钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识 2023
慢性肾脏病（CKD）是一类严重威胁人类健康的疾病。2018—2019年我国成人CKD患病率为8.2%［1］。CKD是进展性疾病，一旦进展至终末期肾脏病（end-stage kidney disease，ESKD），患者需要接受透析或肾移植等肾脏替代治疗［2］，给家庭和社会带来沉重负担。此外，CKD患者具有易合并心血管疾病和因心血管疾病过早死亡的高度风险，且死亡风险随估算肾小球滤过率（eGFR）下降而增加［3］。因此延缓CKD进展和减少心血管事件是CKD管理中的核心内容。近年来有关CKD患者的心肾保护研究有了重要进展，其中钠-葡萄糖转运体2（sodium-glucose transporter 2，SGLT2）抑制剂（SGLT2 inhibitors，SGLT2i）的问世为CKD治疗提供了新的重要手段。
SGLT2i最初作为降糖药物上市，其降糖作用机制独特：主要通过抑制近端小管SGLT2功能，减少葡萄糖重吸收。近年来一系列临床研究证据显示，SGLT2i具有独立于降糖作用的心肾保护作用［4］，为此，改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）在2022年CKD合并糖尿病管理的临床实践指南中将SGLT2i由降糖类药物调整为2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）合并CKD患者的一线治疗用药［5］。
现在我国临床可使用的SGLT2i类药物包括卡格列净（canagliflozin）、达格列净（dapagliflozin）、恩格列净（empagliflozin）、艾托格列净（ertugliflozin）、恒格列净（henagliflozin）。为更好地帮助我国相关科室临床医师在CKD管理中合理、规范地使用SGLT2i，我国肾脏病、内分泌和心血管领域专家基于现有的循证证据，结合我国的临床实践经验，共同制订了本共识。
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一、共识推荐和临床实践要点
（一）SGLT2i的建议使用人群
多项大型临床研究结果显示，SGLT2i治疗可改善CKD患者的心、肾相关临床结局，包括降低心血管事件发生风险和延缓CKD进展［6］。在伴或不伴T2D的CKD人群中，SGLT2i均存在心肾获益［6］，这一作用独立于其降糖效应。
SGLT2i药物的心血管结局研究，如EMPA-REG OUTCOME（NCT01131676）［7］、CANVAS（NCT01032629和NCT01989754）［8］、DECLARE-TIMI 58（NCT01730534）［9］等显示，SGLT2i减少合并心血管疾病高危因素（如高龄、高血压、吸烟、血脂异常、肥胖）T2D患者的心血管事件，尤其是降低心力衰竭住院风险；次要肾脏终点分析显示，SGLT2i延缓伴T2D的CKD进展。
以肾脏结局为主要终点的临床研究CREDENCE（NCT02065791）［10］、DAPA-CKD（NCT03036150）［4］、EMPA- KIDNEY（NCT03594110）［11］进一步评估了SGLT2i的心肾保护作用。CREDENCE研究［10］入选T2D患者（n=4 401），eGFR 30～<90 ml·min-1·（1.73 m2）-1，尿白蛋白肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，UACR）为>300～5 000 mg/g，主要复合终点是ESKD、血肌酐翻倍、肾源性或心源性死亡，中位随访2.62年，研究结果显示卡格列净治疗组主要复合终点事件发生风险下降30%（HR=0.70，95% CI 0.59～0.82，P<0.001）。DAPA-CKD研究［4］入选伴或不伴T2D的CKD患者（n=4 304，32.5%不伴T2D），eGFR 25～75 ml·min-1·（1.73 m2）-1，UACR为200～5 000 mg/g，主要复合终点是ESKD、eGFR持续下降至少50%、肾源性或心源性死亡，中位随访2.4年，研究结果显示达格列净治疗组患者的心肾复合终点事件发生风险下降39%（HR=0.61，95% CI 0.51～0.72，P<0.001），肾脏特异性复合终点风险下降44%（HR=0.56，95% CI 0.45～0.68，P < 0.001），全因死亡风险降低31%（HR=0.69，95% CI 0.53～0.88，P=0.004）。