耶氏肺孢子菌肺炎（pneumocystis jirovecii pneumonia，PJP）是感染人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）患者中最常见的机会性感染，在HIV患者中感染率高达31%～66%。卡氏肺孢子菌（pneumocystiscarinii，PC）于1909年首先被Chages等在感染蝗虫的豚鼠肺组织中发现。2002年感染人的PC被正式更名为耶氏肺孢子菌（pneumocystis jirovecii，PJ）。PJP通过空气传播，患者为唯一感染源。
随着医源性免疫抑制，如器官移植、恶性肿瘤或免疫缺陷病接受免疫抑制药物治疗越来越常见，PJP在非HIV患者中的发病率也逐年增加，其中结缔组织病（connective tissue diseases，CTD）患者的PJ感染已引起重视。PJP在CTD患者中的发生率为0.7%～2%，该比例明显高于健康人群中的发病率。在总体CTD-PJP患者中，系统性血管炎、特发性炎性肌病（idiopathic inflammatory myopathy，IIM）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者占据较大比例，且MDA5抗体阳性皮肌炎（dermatomyositis，DM）患者PJP发病率明显高于MDA5阴性DM患者。研究报道非HIV-PJP患者的死亡率高达30%～60%，提示免疫抑制状态和治疗药物可能对疾病进展产生重要影响。
本文对CTD患者合并PJP感染的临床特点、起病和预后危险因素、诊断及治疗经验等方面进行了系统阐述，旨在为CTD患者接受免疫抑制治疗过程中及时识别PJP感染、把握治疗时机提供有用的临床信息。
PJ的生长历经滋养体期、包囊前期和包囊期。PJ经呼吸道吸入，滋养体与宿主肺泡细胞膜紧密黏附，在肺泡上皮上繁殖成簇。免疫功能正常者可以利用巨细胞吞噬作用和T细胞免疫反应清除。而在免疫功能受损者中，细菌不断繁殖，肺泡腔内充满菌体及泡沫状嗜酸性物质，致肺间质增厚，氧交换障碍，最终导致肺间质纤维化。PJ与肺泡上皮细胞的结合可激活宿主编码PCSTE20激酶基因的相应信号通路，该基因是真菌增殖活动中的重要信号。另有报道，信息素受体（pheromone receptor）、异三聚体G蛋白亚基和转录因子等信号分子参与PJP的发病过程。
研究发现，影响CTD患者发生PJP的危险因素主要涉及年龄、使用免疫抑制药物、合并器官病变、免疫细胞数量等方面。CTD-PJP感染多见于中老年患者，年龄超过65岁为PJ感染的危险因素之一。糖皮质激素（glucocorticoid，GC）可使CD4阳性T细胞减少或缺失，促进PJP发展，一项历时13年的回顾性研究（n=103117）发现CTD患者接受GC剂量高于10 mg/d时，PJ感染率即明显高于普通人群。其次，各种传统合成缓解病情抗风湿药（conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，cDMARDs）和生物靶向合成缓解病情抗风湿药物（biologic or tar-geted synthetic disease-modifyinganti-rheumatic drugs，b/tsDMARDs）在CTD患者中的应用也可能增加PJ感染。研究报道，CTD患者接受cDMARDs（霉酚酸酯、甲氨蝶呤、环孢素、环磷酰胺）等治疗均可能增加PJ感染；在同时接受超过2种以上cDMARDs，或甲氨蝶呤剂量每周大于6 mg的RA患者中PJP发生率明显升高。GC联合使用环孢素也是PJ感染的独立危险因素。RA患者接受b/tsDMARDs如抗TNF-α抑制剂、IL-6受体拮抗剂或抗T细胞共刺激通路药物等治疗与PJ感染风险升高相关，利妥昔单抗治疗可增加SLE患者PJ的感染率。同时接受细胞毒性药物或高剂量GC和利妥昔单抗治疗的RA患者甚至出现暴发性PJP和高死亡率。在病情进展中，CTD患者合并器官受累可能增加PJ感染。RA患者并发肺部疾病，抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA）相关性血管炎患者诊断时肾脏受累、SLE患者合并肾脏受累等均与PJP发生显著相关。基于常规实验室指标和免疫学指标结合预测CTD-PJP患者具有显著价值，一些免疫学指标与CTD患者的PJ感染存在联系。研究报道，CTD-PJP患者的T、B、NK细胞数目明显少于非PJP对照组，聚类分析显示CTD-PJP患者CD3+、CD4+、CD8+T细胞亚群数目均减少。对463例IIM患者进行1年以上的前瞻性随访显示，在MDA5+IIM患者中，CD4+T细胞数目减少为PJ感染的危险因素；高疾病活动度SLE-PJP患者中CD4+T细胞减少；免疫抑制治疗前和治疗期间淋巴细胞减少的水平与韦格纳肉芽肿（Wegener granulomatosis，WG）患者中PJ感染呈正相关。血清乳酸脱氢酶（lactic dehydrogenase，LDH）水平升高是PJP患者的特征之一，CTD-PJP患者的LDH水平显著高于CTD-非PJP对照组。在接受甲氨蝶呤治疗的RA患者中，血清白蛋白＜0.035 g/L与CTD-PJP发生相关。并且有研究提出，低血清白蛋白水平是CTD-PJP死亡的独立危险因素。