血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌感染的诊治与防控中国专家共识

碳青霉烯类药物是治疗细菌感染，特别是肠杆菌科细菌感染的最强效的β-内酰胺类药物^[1]。临床上此类菌株一旦对碳青霉烯类药物产生耐药，其治疗将面临极大困难。近年来，碳青霉烯类药物耐药的肠杆菌科细菌（CRE）感染的发生率逐渐升高。相较于碳青霉烯类药物敏感的肠杆菌科细菌（CSE），由于CRE感染的治疗方法有限、有效的抗感染治疗往往被延迟^[2]，因此CRE感染患者的死亡率较高^[2,3]。由于CRE感染的高危害性，2013年美国疾病控制与预防中心（CDC）将CRE列为耐药细菌"紧急"级别的首位^[4]。

血液肿瘤患者是发生CRE感染的高危人群^[5,6]。这些患者由于原发性免疫缺陷和接受化疗、放疗、造血干细胞移植（HSCT）等治疗措施导致中性粒细胞缺乏等免疫功能缺陷，其CRE感染的发生率和病死率较其他科室患者更高^[7,8]。在血液肿瘤患者中，分离出的CRE主要为大肠埃希菌、其次为肺炎克雷伯菌，这与ICU患者中主要为肺炎克雷伯菌、其次为大肠埃希菌不同^[9,10]；不同的CRE菌株其碳青霉烯酶的分布也不同；而针对不同的碳青霉烯酶，抗生素的选择也不同^[11]。因此，针对血液肿瘤患者CRE感染的诊断、治疗和防控的共识是血液科医师在临床工作中的迫切需要。本共识由国内血液、感染等相关的专家共同讨论制订，旨在为血液肿瘤患者CRE感染的诊治和防控提供参考意见。

一、CRE概述

1．CRE的定义：

满足以下任一条件的肠杆菌科细菌：

①对任一碳青霉烯类药物耐药[亚胺培南、美罗培南、多利培南的最低抑菌浓度（MIC）≥ 4 mg/L，或厄他培南MIC≥2 mg/L]；

②产碳青霉烯酶；

③如果是对亚胺培南天然耐药的细菌（如摩氏摩根菌、变形杆菌属、普罗威登斯菌属），必须对其他碳青霉烯类药物（如美罗培南、厄他培南、多利培南）耐药^[12]。

2．CRE的发生机制：

CRE机制包括^[13,14,15]：

①产生碳青霉烯酶，水解碳青霉烯类抗菌药物；

②外膜孔道蛋白缺失或表达降低，导致抗菌药物不能透过细胞膜进入细菌内，通常合并AmpC头孢菌素酶或超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的生成过多；

③编码外排泵的基因过度表达、导致抗菌药物清除增加；

④青霉素结合蛋白的结构改变，导致其与碳青霉烯类药物的亲和力下降。

其中，第①和第②种是主要机制。

依据Ambler分类系统将β-内酰胺酶分为4类：A、B、C、D。其中A、B、D类为碳青霉烯酶^[14,15]（表1），而C类为头孢菌素酶。

二、CRE感染的流行病学特征

1．CRE感染的发生率：

自2000年以来，CRE感染的发生率逐年增加，但不同国家及地区CRE感染的发生率存在差异。2001年美国CRE感染的发生率为1.2%，2011年则升至4.2%^[16]。2010-2013年欧洲CRE感染的发生率为2.0%，其中波兰最高达17.3%，其次为意大利（7.5%）和希腊（7.4%）^[17]。与欧美国家相比，我国CRE感染的发生率更高，2014年为12.5%，2016年为22.9%^[18]，2019年则升至26.8%（CHINET监测网资料）。基于出院人口的CRE检出率，以江苏最高（14.38例/10万患者日），其次为上海（7.00例/10万患者日），青海最低（0.32例/10万患者日）^[19]。在分离菌株中，最常见的为肺炎克雷伯菌，其次为大肠埃希菌^[18,19]。