EMPA- KIDNEY研究［11］入选伴或不伴T2D的CKD患者（n=6 609，54.0%不伴T2D），eGFR 20～<45 ml·min-1·（1.73 m2）-1，或eGFR 45～<90 ml·min-1·（1.73 m2）-1且UACR≥ 200 mg/g，主要复合终点为ESKD、eGFR较基线持续下降至少40%、肾源性死亡和心源性死亡，随访2年，研究结果显示恩格列净治疗组主要复合终点风险下降28%（HR=0.72，95% CI 0.64～0.82，P<0.001），全因住院率下降14%（HR=0.86，95% CI 0.78～0.95，P=0.003），终点事件风险下降与有无糖尿病、基础eGFR水平无关。
综上，与较早开展的EMPA-REG OUTCOME［7］、CANVAS［8］以及CREDENCE［10］研究［入选标准为eGFR≥30 ml·min-1·（1.73 m2）-1的T2D患者］相比，DAPA-CKD［4］及EMPA-KIDNEY［11］研究将入选患者eGFR扩展至更低水平，并纳入一定比例的不伴T2D的CKD患者。亚组分析显示不同eGFR水平、伴或不伴T2D的患者都有心肾获益［4，6，11, 12］。因此本共识建议对eGFR≥20 ml·min-1·（1.73 m2）-1的成人CKD患者（伴或不伴T2D）使用SGLT2i。需要指出的是，不同SGLT2i药物目前已完成的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）入组标准对最低eGFR水平的要求各异，在临床实践中需结合说明书推荐的eGFR水平和患者个体化情况，如联合用药、合并症、eGFR下降的可逆性因素等情况综合考虑。
白蛋白尿是预测CKD进展的独立危险因素之一。CREDENCE［10］和DAPA-CKD［4］研究中UACR入选标准分别为>300～5 000 mg/g和200～5 000 mg/g，这两项研究结果显示，对UACR>200 mg/g的CKD患者，SGLT2i具有显著的心肾保护作用。EMPA-KIDNEY研究［11］入选患者平均UACR为329 mg/g，其中1 328例（20.1%）患者UACR<30 mg/g，3 192例（48.3%）患者UACR<300 mg/g；亚组分析提示，在UACR 30～300 mg/g及>300 mg组恩格列净较安慰剂有显著心肾保护作用。DAPA-CKD研究事后分析［13］根据KDIGO CKD危险因素分层，结果显示在中度危险、高度危险、极高危险组的CKD患者（伴或不伴T2D）使用SGLT2i的心肾保护作用类似。
基于RCT研究数据的多项荟萃分析为SGLT2i在CKD患者中的应用提供了进一步的支持依据［6，14, 15, 16, 17］。2022年发表于Lancet的一篇荟萃分析［6］纳入13项大型临床研究，结果显示，与安慰剂组相比，SGLT2i治疗组患者CKD进展风险下降37%（RR=0.63，95% CI 0.58～0.69）；在伴或不伴T2D的患者中，SGLT2i降低CKD进展风险的作用类似（分别下降38%和31%，P异质性=0.31）。对4项CKD研究分析发现，不论CKD病因（包括糖尿病肾病、缺血性和高血压性肾病、肾小球疾病如IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化等和其他原因肾脏病），SGLT2i治疗后肾病进展风险降低的程度类似［6］。
基于现有循证依据，本共识参考2012年KIDGO CKD指南中根据eGFR和尿蛋白水平定义的CKD进展风险分层［18］，对有中度危险及以上CKD进展风险的患者优先建议使用SGLT2i。
如前所述，SGLT2i类药物的心血管结局［7, 8, 9］及肾脏结局［4，10, 11］临床研究均提示，SGLT2i能显著减少心血管事件发生风险，因此对有心血管事件高危因素的CKD患者优先推荐使用SGLT2i。
