生成的确切来源仍存在争议，但可以肯定的是肺部肯定是人体中含氧最充足的器官。因此，缺氧似乎不太可能是高乳酸血症的主要原因，尽管部分乳酸水平的上升可能会导致微循环分流。那么，感染性休克中到底是什么导致了高乳酸血症呢？关于脓毒症相关线粒体功能障碍的证据越来越多。我们现在知道，多种机制参与了这一现象，比如活性氧和活性氮物质、炎症诱导的基因转录变化以及代谢变化，例如由脂多糖引起的游离脂肪酸积累和脂毒性，这导致PPAR alpha信号级联中β-氧化功能障碍的降低。同时，丙酮酸脱氢酶活性也在感染性休克后期受到影响，该酶复合物负责将丙酮酸转化为乙酰辅酶A，可能是因为细胞因子诱导的丙酮酸脱氢酶激酶上调，降低了丙酮酸脱氢酶复合物的通量。证实了这一点，丁二酸盐的输注已被证明可以减少感染性休克中的高乳酸血症。线粒体功能障碍解释了休克晚期的高乳酸血症，但正如我们之前提到的，乳酸是潜在的休克迹象，而在这种临床情况下，我们通常不会遇到严重的线粒体功能障碍。那么为什么乳酸水平升高呢？要回答这个问题，必须更深入地了解乳酸的起源。乳酸不仅是无氧代谢的关键中间产物，也是有氧代谢的关键中间产物。在糖酵解过程中会产生一些乳酸，而这种产生速率取决于：（a）细胞的氧化还原状态或者更准确地说是NADH与NAD+的比率；以及（b）乳酸脱氢酶底物丙酮酸的生成，因此也依赖糖酵解通量。糖酵解受到乙酰辅酶A、柠檬酸三磷酸腺苷和H+的内部抑制，以及在变构方式下由腺苷酸单磷酸盐的刺激。

神话2：高乳酸血症总是生命威胁的征兆

以隐喻的方式来说，休克期间的乳酸代表着心肌梗死中的心肌肌钙蛋白。一方面，它象征着对细胞新陈代谢的宝贵而敏感的窗口，然而另一方面，由于高乳酸血症有许多原因，并非都是与休克或其他危及生命的情况相关，因此存在误差和误解的风险。遗憾的是，这个事实在相反的方向上也适用——并非所有危重的感染患者都会出现高乳酸血症。

我们已经提到了细胞内由NADH与NAD+比值确定的氧化还原状态的影响，这反映了乳酸和丙酮酸之间的比例。典型的乳酸与丙酮酸的比例是10:1。高乳酸血症可能表示该比例受到乳酸（和NADH）积累引起的干扰，或者乳酸升高与丙酮酸按相同比例耦合。NADH积累不仅可能发生在缺氧和呼吸链功能障碍的情况下，还可能发生在某些物质的代谢过程中，如乙醇或酮体。这个过程导致活动性酒精滥用和糖尿病酮症酸中毒中出现轻度高乳酸血症。同样，抑制呼吸链的药物（如利奈唑胺、二甲双胍、丙泊酚）也会导致NADH和乳酸的积累。

糖酵解通量是肾上腺素驱动的，但不仅内源性儿茶酚胺介导这种作用，还有休克补偿或外源性血管加压药物的使用。嗜铬细胞瘤，一种分泌儿茶酚胺的肿瘤，可能导致严重的高乳酸血症，同样适用于治疗支气管哮喘或慢性阻塞性肺病的吸入β-2受体激动剂。除去肾上腺素刺激，pH升高也推动着糖酵解的轮子；因此，呼吸性碱中毒会导致乳酸水平升高。这个事实可以在惊恐发作中观察到，以及在水杨酸盐中毒的情况下，通过直接中枢通气刺激和细胞代谢紊乱相结合。

此外，一些作者提出长期使用β受体阻滞剂治疗可能会降低急性状态下的乳酸浓度。Contenti等人在一项回顾性研究中发现，在就诊急诊科的脓毒症和/或感染性休克患者中，之前接受β受体阻滞剂治疗的患者血液乳酸水平显著较低，并且除了存活率以外，β受体阻滞剂是唯一与正常乳酸血症独立相关的因素。因此，长期使用β受体阻滞剂可能会低估败血症/感染性休克分级的严重程度，不仅通过调节潜在的快速心率，还可以降低乳酸浓度。