Zhao等的研究基于免疫球蛋白水平构建组合因子1（combination factor 1）=IgA-IgM×2.072/1.411，取最佳临界值-0.96 g/L，能将CTD-PJP患者从总体有呼吸道症状的CTD患者中加以区分。CTD患者感染PJ后具有潜伏期，多在感染后4～8天发病。以急性起病多见，可快速进展为低氧血症甚至呼吸衰竭，此过程中极易出现肺实变合并其他感染。在原发CTD症状基础上，患者多表现为典型PJP三联征：发热、干咳、进行性呼吸困难，但某些患者仅有轻微疲劳等非特异性表现。在CTD-PJP发病早期，患者肺部的普通X线摄片常无明显征象。借助高分辨率计算机断层摄影（HRCT），可观察到CTD-PJP患者的典型磨玻璃影（GGO）征象，可分为3型：①界限分明的GGO：小叶间隔与相邻正常肺的界限明显；②均匀弥漫性GGO：小叶间隔与相邻正常肺之间无明显分界；③混合性GGO：GGO与肺实变混合存在。PJP的实验室检测方法主要有4类，见表1。对支气管肺泡灌洗液（BALF）或痰液进行病原学染色显微镜检为诊断PJP的金标准：①六胺银（GMS）染色：可观察典型PJ包囊。②Wright-Giemsa染色：可快速鉴别滋养体；③Calcofluor-White（CW）染色：可用于快速确认包囊；④免疫荧光染色：可特异识别PJ滋养体和包囊。其次，聚合酶链反应（PCR）对PJ的检测较病原学染色法更敏感。BALF PCR阳性结果高度提示存在PJ感染。此外，血清1,3-β-D-葡聚糖是PJ和其他多种真菌病原体的包囊细胞壁成分，可用于PJP筛查，尤其适用于无法获取BALF或痰液的患者。宏基因组二代测序（mNGS）是一种高度敏感的微生物组分析方法，对PJP患者血液或BALF行mNGS可获取有效信息，基于mNGS的血液微生物细胞游离DNA（cfDNA）测序在识别PJP方面已显示出巨大的潜力。除了上述检测手段，LDH>296 U/L时可能对诊断PJP有提示作用。Ⅱ型肺泡细胞和细支气管上皮细胞上表达的KL-6和S-腺苷蛋氨酸也可能为PJP诊断相关的血清标志物。对CTD患者合并PJ感染的诊断需综合临床症状、HRCT扫描、实验室微生物学检查等方法。在CTD疾病基础上，临床诊断CTD-PJP包括以下条件。①出现PJP相关的临床症状或体征（干咳发热或呼吸短促）；②HRCT符合PJP征象；③对呼吸道标本（BALF或痰液）行病原学染色显微镜检或PCR检测验证PJP感染；④血清1,3-β-D-葡聚糖水平升高。根据CTD-PJP患者临床症状和影像学表现，可对病情严重程度进行分级，见表2。
因CTD-PJP患者可呼出PJ导致空气传染，应首先防止易感患者和可能的传染源之间的接触。最好为PJP患者提供单人病房，指导患者正确咳嗽方式，离开病房时需戴口罩。
目前尚无关于CTD患者预防性治疗PJP的循证指南，在实际临床中需遵循个体化风险评估以决定是否行PJP预防治疗。CTD患者出现呼吸困难、咳嗽、发热、低氧血症等症状；HRCT出现磨玻璃影；无法解释的实验室指标改变，如淋巴细胞减少、LDH升高等，均提示宜开始抗PJP治疗。Braga等在综合几项研究后建议：持续3个月以上泼尼松（或同类药物）≥15 mg/d且合用环磷酰胺治疗，或持续3个月以上任何剂量泼尼松（或同类药物）和环磷酰胺以外的免疫抑制剂（细胞毒性药物或生物制剂）治疗时，淋巴细胞总数＜0.8×109/L或CD4+T细胞计数＜0.2×109/L的患者行PJP预防治疗。预防用药首选复方磺胺甲噁唑片（TMP/SMX，）预防剂量为每次80/400 mg，1次/天；或每次160/800 mg，每周3次，预防时长需根据实际病情调整。对急性PJP的治疗至关重要。多种抗PJP药物可作用于相应靶点，其中TMP/SMX为首选药物，见表3。急性PJP治疗时间一般需超过21天。患者在治疗过程中病情会迅速恶化，需密切监测呼吸频率和动脉氧合等指标。根据基础性CTD的活动情况，有时需减缓或终止急性PJP患者的免疫抑制剂治疗，并且应避免合用甲氨蝶呤，因其特有的药理机制可能增加药物不良反应。对CTD-PJP患者是否需行辅助性糖皮质激素治疗尚需更多研究来证实，但若患者因基础CTD正在接受糖皮质激素治疗，不应骤然停用，需对治疗方案进行个体化调整。CTD-PJP患者死亡率高达31.9%～50%，多种因素与临床预后相关。高龄、并发肺部疾病、低血清白蛋白、治疗过程需要机械通气、合并巨细胞病毒感染、血清LDH水平升高、淋巴细胞减少、HRCT显示弥漫型GGO或GGO混合实变征等可能提示PJP患者预后不佳。
CTD患者的免疫抑制治疗增加了PJ感染机会。临床医生应充分意识到PJP是长期暴露于免疫抑制药物的CTD患者一个重要的机会性感染并发症。高龄、糖皮质激素高于15 mg/d、同时使用两种免疫抑制剂、起病时合并肺部病变、淋巴细胞数目减少等均为CTD患者感染PJ的危险因素，早期识别和治疗有望及时降低急性PJP的死亡率。目前CTD-PJP的具体治疗时机仍待讨论，临床中需密切关注高危患者的PJP易感性及对PJP的预防。针对CTD-PJP患者的异质性，需制定急性PJP感染诊疗和管理的个体化方案。引用：朱盈姿,董凌莉.结缔组织病合并肺孢子菌肺炎的临床特征和诊疗[J].内科急危重症杂志,2022,28(05):368-373.
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