病毒性肺炎和病毒性感染中毒症
本号已经开通“留言”功能，欢迎文末留言互动
医学研究人员更多关注细菌性肺炎，成人病毒性肺炎长期以来被忽视。既往对非流感病毒的认识包括：主要引起上呼吸道感染，病情轻，非流感病毒性肺炎主要威胁儿童和免疫抑制人群，免疫力低下的人群是病毒性肺炎的主要关注焦点，如器官移植、白血病患者等，对于免疫功能正常的人群，很少考虑罹患病毒性肺炎。2010年之前，中国和美国的社区获得性肺炎(CAP)指南均未对病毒性肺炎(viral pneumonia，VP)进行单独描述[1,2]。VP相关研究在整体肺炎研究中占比较低，仅占5.34%[3]。21世纪以来新发呼吸道传染病，如2003年严重急性呼吸综合征冠状病毒、2009年新型甲型H1N1流感病毒、2013年H7N9禽流感病毒等均由病毒感染引起。
1 认识VP流行规律及临床特征
研究人员越来越意识到，病毒可以引起成人VP，需要对其进行重新认识。2008年，通过开展相关研究，明确了北京地区成人VP病毒谱，首次确认我国肺炎发病率和VP病原谱。954例成人CAP患者中，VP占27.5%[4]，主要包括流感病毒、鼻病毒、腺病毒、偏肺病毒和呼吸道合胞病毒。一项针对我国5个行政区域、33个中心的成人肺炎，特别是VP的病原谱研究显示，我国成人CAP发病率为7.13/1 000人年，成人肺炎中病毒感染占39.2%[3]，预计全国CAP发病次数超过950万[5]，再次阐明呼吸道常见病毒谱为流感病毒、腺病毒、副流感病毒、鼻病毒等[6]。
既往对流感病毒肺炎关注度比较高，但是非流感病毒肺炎病死率与流感病毒肺炎相当，3型和7型腺病毒在儿童中，尤其是新生儿中引起的肺炎是被广泛认知的。在持续超过10年的研究中，研究人员陆续看到以前不被大家所认识，其实也可以引起重症肺炎的一些病原体，如确定腺病毒55型为成人肺炎的一种新病因，占成人腺病毒肺炎50%，是最重要的型别，其引起的腺病毒肺炎比其他类型腺病毒肺炎严重[7]，重症致死性腺病毒肺炎存在病毒血症，这也是我们第一次认识到病毒血症在VP中的重要影响，持续病毒血症与患者预后不佳相关[8]，肺实变为重要影像学特征[7]。
成人肺炎致死和宿主有一定关系，宿主因素与人感染H7N9禽流感严重程度相关，年龄、基础疾病(糖尿病、冠心病)等是成年人肺炎发生不良预后的重要因素。H7N9病毒性肺炎发病年龄显著高于H5N1病毒性肺炎和重症H1N1病毒性肺炎，无基础疾病年轻H7N9病毒性肺炎患者表现为轻症，合并基础疾病为重症H7N9病毒性肺炎的危险因素，糖尿病和冠心病增加H7N9病毒性肺炎住院风险。对于成人肺炎临床特征的分析发现，淋巴细胞减低和不良预后直接相关[9,10]。认识疾病规律对于及时识别、选择合适的方式进行及早干预是非常重要的。
2016年，中华医学会呼吸病学分会在更新版《中国成人社区获得性肺炎诊治指南》中纳入成人VP相关内容。该指南也详细地比较了成人细菌性肺炎、支原体肺炎、衣原体肺炎和VP的临床特征和临床表现，推动了成人VP诊疗规范化。
2 提高VP分子诊断水平
VP的诊断比细菌性肺炎难度更高，需要分子生物学诊断技术的出现和推广，受限于技术条件，既往VP未引起重视。经过多年的发展，二代测序技术的引入实现了VP病原早期诊断，提高了病原检出率、缩短了诊断时间，目前临床推荐敏感性和特异性高的病毒快速分子诊断技术[10]。笔者受邀参加制订美国胸科协会(ATS)VP分子诊断指南，在美国VP方面的研究也是今年才被重视[11]。对VP的深入了解和应用病原快速分子诊断，一方面可以及早启动抗病毒治疗，另一方面可减少抗菌药物不合理应用。采用前瞻随机对照方法的研究证实，病原快速检测能够减少下呼吸道感染抗菌药物使用[12]。
3 病毒性感染中毒症：重症VP发病机制的新认识
任何一种疾病，如果不能从病理生理根本机制上进行了解，就很难改变诊断和治疗的方式。重度细菌性肺炎往往伴有脓毒症，脓毒症的治疗应重视广谱抗菌药物的应用。病毒感染引起的重症全身炎症反应，其临床表现和脓毒症非常相似，但是患者应用了广谱抗菌药物之后，不但未能控制病情，病情还明显进展。我们发现常规认识的脓毒症存在另一种亚型，即病毒感染引起的全身炎症反应，因此提出病毒性感染中毒症(viral sepsis)的概念[13]，在该人群中应用会更加准确。早期识别病毒性感染中毒症，区别于菌血症和脓毒症，可以减少广谱抗菌药物的不合理应用，及时启动抗病毒治疗，有可能实现宿主治疗的个性化。