慢性心力衰竭是CKD患者常见的心血管并发症之一。近年来开展了一系列RCT研究评价SGLT2i类药物对心力衰竭患者临床结局的影响，如DAPA-HF［19］、EMPEROR- Reduced［20］评估SGLT2i对射血分数≤40%的心力衰竭患者的疗效，EMPEROR-Preserved［21］和DELIVER［22］评估SGLT2i治疗射血分数>40%的心力衰竭患者的疗效，SOLOIST- WHF［23］评估SGLT2i对因急性心力衰竭住院的影响。上述RCT研究结果显示，无论患者伴或不伴T2D，SGLT2i在降低心血管死亡或心力衰竭住院风险以及延缓肾脏病进展方面均有显著获益。此外，评估SGLT2i治疗CKD的临床研究中有10%～31%的受试者合并心力衰竭［4，10, 11，23］，研究结果显示SGLT2i治疗减少CKD患者心血管事件。故本共识对CKD伴心力衰竭患者优先建议使用SGLT2i。
如上所述，目前已有充分临床证据提示SGLT2i药物在降低血糖、治疗心力衰竭、降低伴或不伴T2D的CKD患者心肾终点事件风险方面具有药物类效应（class effect）。但不同临床研究的方案设计和不同SGLT2i药物之间可能存在异质性，对应的临床研究结论可能无法直接扩展至其他同类药物。因此本共识建议在临床实践中选择有循证证据支持心肾获益的SGLT2i药物。
1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）患者：T1D患者接受SGLT2i治疗发生糖尿病酮症酸中毒（diabetic ketoacidosis，DKA）的风险显著增加。现有的SGLT2i大型临床研究入选的糖尿病患者主要是T2D，其中大部分研究排除了T1D患者［4，7, 8, 9, 10, 11，19, 20, 21，23, 24, 25］。虽然有临床研究证据提示SGLT2i联合胰岛素治疗T1D患者有降血糖及延缓肾脏疾病进展的作用，如DEPICT-1研究（n=833，随访52周）［26］、DEPICT-2研究（n=813，随访24周）［27］、EASE-1研究（n=75，随访4周）［28］，但由于这些研究样本量较小、随访时间较短，证据力度不足以确定治疗的获益和风险。目前获批的SGLT2i药物产品说明书中均指出对T1D患者应限制使用这类药物［29, 30, 31, 32］，因此本共识不建议将SGLT2i用于合并T1D的CKD人群。
肾移植患者：根据作用机制推测，SGLT2i具有潜在的预防和治疗肾移植后新发糖尿病的作用［33］和潜在的心肾获益。但肾移植患者需长期接受免疫抑制剂治疗，鉴于对联合SGLT2i治疗增加泌尿道感染或真菌感染风险的担忧，已有的大型SGLT2i相关临床研究均未纳入肾移植患者。因此目前仍缺乏循证证据支持使用SGLT2i治疗肾移植患者的获益和安全性。
正在使用大剂量激素或免疫抑制剂患者：CREDENCE［10］、DAPA-CKD［4］、EMPA-KIDNEY［11］研究均排除正在使用大剂量激素或免疫抑制剂患者以及血管炎、狼疮肾炎等患者。SGLT2i在狼疮肾炎标准治疗基础上的有效性及安全性在Ⅰ/Ⅱ期临床研究中进行了评估［34］，该研究提示成人狼疮患者标准治疗加用达格列净，整体药物安全性可接受，但样本量少（n=38），随访时间短（6个月），所以目前仍缺乏SGLT2i在使用大剂量激素或免疫抑制剂患者中的心肾保护和安全性证据，因此对这类患者，建议需评估SGLT2i治疗的潜在风险和获益。但根据SGLT2i的药物作用机制及其引起感染的风险较低，而激素治疗可能引起糖代谢紊乱等不良反应，对于使用小剂量激素或免疫抑制剂（或进入维持治疗阶段）的患者可考虑联合使用SGLT2i治疗，其潜在获益需要在今后临床实践中加以研究和验证［34, 35］。
大量白蛋白尿（UACR>5 000 mg/g）患者：DAPA-CKD研究［4］和CREDENCE研究［10］在入组标准中均将UACR的上限水平设为5 000 mg/g。EMPA-KIDNEY研究［11］虽然对UACR的上限水平未作限制，但该研究恩格列净组的中位UACR水平为331 mg/g（四分位距46～1 061 mg/g），因此目前SGLT2i用于大量白蛋白尿患者的临床研究数据仍不足。值得注意的是，伴大量白蛋白尿的肾病综合征患者常因严重低蛋白血症或联合使用利尿剂等而存在低容量风险或有效血容量不足，使用SGLT2i可能增加急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）的风险，在临床实践中需要评估这类患者使用SGLT2i的潜在风险和获益。