神话3：乳酸是酸中毒的原因

有些教科书上的短语被普遍视为不容置疑的真理。在其他可靠的来源中，我们可以看到这样的句子：“乳酸酸中毒是住院患者代谢性酸中毒最常见的原因”。然而，如果我们仔细观察，这种信念开始瓦解。首先，实际上只有一小部分乳酸在全身循环，因为乳酸的pKa（解离常数）为3.86，与“丙酮酸”相似，在正常pH下几乎完全电离，并且从丙酮酸生成乳酸时不产生质子。事实上，矛盾的是，在这个反应过程中会消耗两个质子，这与人们所期望的完全相反。在糖酵解过程中，通过NADH + H+和两个丙酮酸分子共生成了两个质子。这些氧化还原等效物在呼吸链（在有氧条件下）或乳酸形成（在无氧条件下）中被利用。因此，尽管糖酵解本身具有酸化作用，但随后的代谢步骤会导致净质子生成为零。那么，在脓毒症相关的高乳酸血症中，酸中毒的原因是什么呢？答案很简单——通过糖酵解产生乳酸不可避免地伴随着三磷酸腺苷水解释放出等量的质子。在标准有氧环境下，这些质子被三磷酸腺苷合酶在氧化磷酸化过程中消耗掉。但在缺氧或线粒体功能障碍的情况下，这种结果是不可能的，而由三磷酸腺苷水解产生的质子会积累，导致pH下降。这个事实解释了为什么发现患有高乳酸血症但无酸中毒的患者并不罕见。因此，“乳酸酸中毒”这个术语是不准确的，暗示了乳酸具有酸化作用。实际上，“与乳酸相关”的酸中毒会更合适，因为乳酸并不导致酸中毒。在脓毒症中，似乎主要是肾脏来补偿这种与乳酸相关的酸中毒，通过减少强阴离子来扩大强离子差。

因此，酸血症的程度严重依赖于肾功能。谨记这一点，仍然存在导致乳酸酸中毒的情况，正如钱所指出的那样，但在局部和“真实”的低氧条件下，通常发生在工作的骨骼肌。然而，乳酸主要由IIa和IIx型肌纤维产生于骨骼肌，而I型肌纤维可以以氧化方式利用这种乳酸，尽管速度较慢。

神话4：乳酸相关性酸中毒是高钾血症的原因。

我们都熟悉Burnell等人的工作，他们首次证明酸中毒导致高钾血症，在随后的研究中得到证实。这种内部钾平衡通常可以简单地解释为电中性定律——细胞的缓冲能力导致细胞内氢离子的流入，为了平衡电荷差异，钾离开细胞并积聚。然而，在有机阴离子（如酮体或乳酸）的情况下，这个过程不适用。可能的原因是那些阴离子在细胞内具有强大的内向通量，导致细胞内酸血症刺激Na+/K+ ATPase，并获得净增加的细胞钾。这个过程可能导致糖尿病酮症酸中毒患者出现正常血钾或甚至低血钾。我们有时在DKA患者中看到的高钾血症更可能是由胰岛素不足（和低Na+/K+ ATPase周转）以及高渗透压引起的"溶质拉拽"机制所致，而不是与pH相关的变化。对抗这个过程的机制是肾脏失去钾离子与酮体排泄相关，这导致典型糖尿病酮症酸中毒患者出现低血钾而不是高血钾。这种结果加上胰岛素治疗酮症酸中毒可能会引发严重的危及生命的低血钾。总之，在治疗高乳酸血症患者时，临床医生必须追求除了仅有的乳酸酸中毒之外的其他可能导致高血钾的解释。

神话5：乳酸清除可以用作休克患者复苏的指导。

首先，让我们讨论乳酸清除这个概念。清除被定义为单位时间内从血浆中去除一种物质的体积。然而，血乳酸水平高是由于持续产生、氧化作为能量来源以及再利用于糖异生的结果。肾脏虽然与肝脏并列，而肝脏是乳酸去除的主要器官，但肾脏通过肾皮质摄取利用乳酸，而不仅仅是在尿液中排泄。因此，在谈论血乳酸水平时使用"清除"这个词再次具有误导性；在现实世界中，无法确定乳酸水平下降是由于"清除"还是产生减少、再利用减少或其他代谢过程发生变化。

当前的《拯救动作运动》指南建议在脓毒症或脓毒性休克的复苏过程中，通过降低血清乳酸水平来进行引导。这个建议有一些证据支持。问题是：我们的目标是什么？当然，高乳酸血症无疑是人群中重症的一个标志，但在个体层面上，乳酸分子的复杂性使得仅凭乳酸水平的动态变化很难甚至不可能解释清楚。降低乳酸并不是复苏的终极目标，因为它与血流动力学改善、能量功能恢复或充分灌注的直接关联并不明确。治疗的目标不是将乳酸浓度正常化，而是中断导致乳酸增加的病理过程。