在诊断方面，可参考Sepsis 3.0诊断病毒性感染中毒症：诊断脓毒症的临床标准为序贯器官衰竭评分(SOFA评分)≥2分，诊断病毒性感染中毒症的标准为符合脓毒症诊断标准+确定病原体为病毒[14]。但是该诊断并非精准判断，对于病毒性感染中毒症和细菌性脓毒症病理生理机制的差别，是非常值得关注的重大的科学问题，需要深入研究，提出原创理论。最关键的问题在于存在VP来源的病毒血症证据，其核心问题为，在患者外周血中检测到病毒。病毒如何从呼吸道进入血液中，病毒在血液中存在的形式是怎样的，存在的持续时间，血液中的病毒如何触发炎症反应，以致造成脏器不可逆的损伤，这些都是亟待解决的问题。无论是RNA血症还是病毒抗原血症，都和患者的不良预后相关。通过研究发现，病毒核酸血症(RNAaemia)是机械通气、入住ICU和死亡的独立危险因素[15]。美国一项研究表明，病毒抗原血症与肺功能障碍、肺外损伤和住院时间延长有关[16]。上述研究将VP导致肾损伤、嗅觉障碍和其他重要脏器功能障碍之间建立起逻辑链条，其核心为病毒入血的过程，该过程造成远处肺外脏器的功能衰竭。
研究发现，H5N1病毒性肺炎可以感染树突状细胞(dendritic cell，DC)，并能在其中快速复制，驱动炎症因子产生，禽流感病毒在DC内的复制速率显著快于人流感病毒株，进而驱动炎症因子表达，通过构建不能在髓系细胞内复制的重组H5N1病毒，利用小鼠实验进一步证实研究结论，研究为寻找重症禽流感的治疗靶点提供了思路[17]。补体是抗凝过程中很重要的成分，但是Ficolin A通过补体激活引起肺免疫病理损伤[18]。
此外，我们通过建立VP小鼠模型，在世界范围内较早联合应用抗病毒药物和免疫调节药物进行治疗效果研究，观察是否可以逆转流感病毒引起的病理损伤，结果显示，与单用奥司他韦相比，西罗莫司联合奥司他韦可减轻流感肺炎免疫病理损伤，证实在VP的发病机制中，有免疫介导的病理损伤[19]。
4 VP抗病毒治疗新证据
作为已知病原引起的病理损伤，VP的病因治疗即抗病毒治疗。单一提高流感一线药物神经氨酸酶抑制剂剂量对住院流感患者进行治疗，如H7N9病毒性肺炎使用双倍剂量奥司他韦并无更多获益[20]。但是研究发现，联合使用两种不同靶点的抗病毒药物，如法匹拉韦+奥司他韦治疗流感肺炎优于单药，可有效缓解流感病毒感染损伤，改善患者预后。法匹拉韦联合奥司他韦治疗重症流感，临床改善率可提高20%[21]。既往抗病毒药物研发主要针对慢病毒，如人类免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)，从2009年以后，国内外科研机构和制药公司将研究重点转为呼吸道病毒治疗药物的研发，新型新发呼吸道病毒的抗病毒药物正进入新的时代。
5 针对宿主靶点：VP治疗新选择
VP具备两个重要特征，即细胞因子风暴和外周血淋巴细胞减低。糖皮质激素是临床常用药物，但不良反应明显，而且大剂量激素增加H7N9病毒性肺炎病死率，白细胞介素-6(IL-6)受体拮抗剂疗效不显著[22]。外周血淋巴细胞减少与流感继发耐药细菌院内感染相关，最大规模的重症流感患者继发院内感染研究(2 146例住院患者)首次提出入院时患者淋巴细胞减少是继发院内感染的重要独立危险因素[23]，淋巴细胞减少患者院内继发细菌感染风险明显升高，淋巴细胞减少越明显，继发院内感染风险越高。因此，早期识别继发感染高危患者，可早期采取积极预防措施。研究表明，大剂量激素增加H7N9病毒性肺炎30/60d病死率，小剂量激素影响不明显，为H7N9病毒性肺炎临床救治提供了重要科学依据[24]。
综上，成人VP危害逐渐被认识，分子检测技术提高了VP诊断水平，在病理生理机制方面，我们提出病毒性感染中毒症，对每一个发病机制环节的深入理解，有助于早期识别和干预、针对性治疗VP。VP未来的治疗方向，一方面是针对病因的抗病毒治疗药物成为研发新热点，另一方面是针对过度免疫的宿主靶点治疗，两方面治疗相结合，将是VP，特别是病毒性感染中毒症的重要方向。
引用: 曹彬. 病毒性肺炎和病毒性感染中毒症 [J] . 中国医学前沿杂志（电子版）, 2023, 15(1) : 4-7.