多囊肾：SGLT2i治疗多囊肾动物的结果并不一致。在多囊肾Han：SPRD大鼠中，达格列净治疗5周增加肌酐、尿素氮清除率，减少尿蛋白，但对肾脏重量及囊肿无影响［36］。在多囊肾大鼠模型中，达格列净治疗增加尿蛋白，增加肾脏重量和囊肿体积，相关机制尚不明确［37］。在DAPA-CKD［4］和EMPA-KIDNEY［11］研究中，多囊肾是排除标准之一，目前SGLT2i在多囊肾患者心肾保护和安全性方面的证据尚缺乏。
（二）使用SGLT2i前评估不良反应风险
SGLT2i有促尿钠排泄作用，这是其心肾保护的可能机制之一。但当患者有低容量风险或已存在容量不足时，管球反馈是容量不足时维持肾小球滤过率的重要机制，使用SGLT2i可能会加重容量不足，并通过对管球反馈的作用进一步增加AKI风险。一些临床研究结果提示，SGLT2i治疗后血容量不足和（或）低血压事件发生率高于安慰剂组，如SCORED研究（血容量不足发生率5.3%比4.0%，P=0.003；低血压发生率2.6%比1.9%，P=0.009）［23］和DAPA-CKD研究（血容量不足发生率5.9%比4.2%，P=0.001；低血压发生率0.4%比0.1%，P值未分析）［4］。2019年一项荟萃分析显示，SGLT2i的低血容量相关不良事件风险增加（OR=1.20，95% CI 1.10～1.31，P<0.001）［38］。DAPA-HF研究亚组分析［39］发现，SGLT2i治疗中发生的低容量事件多见于联合使用大剂量利尿剂的患者。
因此本共识建议在开始SGLT2i治疗前评估血容量状态及血压情况。对有低容量风险或已存在容量不足的患者，建议先纠正容量不足，减少袢利尿剂或噻嗪类利尿剂剂量，再考虑使用SGLT2i。
（三）SGLT2i的联合用药建议
（四）SGLT2i使用过程中的不良反应监测和处理
如“推荐意见6”部分所述，SGLT2i治疗T2D的临床研究中有发生DKA事件的报告，但在非糖尿病患者中DKA的风险极低，几乎没有相关报告。对于伴T2D的CKD患者，建议在接受SGLT2i治疗的过程中要关注DKA的发生，特别是euDKA。如患者发生DKA，需立即停用SGLT2i。对于使用SGLT2i治疗且出现疑似代谢性酸中毒症状、体征的患者，如严重乏力、过度口渴、不明原因呕吐、腹痛、脱水、神志改变等症状，无论其血糖水平如何，均应立即停用SGLT2i并及时评估血酮或尿酮水平。
此外，建议加强患者宣教，使其能够进行有效的自我风险防范，主要内容包括：（1）了解DKA的症状和体征，一旦发生需立即停药并及时就医；（2）告知患者可能增加DKA发生风险的诱因，指导他们避免低碳水化合物饮食，勿随意大幅度减少或停用胰岛素，并遵循生病日原则（sick day guidance），即当患者出现身体不适、饮食减少、呕吐、脱水、外科手术、急性疾病（如急性呼吸道感染或急性消化道感染）时，应立即停用SGLT2i或咨询医师。这些危险因素清除后，患者可在医师指导下考虑重启SGLT2i治疗。
在T2D患者中，SGLT2i与其他降糖药物联用的低血糖风险报告如“推荐意见6”证据描述，临床实践中发现，联合使用SGLT2i和胰岛素治疗时，胰岛素剂量下调10%～20%将减少低血糖发生风险［68, 69］。因此对反复发生低血糖事件的T2D患者，需调整降糖方案，减少联合使用胰岛素、磺脲类或格列奈类药物的剂量。
综合目前的数据来看，在SGLT2i治疗过程中发生急性肾盂肾炎或尿脓毒症等严重泌尿系感染的情况罕见，但考虑到这些不良事件的严重危害，以及大部分CKD患者存在与感染风险增加相关的基础疾病（如合并糖尿病），建议治疗过程中反复发生泌尿、生殖道感染的患者不使用或谨慎使用SGLT2i。建议加强患者宣教，提醒患者在用药过程中适量多饮水，注意会阴局部清洁。在治疗过程中出现严重泌尿道感染、生殖道真菌感染时建议停用SGLT2i治疗。