神话6：在测量乳酸时，我们应该只使用动脉血样本和现场分析仪器

不完全准确——静脉和动脉血液都可以使用，并且两者似乎具有高度一致性。当然，这个事实是在正确的前分析阶段条件下成立的。对于乳酸检测的血样应在扎带绑扎后先抽取，因为乳酸水平可能会在长时间的血液流动限制下升高。如果血样立即在血气分析仪上进行测试，则无需置于冰上。实际上，在健康受试者中，室温下乳酸浓度在15分钟内基本保持不变。

实验室和现场检测方法之间可能存在乳酸差异的特定情况。造成这种结果的原因是检测乳酸的方式不同——大多数床边分析仪器采用乳酸氧化酶作为基础系统，而实验室则采用乳酸脱氢酶作为基础系统。这个事实在酒精中毒中具有重要影响。乙二醇代谢产物甘酸酯模拟乳酸的化学结构，使用非选择性乳酸氧化酶的便携式分析仪器可能错误地报告高乳酸血症。因此，这种伪乳酸中毒和乳酸差异可能有助于诊断乙二醇中毒。

神话7：乳酸是细胞新陈代谢的废物。

乳酸一直被视为缺氧产物的废物；然而，根据当前的知识，我们必须接受乳酸是一种重要的能量来源，它在细胞信号传导中扮演着关键角色，并可能以一种表观遗传方式影响基因转录。

心脏即使在休息时也能利用乳酸，但在高乳酸血症中，乳酸甚至可能超过葡萄糖成为丙酮酸和能量的主要来源；同样地，大脑可以用乳酸来满足四分之一的能量需求。有趣的是，通过钠乳酸输注可以改善急性心力衰竭患者的心输出量。此外，通过单羧酸转运体进行的器官间和细胞间乳酸穿梭被提出作为乳酸产生和消耗细胞和组织之间能量再分配的有效机制。除了进入细胞作为能源来源外，乳酸还代表着重要的信号分子。在结合G蛋白偶联受体后，主要位于脂肪组织、肾脏、骨骼肌、中枢神经系统和心肌细胞中，乳酸介导神经保护、炎症调节和脂解作用。除了两种众所周知的代谢途径（氧化和糖异生）外，乳酸还可以转化为乳酸辅酶A，这种辅酶A的形式可能参与到组蛋白和非组蛋白的乳酸化修饰中。2019年，张等人首次证明了一种新型的这种表观遗传修饰。在缺氧、干扰素-γ和脂多糖刺激下，细胞中已经发现了乳酸化组蛋白，从而暗示着乳酸通过直接基因表达调控的可能性。关于乳酸在人体内的功能仍有很多待确定之处，但可以肯定的是，乳酸远不止是代谢废物。

神话8：在已存在高乳酸血症的情况下，不应使用乳酸林格氏液、复方电解质注射液或哈特曼溶液。

在液体复苏中，关于生理盐水和平衡晶体溶液的讨论似乎已经结束，揭示出另一个争论的主题——静脉注射液中的各种阴离子。目前平衡晶体溶液中存在四种主要的阴离子：乳酸（林格-乳酸、哈特曼）、醋酸（血浆利、异液、林格芬定）、葡萄糖酸（血浆利、异液）和苹果酸（林格芬定）。历史上，由于假设性恶化乳酸酸中毒，在既往存在高乳酸血症的情况下使用乳酸钠是令人担忧的。事实并非如此——乳酸钠不是酸性物质，并且通过肝细胞代谢后的强离子差会导致生理性pH值（与“正常”盐水的强离子差为零不同）。理论上，乳酸水平可能会上升，但可能只在实验条件下进行大量输注时发生。林格-乳酸中的乳酸浓度约为30 mmol/L，明显低于我们代谢中乳酸的日产量，大约为20 mmol/kg/day。然而，在肝功能衰竭或生物能量衰竭（即二甲双胍引起的乳酸性酸中毒）的情况下，可以考虑使用不含乳酸的平衡晶体溶液。话虽如此，在严重的生物能量衰竭情况下可能没有一种“最优”的液体选择，例如，血浆利中含有醋酸，也可能会积累。迄今为止，并没有相关数据显示任何溶液的优越性。

