感染性颅内动脉瘤的治疗
感染性颅内动脉瘤的治疗
感染性颅内动脉瘤(IIA)是一种罕见的中枢神经系统血管感染性病变，最常见的病因是急性或亚急性感染性心内膜炎后的细菌性栓塞，最常见的临床症状是动脉瘤破裂后引起的蛛网膜下腔出血或颅内血肿，具有着较高的致残率和死亡率。IIA的治疗方案主要包括抗感染治疗、外科手术治疗及血管内介入治疗，但因患者的发病原因及动脉瘤大小、形状、位置、是否破裂等存在差别，IIA患者的治疗方案也需个体化实施。笔者现主要围绕IIA不同治疗方案的研究进展进行综述，以期为IIA的临床治疗提供更多的参考。
感染性颅内动脉瘤(IIA)是一种罕见的中枢神经系统血管感染性病变，发生率占颅内动脉瘤的0.7%~5.4%[1]。感染可以通过致病微生物的血行播散或通过已存在的感染源直接侵犯血管而发生，最常见的病因是急性或亚急性感染性心内膜炎(IE)后的细菌性栓塞[2,3]。据报道，与IIA相关的总体死亡率高达18.7%~46.0%，其中，在未破裂IIA患者中约为30%，在破裂IIA患者中可高达80%[4,5,6,7,8,9]。IIA的诊断及治疗涉及神经内科、神经外科、心内科、影像科、感染科、介入放射科等多个学科[10,11]。传统的IIA治疗方案是抗生素治疗和(或)外科手术治疗[12]。随着神经介入技术和材料的快速发展，血管内介入治疗已逐渐从外科手术的替代治疗方案发展为IIA的首选治疗方案[13]。而当IIA因其大小、形状或位置无法单独通过外科手术或血管内介入进行治疗时，则应考虑联合外科手术和血管内介入治疗[1,5,13]。不过，因IIA临床罕见，目前的治疗方案仅基于常规颅内动脉瘤的临床治疗经验及部分回顾性研究，尚缺少最佳的治疗标准及策略。笔者现就IIA不同治疗方案的研究进展进行文献综述，以期为其临床治疗方案的选择及制定提供更多的参考。
一、IIA的微生物学、病理生理机制及分类
IIA可由细菌、真菌、病毒、寄生虫甚至结核等感染所致，其中最常见的细菌为草绿色链球菌属和金黄色葡萄球菌，占57%~91%[1,10,14,15,16,17]。临床上，IIA最常继发于IE。据统计，IIA发生在约2%~10%的IE患者中[2,6]。Ducruet等[3]研究表明65%的IIA患者有IE病史。IE发生后，心脏瓣膜或人工假体上易碎的微生物(通常是细菌)栓子脱落并随血流附着在脑动脉血管壁上，引起细菌性栓塞。动物模型研究发现，细菌性栓塞发生后，病原体通过血管壁的血管滋养管或血管周围间隙(Virchow-Robin间隙)逸出，感染外膜层，继而扩散到中膜和内膜，伴随着炎性介质的释放和血管壁的降解、弱化，导致IIA形成，并在动脉压力等血流动力学因素的影响下逐渐增大[18]。也有研究认为细菌性栓子可能首先阻塞血管腔，并从内膜向外膜扩散，导致类似血管壁降解模式[19]。
按IIA形成原因的不同，有研究者将IIA分为3类：细菌栓塞性IIA、接触感染性IIA和隐源性IIA[6,10,19]。细菌栓塞性IIA主要为IE的神经系统血管并发症，约占IIA总病例的65%[3]。因为大脑中动脉的血流量最高，细菌栓塞性IIA最常见的位置是大脑中动脉的外周分支，发生于后循环者相对较少，占比分别为56.9%和13.1%[10,16,20]。接触感染性IIA是由颅内感染病灶直接接触侵犯血管壁引起的[19,21]。此外，在海绵窦血栓性静脉炎、脑膜炎和鼻窦感染等患者中也发现过感染直接侵犯周围的血管壁而引起的IIA[22]。另外，还有一小部分(10.0%~12.5%)IIA发生在没有全身感染证据、无法查找或确定感染源的情况下，被称之为隐源性IIA[23]。所以，未发现感染证据的情况下，不能贸然否认IIA的诊断。
二、IIA的治疗方案
与经典囊状颅内动脉瘤相比，IIA的发病率低、病因不同、位置特殊、形状异常及临床表现有所差异(通常伴有感染及发热症状)，因此目前尚没有被广泛接受的诊疗标准[24]。此外，因感染可导致载瘤动脉和动脉瘤壁的脆性增加，因此IIA的治疗尤其具有挑战性，同时每例IIA患者都需要量身定制的诊疗方案及综合性治疗。目前，IIA的治疗方案主要包括使用抗生素并予以密切影像学监测的抗感染治疗、外科手术治疗及血管内介入治疗。
