难治性幽门螺杆菌感染处理原则和策略
难治性幽门螺杆菌感染处理原则和策略
一、什么叫"难治性幽门螺杆菌感染"
幽门螺杆菌(Helicobacter pylori, H．pylori)的治疗是临床医生最关注的临床问题。在当前H.pylori对常用抗生素耐药率越来越高，而根除率越来越低的状况下[1,2]，目前的研究聚焦在如何提高H.pylori的根除率[3]。因而如何挑战H.pylori耐药性和探索H.pylori治疗新路径[4]，成为了当前聚焦的热门研究课题。
H．pylori感染处理的基本原则通常是按照"幽门螺杆菌处理共识意见"进行的。如何正确理解和合理运用共识[5]对临床医生至关重要。由于"共识"具有高级别的循证医学证据，又得到多数专家的推荐和认可，所以对临床医生具有重要的指导作用，然而按照"共识"中方案治疗并非所有患者都能成功，这就说明了"共识"只符合较多的这部分人，并不涵盖所有人，所以就会出现一部分患者虽然按照"共识"来治疗，但还是反复失败，这些按"共识"治疗反复失败的患者可归属为"难治性幽门螺杆菌感染"。临床上常会遇见一些多次接受过疗程为14 d的标准的四联治疗，但仍然反复失败的患者，这些患者中多数有明显消化不良和(或)肠道菌群失调。对这些"难治性幽门螺杆菌感染"患者如何实施个体化治疗尤其重要。
如何对"难治性幽门螺杆菌感染"下一个定义呢？由于地区和个体差异会出现难治程度的不同，因此很难下一个确切定义，但整体而言必须遵循以下几个原则：(1)在1～2年内按"共识"中的"标准四联疗法"治疗失败至少3次以上(包括3次)；(2)每次疗程10～14 d；(3)每次治疗都按"共识"要求完成全疗程；(4)治疗之前经过了胃镜检查，符合治疗适应证。
对这些按"共识"方案治疗而反复失败的"难治性幽门螺杆菌感染"者应该怎么办？这时就应该改变治疗策略，根据患者的具体情况进行"个体化治疗"。"共识"与"个体化治疗"从字面看是两个不同概念，但之间却蕴藏着深刻的内在联系，如果理解或运用有误，可能会导致对患者处理的不当。
二、"难治性幽门螺杆菌感染"的处理原则
对"难治性幽门螺杆菌感染"，基本原则是必需实施"个体化治疗"。所谓"个体化治疗"是针对每一个体的具体情况辨证施治，以正确的方案，正确的时间，给予正确的治疗。"难治性幽门螺杆菌感染"必需遵照以下基本原则。
1．首先选择不易产生耐药性或耐药率极低的敏感抗生素，如阿莫西林、呋喃唑酮、四环素。有连续10年的H.pylori耐药率监测显示，其中阿莫西林、呋喃唑酮、四环素耐药率都是很低的[2,6]。阿莫西林是用于治疗H.pylori唯一的β内酰胺药物，其最小抑菌浓度(MIC)通常<0.03 mg/L。β内酰胺类抗生素是通过抑制肽聚糖代谢的终末期而杀菌。细菌对β内酰胺类抗生素耐药是其合成β内酰胺酶，改变细胞膜对药物通透性或其结构，而H.pylori不是通过合成β内酰胺酶而产生耐药性的[7]。
2．对曾经用过阿莫西林、呋喃唑酮、四环素(一次治疗中含上述抗生素的任何两种)仍然失败者，于治疗之前推荐作药敏试验来指导选择敏感抗生素。利用药敏试验来监测各地区H. pylori的耐药率已有共识，但基于药敏试验在体内外存在高度不一致性、地区差异性以及可操作性等问题，所以利用药敏试验来指导个体治疗一直存在争议。即使在最新的Maastricht－Ⅴ[8]共识中，专家推荐程度也是很低的，但是如果对曾经用过阿莫西林、呋喃唑酮、四环素仍然失败者，推荐药敏试验来选择敏感抗生素还是必需的。