虽然从药物机制推论，在低容量的情况下，SGLT2i治疗可能增加AKI风险，但现有临床研究提示，与安慰剂组相比，SGLT2i治疗组的AKI发生风险降低。在心血管高危人群T2D患者中的研究（EMPA-REG OUTCOME［7］和DECLARE- TIMI 58［9］）显示，恩格列净和达格列净治疗人群的AKI发生率低于安慰剂组。CANVAS［8］和VERTIS CV［25］研究则观察到卡格列净和艾托格列净治疗后AKI风险无增加。针对心力衰竭［19, 20, 21，24］和CKD人群的临床研究［4，10, 11，23］也报告了相似的结果。相关的荟萃分析结果显示，与安慰剂组相比，SGLT2i治疗患者AKI发生风险低23%，其中伴糖尿病患者AKI发生风险低21%，非糖尿病患者AKI风险低34%［6］。
但在真实世界中有SGLT2i治疗中发生AKI的报告［46］，美国FDA据此于2016年在SGLT2i类药物的产品说明书中补充了关于AKI的风险警告（https：//www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability），并提醒医护人员关注AKI的相关风险因素，包括血容量减少、CKD、充血性心力衰竭、服用其他药物（如利尿剂、ACEI/ARB、非甾体类消炎药等）。临床还有SGLT2i治疗后发生渗透性肾病的病例报道［70］。基于上述原因，建议在SGLT2i治疗过程中关注AKI的风险，特别是存在有效血容量不足的患者，并建议在治疗过程中一旦发生AKI，立即停止SGLT2i治疗，并积极寻找原因，予以纠正。
在CREDENCE［10］、DAPA-CKD［4］、EMPA-KIDNEY［11］研究中，受试者在进入透析或接受肾移植前需停用SGLT2i。有研究分析提示，即使eGFR下降到入组下限，患者仍可获益，如DAPA-CKD研究4 304例患者中624例（14%）基线eGFR为CKD 4期，预设分析［12］结果显示，这一亚组人群接受达格列净治疗的心肾保护获益与CKD 2～3期人群一致。另一项DAPA-CKD事后分析［13］，按照入组基线时KDIGO CKD危险分层，极高危组达格列净治疗的每年eGFR下降斜率及心肾保护获益与其他风险组一致。CREDENCE研究在随机分配时，有174例（4%）患者的eGFR<30 ml·min-1·（1.73 m2）-1［中位数26 ml·min-1·（1.73 m2）-1，其中约5% 的患者eGFR<20 ml·min-1·（1.73 m2）-1］，结果显示卡格列净治疗在这一人群中同样有延缓肾病进展的获益［71］。2021年的英国肾脏病协会临床实践指南［48］建议对已使用SGLT2i的患者即使eGFR下降到20 ml·min-1·（1.73 m2）-1以下也不必停药，可继续使用，而在透析治疗或接受肾移植前需停药。基于上述证据，本共识建议，对已使用SGLT2i的患者，即使eGFR下降到20 ml·min-1·（1.73 m2）-1以下也不必停药，可继续使用，直至透析或肾移植。
二、总结与展望
现有循证证据显示，SGLT2i不但对T2D患者有独立于降糖作用的心肾保护效应，而且对非糖尿病CKD患者也可改善心肾结局，总体安全性良好。目前SGLT2i类药物已成为CKD患者心肾保护的重要治疗用药。我们希望通过本版专家共识，充分总结相关的循证医学证据，为帮助我国临床医师合理、规范使用SGLT2i提供用药指导，能够在临床实践中根据患者个体情况，权衡获益和风险，给患者带来最优的CKD管理方案。
SGLT2i在CKD患者的临床应用还有很多亟需探讨的问题：（1）这类药物的心肾保护作用机制；（2）适用的CKD患者是否可进一步扩展至一些特殊人群，例如T1D、肾移植、多囊肾、肥胖相关性肾病或其他代谢相关性疾病、正在使用大剂量激素或免疫抑制剂的患者等；（3）SGLT2i联合nsMRA的心肾保护作用尚待更多循证及真实世界数据的支持；（4）虽然SGLT2i对矿物质骨代谢的长期影响仍不明确，但由于CKD患者易并发矿物质骨代谢异常，SGLT2i对钙磷、甲状旁腺素及骨折发生的长期影响值得关注。
随着SGLT2i在CKD患者使用的循证证据和临床实践的逐渐积累，这类药物有望成为CKD管理的基础用药之一。
引用：《钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）》专家组. 钠-葡萄糖转运体2抑制剂在慢性肾脏病患者临床应用的中国专家共识（2023年版）[J]. 中华肾脏病杂志, 2023, 39(11): 879-888.