(一)抗感染治疗
抗感染治疗是有感染证据的IIA的标准治疗方案，甚至可以说是强制性的。不过，由于该病的复杂性及其伴随的并发症，目前尚无统一的药物治疗方案。IIA治疗药物的选择可参照IE的治疗指南，但主要针对未破裂IIA[25]。既往部分研究采用单纯抗感染治疗未破裂IIA患者取得了与侵入性治疗相似的结果，甚至有仅通过药物治疗后IIA消失未再复发或再次出血的案例[1,5,20,26]。但这些研究的样本量均较小，例如Matsubara等[5]仅单纯采用药物治疗了7例IIA患者(6例未破裂，1例破裂)。至于破裂IIA患者，Park等[2]认为在以下情况时，至少在初期单纯使用抗生素治疗是被允许的：(1)患者无神经功能缺损时；(2)当破裂的IIA位于脑深部重要功能区时；(3)当IIA位于不适合外科手术或血管内介入治疗位置时；(4)患者因基础疾病而血流动力学不稳定时。
目前尚没有IIA抗感染治疗疗程的规定，其疗程通常与IE的治疗周期相似，持续时间为4~6周。Rice等[14]使用抗感染治疗IE伴IIA形成的25例患者中，7例显示出良好的动脉瘤消退结果，抗生素应用时间平均为36 d，不良结果的发生率为44%；不过，虽然只有1例(4%)发生破裂，但却有24%的IIA有增大表现，以及8%的患者有新发IIA形成；因此，该作者认为即使延长抗感染疗程，IIA对抗生素的反应也是有限的，同时也得出结论：在确诊的IIA患者中，单纯抗感染治疗可使28%的IIA消退；在IIA破裂前接受较长时间的抗感染治疗，可能会增加动脉瘤预后良好率。
总体而言，通过抗感染治疗，28%~57%的IIA可能会消退或缩小，而10%~32%的可能会出现新发IIA或原有IIA增大[4,16,22]。Singla等[19]基于10年的美国住院患者样本数据库中的IIA治疗数据表明，在初步诊断为IIA的393例患者中，73例(18.6%)接受了外科手术或血管内介入治疗，其余大部分患者(约81.0%)接受了抗感染治疗，与接受外科手术或血管内介入治疗的患者相比，仅接受抗感染治疗的患者的死亡率明显更高(15.1% vs. 26.7%)。另外，大量的临床研究表明IIA是一种动态疾病，动脉瘤可能会在短时间内新发、生长和破裂，因此抗感染治疗的全疗程需在连续的神经影像学监测下进行[3,5,7,27,28]。关于IIA抗感染治疗期间最佳的影像学检查间隔时间目前仍不明确，部分研究者建议为7~14 d[28]。而当单纯抗感染治疗的未破裂IIA通过连续的神经影像学监测发现动脉瘤没有消退甚至继续增大，则需要积极外科手术或血管内介入治疗，因为此类型IIA的破裂风险在逐渐增高，与出血相关的死亡率也在明显增高。
(二)外科手术治疗
既往研究认为破裂IIA均应进行外科手术治疗，未破裂IIA在抗感染治疗期间如果经神经影像学监测发现动脉瘤增大且患者的一般状况允许全身麻醉，也应考虑外科手术治疗[29]。现阶段，更多的研究认为对于破裂IIA，尤其伴有脑脓肿，明显的血肿所致占位效应，颅内压增高甚至脑疝，颅内血肿位于功能区，应行开颅手术治疗[1,3,5,7]。但也有部分研究者建议外科手术治疗仅适用于IIA位置可及的年轻患者[28]。由于IIA好发于小动脉，因此术前应认真评估载瘤动脉的供血区，当单纯的动脉瘤夹闭不能完成时，需要做好孤立和血管吻合的准备。从本质上讲，IIA是一种炎性动脉瘤，炎症常累及载瘤动脉，受累载瘤动脉和动脉瘤壁的脆弱性导致某些手术技术(如动脉瘤夹闭术)的难度增加，同时IIA的不规则形态亦可导致夹闭困难及术中破裂风险增加。并且，大多数大脑中动脉远端IIA位于脑皮层深部，通常伴有蛛网膜下腔出血或脑内血肿，这使得术中定位IIA具有挑战性[30]。
(三)血管内介入治疗
1．血管内介入治疗的优势：