3．原则上不再使用以前曾多次应用而失败的抗生素。对克拉霉素或左氧氟沙星，应用时必须根据当地H.pylori耐药监测情况选择。原则上不再使用以前曾多次应用而失败的抗生素。
4．有条件者推荐做H.pylori菌株分型测定，对高毒力菌株感染者和(或)高危人群的治疗有指导作用。
5．中西医结合，"病""证"整合，标本兼治。
6．选择正确的治疗方案必须是在合适的时间内给予合适的患者治疗。
7．密切观察随访，必须关注患者依从性。
三、"难治性幽门螺杆菌感染"治疗的主要策略
随着时代的变迁，H.pylori耐药性越来越高，而H.pylori根除率越来越低。H.pylori处理意见从1999年海南共识[9]推荐的7 d标准三联疗法，到2012年庐山共识[10]上升到14 d标准四联疗法。不到15年的时间，在经过几次"共识"更新之后，不仅摒弃了三联疗法，14 d的四联疗法几乎已经成为了当今治疗H.pylori的"准则"，而且还在不断尝试加大某些抗生素剂量的研究。但随着剂量增加和疗程的延长，其副作用随之增加，这不能不是一件令人担心之事。所以最新的Maastricht－Ⅴ共识[8]和多伦多的H.pylori处理共识[11]都推荐的标准四联疗法或伴同疗法仍然为14 d，并没有超过14 d，对常用抗生素也没有增加剂量，即使失败，也难以增加抗生素的剂量和疗程，这就说明了单纯从抗生素剂量或疗程上下功夫都是有限的。
如何提高H.pylori根除率？对"难治性幽门螺杆菌感染"怎样治疗？这是摆在临床医生面前的大问题。也是临床医生最关注的热门课题。
(一)挑战幽门螺杆菌耐药性，探索幽门螺杆菌治疗新路径[4]
H．pylori能够牢固地定植于胃黏膜是因该菌本身有许多黏附因子，而人类胃黏膜有相应的黏附受体，因而使其牢固定植于胃黏膜进行繁衍生殖。对于H.pylori感染的处理应该有两个基本策略：一是杀灭或抑制H.pylori生长，主要依靠抗生素；二是影响H.pylori定植，使其排出体外。另外，"探索H.pylori治疗新路径"不仅提高H.pylori根除率，而且能减少抗生素治疗中的不良反应，也是应对当前H.pylori耐药性的新手段。最近有许多关于抗生素以外的药物(包括中医中药、益生菌及胃黏膜保护剂等)对H.pylori感染的治疗研究。
1．在当今H.pylori耐药形式下，中医中药是一种新选择：
近年的研究证明了中医中药在H.pylori根除治疗中具有一定地位与作用。已有基础研究证实某些中药单体在体外有抑菌或杀菌作用[12]。也有许多临床研究证实三联或四联疗法联合中药可以明显提高H.pylori根除率，而且能减少三联或四联疗法的药物副作用[13,14]。新近报道的、联合中药治疗对H.pylori治疗失败的患者也能取得一个理想的H.pylori根除率[15]。上述研究中，三联或四联疗法的疗程均没有超过10 d，明显减少了抗生素用量，而且起到标本兼治。在当前H.pylori药耐药情况下，联合中药不愧为当前治疗H.pylori感染的新手段，但到底哪些中药最好，疗程及安全性如何？尚需进一步的研究和探索。
2．以菌制菌——益生菌对H.pylori的抑菌作用越来越受关注[16]：
关于H.pylori感染的微生态治疗，近年来国内外已有大量关于益生菌对H.pylori有抑制或杀灭作用的研究报道[16]，包括体外研究以及动物实验和临床试验。体外实验显示了多种益生菌对H.pylori有抑制作用，动物实验和临床研究显示了某些益生菌可以影响H.pylori胃内的定植，联合益生菌的三联疗法可以提高H.pylori的根除率等[17,18]。但何种益生菌对H.pylori有效，其作用机制、疗程和用法等都还应深入探讨。
