恙虫病的特殊临床表现和临床诊治
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恙虫病是由恙虫病立克次体(Rickettsia tsutsugamushi)感染导致的人畜共患传染病，主要临床表现为急性发热、焦痂/溃疡、皮疹伴(或不伴)多器官功能障碍(multiple organ dysfunction, MOD)。既往由于对恙虫病的流行病学、特征性体征特点认识不足，以及临床诊断技术缺乏，导致恙虫病误诊率较高，但近年来通过宣传教育、开展传染病专业培训和开发应用恙虫病"积分诊断量表"等积极措施，疾病误诊率明显下降[1,2,3]。为进一步提高恙虫病的诊治水平、改善患者预后，本研究对恙虫病的流行病学、特殊临床表现、诊断和治疗进展进行综述。
一、流行病学
恙虫病是严重影响亚太地区和印度洋地区人群健康的疾病之一，每年约有100万例患者感染恙虫病立克次体，超过10亿人受到恙虫病的威胁，病死率为6%[4,5]。恙虫病在不同地区可表现为新发、复燃、再现、输入性传染病。恙虫病在我国的流行形势是发病区县和发病人数快速增加，季节性发病明显[4,6,7,8]。针对恙虫病发病区域和人数的快速增加，以及交通便利导致输入性病例，对有急性发热、皮疹的患者要注意新发、输入性恙虫病的可能。
二、与发热伴血小板减少综合征(severe fever with thrombocytopenia syndrome, SFTS)的鉴别
恙虫病由恙虫幼虫叮咬传播，发病季节性明显，而SFTS是新型布尼亚病毒感染引起的新发传染病，经蜱虫叮咬传播，也具有季节性发病特点，且两者发病季节相似。SFTS临床表现为发热，可伴有MOD，严重时发生多器官功能衰竭(multiple organ failure, MOF)，与恙虫病的表现相似，因此，临床上需要注意恙虫病与SFTS的鉴别[9,10,11,12,13]。实验室检查方面，恙虫病患者嗜酸性粒细胞水平下降，甚至可降至0，而SFTS患者的嗜酸性粒细胞正常；SFTS患者均有血小板计数下降，而其在恙虫病患者中较少发生；降钙素原在鉴别病毒和细菌等微生物感染上具有重要作用，通常病毒感染性疾病的降钙素原水平正常，而在立克次体、细菌等感染时升高，有研究报道，恙虫病患者的降钙素原升高且与病情呈正相关，并可反映治疗效果[14,15]，而SFTS患者的降钙素原水平无异常改变。临床表现方面，虽然恙虫病和SFTS均可出现MOD，但恙虫病的症状较轻，预后也较好。同时，鉴于恙虫病和SFTS的流行病学特点有相似之处，可能发生两者重叠感染，需通过病原学检查进行确诊[16]。
三、特殊临床表现
1．神经系统表现：
恙虫病立克次体通过损伤供应中枢神经系统的血管内皮细胞，导致中枢神经系统损伤，表现为出血或血栓形成[17,18]。神经系统内皮细胞感染、T淋巴细胞浸润导致的血管损伤是神经系统发生病变的原因，小胶质细胞增长和巨噬细胞浸润促进疾病进展。既往有恙虫病立克次体感染致脑血管炎，引起慢性脑病和闭锁综合征的报道[19]。改善病变的关键是尽早进行恙虫病治疗。由于恙虫病患者常有野外生活史，常在春、夏、秋季发病，所以在夏季发病时有可能被误诊为中暑，导致救治延误，甚至出现致命并发症[20]。恙虫病立克次体感染还可破坏血脑屏障导致癫痫发作和可逆性后部白质脑病综合征，引起神经功能缺损、低血压和休克[21]。恙虫病可作为急性横贯性脊髓炎的病因，在急性横贯性脊髓炎病原学诊断时应注意[22]。神经系统病变如不能及时诊断并给予有效抗菌药物治疗，可能致命或有持久后遗症[23]。
2．消化系统表现：
恙虫病立克次体还可侵犯消化系统，出现相关消化道症状或体征。Atam等[24]报道1例以发热、肝大、巨脾伴淋巴结肿大为主要表现的恙虫病患者，排除疟疾、黑热病、血液病等疾病后，通过病原学确定诊断。James和Sharma[25]报道的恙虫病病例出现淀粉酶、脂肪酶水平升高，多层螺旋CT检查示肝脏和胰腺体积增大。恙虫病还可出现下消化道大出血、肝衰竭[26]。消化系统损伤机制为恙虫病立克次体损伤了消化道血管内皮细胞，导致供血血管损伤，进而损伤器官组织。仔细体格检查，寻找特征性"焦痂"，进行恙虫病立克次体IgM抗体检测有助于病因诊断。
3．孕妇和儿童恙虫病表现特点：
孕妇和儿童恙虫病与成人恙虫病患者的表现有所不同，孕妇患恙虫病不仅可能危及孕妇生命，还会导致流产、早产、死产，新生儿为小于胎龄儿或低出生体质量儿。与成人恙虫病相同，儿童淋巴结肿大与其焦痂位置相关。儿童恙虫病的高热发生率为100%，焦痂(腹股沟和腋窝部位)发生率为31%，皮疹发生率为100%，淋巴结肿大发生率为93.5%，肝大发生率为70%，血小板计数降低的发生率为33.3%，危重型发生率为9.5%[27,28]；而成人患者肝大发生率约为80.30%，且无血小板计数降低[1,2,3]。AST水平升高是儿童恙虫病病情的预测因素，AST越高提示病情越重[27]。