在既往的临床实践中，血管内介入治疗经常被推荐为无法外科手术患者、多发IIA患者、高风险患者或即将进行心脏手术患者的替代方案[31]。目前，由于血管内介入治疗技术的进步和栓塞材料的快速发展，血管内介入治疗在IIA中的应用逐渐增加，已从一种替代方案逐渐成为首选方案。与外科手术和单纯抗感染治疗相比，血管内介入治疗具有较高的成功率和较低的并发症发生率，并且可显著降低患者的死亡率。现阶段血管内介入治疗技术已可以到达较为远端的IIA，可以使需要进行心脏手术的IE患者的手术延迟时间更短，并且相较于外科手术治疗，因IE瓣膜置换术后抗凝治疗所致的颅内出血风险会更低[31]。此外，IE患者经常患有心衰，而血管内介入治疗作为一种微创手术，与外科手术治疗相比，可以减少麻醉时间，降低心衰患者病情加重的风险，因此，心血管状态不稳定的患者更建议行血管内介入治疗[6,13,22,32]。
另外，从解剖学角度而言，顶叶皮层有丰富的软脑膜吻合动脉，这也有利于血管内介入治疗，因为这些吻合动脉可以减少动脉瘤或载瘤动脉闭塞后脑缺血的风险，因此，必要时的载瘤动脉闭塞是一个合理和安全的选择[31,33]。对于IIA位置较深，微导管难以到达，需要行载瘤动脉闭塞治疗的IIA患者，Fusco等[34]提出使用阿莫巴比妥钠和利多卡因进行超选择性激发试验，以帮助阐明和预测位于深部皮质的IIA载瘤动脉闭塞后脑缺血的风险。
2．血管内介入治疗材料及术式的选择：
从理论上讲，将异物置入感染病灶可能会导致抗感染治疗周期延长和脓肿形成，但到目前为止，还没有因血管内介入治疗所用的栓塞材料导致脓肿形成或感染并发症的报道。位于大脑深部或脑动脉外周分支的IIA最常采用的栓塞材料为可解脱弹簧圈或液体栓塞剂(NBCA、Onyx胶等)。Gross和Puri[13]建议对于脑动脉远端的IIA，在行载瘤动脉闭塞时优先使用Onyx胶，而近端病变可以用支架辅助弹簧圈栓塞或单独使用血流导向装置治疗。
另外，因鼻窦炎或脑膜炎等所致的接触感染性IIA多位于脑动脉近端，由于其解剖位置特殊，单纯动脉瘤夹闭可能不切实际，通常采用的是近端载瘤动脉闭塞或载瘤动脉夹闭+搭桥等治疗方案，近端载瘤动脉闭塞可采用可解脱球囊或弹簧圈。部分研究认为累及大血管的IIA可采用血流重构治疗方案，主要采用支架辅助弹簧圈栓塞或覆膜支架，尤其是对于出血病例，覆膜支架除了安全有效外，还可实现受损血管壁的完整腔内重建[17,32]。
三、IIA治疗时机的选择
对于行单纯抗感染治疗并在神经影像学监测下动脉瘤有缩小或没有变化的未破裂IIA患者，可能不需要进一步的侵入性治疗，只有当病变没有消退迹象甚至进展时，才采用更积极的治疗方案。部分研究者认为一旦诊断为破裂IIA就应积极采取手术治疗[35]。对于未破裂IIA，无论是外科手术还是血管内介入治疗，其最佳治疗时机目前仍未有定论。Kannoth等[4]认为早期手术治疗并不能提高手术成功率或患者生存率，甚至部分研究者认为在IIA急性期进行干预会增加术中动脉瘤破裂的风险[20]。但Lee等[36]的病例分析显示，由于暴发性败血症和出血而在抗感染治疗后再进行手术干预的IIA患者的发病率、死亡率明显增加。
四、总结及展望
对于IIA，抗感染治疗是基础性的甚至是强制性的，应足量全程。虽然部分IIA仅予以抗感染治疗即可治愈，但建议仅针对未破裂IIA，并在连续神经影像学监测下进行，如动脉瘤未见减小甚至增大、增多、形态变化，应立即手术治疗。血管内介入治疗以其成功率高、并发症发生率低及创伤性小等优点，已成为IIA治疗的首选，但对于IIA破裂出血导致血肿形成、高颅压等并发症患者，外科手术仍是重要的补充方案。不过，因IIA临床罕见，现阶段的研究均为单中心的小样本研究，缺乏有效的说服力，相信将来的多中心大样本随机对照试验或前瞻性队列研究会为提高IIA诊断的准确性及最佳治疗策略的制定提供更多的依据。
引用: 周龙江, 张鑫. 感染性颅内动脉瘤的治疗研究进展 [J] . 中华神经医学杂志, 2022, 21(4) : 429-432. DOI: 10.3760/cma.j.cn115354-20210825-00540.