3．某些黏膜保护剂对H.pylori的治疗作用：
黏膜保护剂不仅能俢复损伤的胃黏膜，缓解症状，而且某些黏膜保护剂还具有抑制和杀灭H.pylori的作用。有研究显示在三联疗法联合依卡倍特钠或聚普瑞锌能提高H.pylori根除率[19,20]，而且还明显缓解症状，安全性好。
4．H.pylori治疗中注意事项[21]：
H.pylori治疗中的某些问题关系到治疗成败，除了H.pylori耐药性是导致其根除率下降的主要原因外，抑酸治疗是影响H.pylori治疗效果的重要因素。选用对CYP2C19代谢途径依赖较小的新型质子泵抑制剂(PPI)，如雷贝拉唑、埃索美拉唑可以减少或避免CYP2C19基因多态性对H.pylori根除率的影响。患者依从性是容易被忽略的影响H.pylori根除的因素。还有一个要特别强调的重要问题是，在患者接受H.pylori根除治疗之前，不仅必须停用抗生素至少1个月，而且还必须停用所有对H.pylori有抑制作用的药物至少2周，包括PPI、H2受体抑制剂、铋剂以及所有对H.pylori有杀灭作用的中药，否则由于上述药物会使H.pylori发生球形变而导致H.pylori根除冶疗失败。
(二)个体化治疗是成功的关键
1．标本兼治，分阶段治疗的综合疗法：
对难治性H.pylori感染者必需标本兼治，分阶段的综合疗法，包括中医中药、益生菌、黏膜保护剂等。新近报道1例2年内经过以标准四联的抗H.pylori治疗8次失败的难治性患者，在接受分阶段综合治疗后H.pylori根除成功[22]。该患者有明显的消化道症状，因而先进入第一阶段(治疗前准备)，以保护胃黏膜屏障和调整胃肠菌群入手；待症状缓解并停用任何药物至少2周后进入第二阶段(标准治疗)，标准四联疗法仅10 d；然后进入第三阶段(巩固疗效)，辅以中医治疗。患者不仅成功根除了H.pylori，随访半年症状持续缓解。分阶段的个体化治疗是对难治性患者成功根除H.pylori的关键，而且患者得到标本兼治。
2．个体化治疗是为将来实现精准医疗的必由之路：
精准治疗核心是以个体化医疗为基础，通过基因组、蛋白质组等组学技术，进行特定疾病生物标志物的检测分析与鉴定，精确寻找疾病原因及治疗靶点，最终实现精准治疗的目的，以提高疾病预防与诊治水平及效益。对H.pylori的治疗必须是疗效最佳，而毒副作用必须是最低，同时判定该患者是否必须治疗，什么时机进行，什么药物最合适等，要以正确的方案、正确的时间用于正确的患者，甚至将来的研究还要包括H.pylori与胃内其他菌群的关系及H.pylori根除与胃内生态相互作用等。总之朝着对H.pylori精准治疗的目标而努力是一个宏伟目标。
综上所述，对"难治性幽门螺杆菌感染"至少应该形成以下原则或者理念：(1)按"共识"治疗反复失败者，可归属为"难治性幽门螺杆菌感染"。(2)对"难治性幽门螺杆菌感染"，必须实行"个体化治疗"才是治疗成功的关键。(3)"标本兼治，分阶段的综合疗法"是针对"难治性幽门螺杆菌感染"的重要策略。(4)"幽门螺杆菌治疗新路径"不仅是提高H.pylori根除率和减少其治疗中副作用的重要手段，而且也是对H.pylori耐药性的挑战。(5)朝着实现H.pylori精准治疗的宏伟目标而努力，乃是临床医生一个永恒的主题。
引用: 胡伏莲. 难治性幽门螺杆菌感染处理原则和策略 [J] . 中华医学杂志,2017,97 (10): 721-723.
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