神话9：乳酸中毒总是伴随着（L-）乳酸升高。

当我们谈论“乳酸性酸中毒”时，我们指的是一种特定的对映体——L-乳酸。然而，在特定条件下，D-乳酸可以引起明显的高阴离子间隙酸中毒，并伴有临床症状。这种结果的误区在于，用于乳酸测量的酶法实验室方法只能检测到L-异构体；因此，即使没有（L-）乳酸升高也可能发生乳酸性酸中毒。D-乳酸积累的三个主要情况是：（a）短肠综合征患者在摄入大量碳水化合物后；（b）接触了大量丙二醇的患者；以及（c）糖尿病酮症酸中毒患者。

短肠综合征（SBS）是由小肠大范围切除引起的吸收不良状态。碳水化合物直接进入结肠而无需在小肠中进行处理，被细菌代谢为D-乳酸，大量被吸收。导致D-乳酸生成的共同因素包括肠道菌群失调，葡萄球菌阴性厌氧菌过度生长（如乳酸菌），以及较低的肠腔pH，这些条件为D-乳酸产生菌提供了理想环境。因此，SBS患者常常有慢性无症状轻度D-乳酸血症。在碳水化合物摄入后，D-乳酸浓度升高，可能出现间歇性神经系统异常（混乱、口齿不清、共济失调等）。临床症状的程度与D-乳酸水平不相关意味着肠道中还产生其他毒素，这些毒素与D-乳酸一起被共同吸收，并（至少部分地）对临床症状负责。丙二醇是一种粘稠的液体，被用作各种药物的溶剂。高速输注这些药物可能导致丙二醇积累，并引起渗透间隙增大，随后由D-乳酸引起的阴离子间隙酸中毒，D-乳酸是丙二醇的代谢产物。有一些病例报告显示这种现象主要由高剂量苯二氮䓬类药物输注引起重度酸血症。陆等报告了糖尿病酮症酸中毒患者体内高水平的D-乳酸，可能是由甲基乙醛（丙酮和二羟基丙酮磷酸盐的代谢产物）代谢引起的，但D-乳酸对于酮症酸中毒患者的影响程度仍然未知。

结论

这段文字应该提供关于乳酸代谢的部分见解，并克服与这种多功能细胞介质相关的某些偏见。从实际角度来看，尽管摒弃所有病理生理上的闪亮点，至关重要的是确定高乳酸血症是细胞压力的标志还是新陈代谢的简单副产物，具有许多益处。在第一种情况下，我们理想地应该能够区分主导的氧输送问题（即严重贫血、休克状态或肠系膜缺血）与氧利用障碍和/或改变的乳酸代谢（即中毒、脓毒症或肝损伤），因为治疗方法将不同。

尽管听起来很简单，但我们经常发现自己在临床正确解读时遇到困难，因为解释通常并不直接，需要考虑多个因素。在评估乳酸升高时，我们遵循五个主要观点，这些观点适用于几乎任何患者，无论是危重病人还是非危重病人。

(1) 必须小心。严重的高乳酸血症总是一个红旗，每个有明显乳酸升高的患者都值得我们最大的关注。特别是在没有明确解释的情况下，我们必须排除与乳酸产生增加相关的隐藏的、但可能危及生命的疾病条件（如隐匿性休克、中毒或持续缺血）。一些药物可能会改变乳酸浓度，而正常乳酸血症并不一定意味着患者没有严重病情。

(2) 必须尊重。乳酸是细胞应激的强力标志物，可能暗示出新兴或实际的危重疾病。乳酸水平的升高与急性病患者的发病率和死亡率明显相关。

(3) 必须持怀疑态度。在许多代谢状态下，乳酸浓度会增加，但并非所有这些状态都是危及生命的疾病。此外，尽管（感染性）休克治疗过程中乳酸水平的增加需要重新评估，但并不一定表示需要更积极的复苏治疗。这个原则也适用于相反的情况——并不是所有危重病人都有高乳酸血症。

(4) 必须留心。在完全有氧条件下，乳酸会大量产生和利用，它本身并不促进酸中毒，也不是有毒的代谢废物；相反，它是一种重要的生物能底物和多功能信号分子，具有抗炎、抗氧化和免疫调节等特性。

(5)要机智（或寻求帮助）。知识对于成功来说是必需的，但并不是保证。高乳酸血症的解读可能会很困难，血乳酸水平的升高并不一定与疾病严重程度或预后相关。因此，每个出现高乳酸血症的恶化患者都应该由有经验的临床医生进行评估和管理。

来源：Lactate: The Fallacy of Oversimplification.Biomedicines 2023, 11, 3192. https://doi.org/10.3390/biomedicines11123192.斌哥话重症

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