4．主要致死并发症的表现：
MOF、急性呼吸窘迫综合征( ARDS)、噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)是导致恙虫病患者死亡的三大原因。文献报道，恙虫病患者常先发生ARDS，随后出现心搏骤停；或者先出现MOF，再出现ARDS、心搏骤停，临床上应引起关注[29,30,31]。HPS的特征性临床表现为高热、肝大和脾大、MOD或MOF，以及相关实验室指标变化，重症恙虫病可并发HPS [32,33]。恙虫病并发MOF、ARDS、HPS的原因是内皮细胞损伤和脓毒血症。
四、诊断
1．病史、体格检查、常规检查：
以急性发热、焦痂/溃疡、淋巴结肿大、皮疹伴(或不伴)MOD为临床表现的患者均需考虑恙虫病可能，即使未发现焦痂也要考虑[34,35,36,37]。需要注意的是，由于病程较长、焦痂脱落、焦痂位置隐蔽、体格检查不仔细等原因，焦痂易被遗漏。恙虫病患者的血常规通常表现为白细胞计数正常或下降，嗜酸性粒细胞下降，甚至为0。赵琴等[2]和雷飞飞等[3]建立了恙虫病"积分诊断量表"，通过量化患者临床表现和实验室检查(含影像学检查)结果进行临床诊断，其灵敏度和特异度均较好。
2．实验室诊断：
病原学诊断通过恙虫病立克次体检查和恙虫病立克次体IgM、恙虫病立克次体IgG检测[34]。常用的检测方法有ELISA、免疫荧光试验(immunofluorescence test, IFA)、免疫层析快速诊断试验(immunochromatographic rapid diagnostic test, RDT)、外-斐反应(Weil-Felix reaction)、PCR和环介导等温扩增检测(loop mediated isothermal amplification, LAMP)等。外-斐反应为回顾性诊断，其灵敏性和特异性差，已不作为确诊标准。免疫学检查和基于PCR检测的特异性、灵敏性好，现已被广泛使用。此外，常规聚合酶链反应(conventional polymerase chain reaction, cPCR)和实时定量PCR检测的诊断灵敏性和特异性均较高[34,38,39]。Kannan等[40]将158例临床和病原学确诊恙虫病患者作为实验组，对血样标本分别进行47 000(相对分子质量)基因片段的实时定量PCR、56 000(相对分子质量)基因片段的cPCR、LAMP、IFA、ELISA、外-斐反应、RDT，发现ELISA、RDT检测恙虫病立克次体IgM的灵敏度和特异度分别为92%和94%、92%和92%；LAMP检测的灵敏度为91.7%，特异度为77.2%；实时定量PCR的灵敏度为97%，特异度为100%，提示实时定量PCR可作为恙虫病实验室病原学确诊的首选方法，特别是对病程少于7 d的患者。
3．神经系统实验室和影像学诊断：
恙虫病立克次体感染神经系统的致死、致残发生率高。通过比较分析无菌性脑膜炎、恙虫病脑膜炎、结核性脑膜炎、细菌性脑膜炎患者的脑脊液乳酸水平发现，无菌性脑膜炎患者的脑脊液乳酸水平最低，细菌性脑膜炎最高，恙虫病脑膜炎乳酸水平稍高于无菌性脑膜炎，提示通过检测脑脊液乳酸水平可能对4种脑膜炎具有鉴别意义[41]。MRI检查显示恙虫病脑膜炎皮质下白质完整性发生改变，出现轴突变性、髓鞘破坏和神经元变性。弥散张量成像可能是检测恙虫病脑膜炎中白质异常的有用工具，特别是在常规MRI检查结果为阴性的患者中[42]。
五、治疗
恙虫病为细胞内寄生菌，需选择能进入细胞内的抗菌药物治疗才有效。10项随机临床试验和4项荟萃分析显示，多西环素、阿奇霉素、氯霉素、克拉霉素的疗效相似，克拉霉素退热效果似乎更好；儿童患者使用多西环素退热效果更好；恙虫病孕妇治疗推荐使用多西环素、阿奇霉素、氯霉素，特别强调氯霉素静脉注射对治疗恙虫病孕妇具有良好疗效，不必担心氯霉素导致灰色婴儿综合征等不良反应[43,44]。
六、展望
恙虫病立克次体专性寄生于人血管内皮细胞、巨噬细胞内，其表面抗原物质会刺激机体免疫系统，释放各类细胞因子，形成细胞免疫。理论上，有血管、有血流的组织均可因恙虫病立克次体感染和(或)免疫病理损伤导致病变。恙虫病可引起1个或多个系统病变，临床表现复杂，加强恙虫病临床识别能力十分重要。深入诊断技术研究开发，借鉴rk39重组抗原试纸条诊断黑热病的经验，在恙虫病立克次体47 000(相对分子质量)、恙虫病立克次体56 000(相对分子质量)基因研究基础上，研制快速诊断试纸条实现恙虫病的快速诊断、准确诊断，以实现早发现、早诊断、早治疗，是未来恙虫病科学防治的研究方向。
引用: 王昊, 杨军杰, 钟炎平, 等. 恙虫病特殊临床表现和临床诊治的研究进展 [J] . 中华传染病杂志, 2021, 39(11) : 707-710.