血液肿瘤患者、接受HSCT的患者是CRE感染的高危人群。在血液肿瘤合并肠杆菌科细菌所致血流感染（BSI）的患者中，欧美CRE感染的发生率为4.7%~23.1%^[3, 20]。我国血液肿瘤患者CRE感染的发生率各地报道有一定差异。国家细菌耐药监测网资料显示2019年广东省50家医院血液科中肠杆菌科细菌所致BSI中CRE感染的发生率为6.2%，安徽省立医院2010-2014年CRE感染的发生率为8.9%，中国医学科学院血液病医院2014-2018年CRE感染的发生率为4.6%^[21,22,23]。在HSCT后发生肠杆菌科细菌所致BSI的患者中，欧洲CRE感染的发生率为8.4%~10.0%^[2, 24]，我国为6.2%~10.4%^[25,26,27]。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）（15.8%~23.7%）高于自体造血干细胞移植（auto-HSCT）（4.8%~8.9%）^[2, 24]，替代供者移植高于同胞相合移植^[24,25,26]。

欧美国家血液肿瘤患者CRE感染的菌株类型以肺炎克雷伯菌（70.0%~80.0%）为主，其次为大肠埃希菌（5.0%~20.0%）^[2, 24]。但是，我国血液肿瘤患者，CRE感染的菌株类型大肠埃希菌（56.0%~58.1%）和肺炎克雷伯菌（36.0%~41.9%）几乎各占一半^[8, 28]。

2．CRE的分子流行病学特征：

我国CRE以产KPC酶及NDM酶为主，部分产IMP酶。不同CRE菌株其产酶方式不同，大肠埃希菌以产NDM（74.8%）为主，肺炎克雷伯菌以产KPC（77.1%）为主，阴沟肠杆菌以产NDM为主（52.5%）^[11]。KPC与NDM都属于碳青霉烯酶，都可以水解绝大多数β-内酰胺药物，包括碳青霉烯类。不同之处在于，KPC为丝氨酸酶，可以水解氨曲南，但能被新型酶抑制剂阿维巴坦、韦博巴坦所抑制；而NDM为金属酶，不能水解氨曲南，但不被阿维巴坦、韦博巴坦等抑制^[14]。

三、CRE感染的危险因素和临床预后

血液肿瘤患者发生CRE感染的危险因素包括：CRE定植，既往CRE感染，既往使用碳青霉烯类、酶抑制剂复合制剂、喹诺酮类、氨基糖苷类和头孢菌素类抗菌药物，老年患者，入住ICU，长期住院，长时间（≥7 d）中性粒细胞缺乏和接受allo-HSCT等^{[2,3, 29,30,31]}。此外，长期中性粒细胞缺乏、出现消化道症状、肛周感染、黏膜炎、接受放化疗和多部位CRE定植是CRE定植者发生BSI的危险因素^{[9, 28, 32]}。

由于血液肿瘤患者、接受HSCT的患者存在中性粒细胞缺乏、免疫抑制剂应用等免疫功能缺陷，因此CRE感染所致的病死率高^[29, 33]。文献报道，在血液肿瘤合并BSI的患者中，CRE所致30 d相关病死率高达51%^[3]；在接受HSCT患者中，CRE感染患者3个月的总体病死率为58%，allo-HSCT明显高于auto-HSCT^[34]。

四、CRE的表型检测^[35]

1．表型初筛试验：

主要有以下2种：

①纸片扩散法：美罗培南（每片10 μg）或亚胺培南（每片10 μg）纸片抑菌圈直径<22 mm；

②肉汤稀释法或E-test法：美罗培南或亚胺培南MIC ≥2 mg/L。

2．表型确证试验：

主要有以下3种：

①改良碳青霉烯灭活试验（mCIM）；

②Carba NP试验；

③EDTA-碳青霉烯灭活试验（eCIM）。其中mCIM和eCIM是国内最常用的检测方法。mCIM和Carba NP试验主要用于检测产碳青霉烯酶，而eCIM主要用于检测产金属酶。

五、CRE感染的抗菌药物治疗

CRE感染的治疗原则：

①临床标本中分离到或分子学手段检测到CRE，尤其是以痰液为主的非无菌标本中检出CRE时，首先应结合临床表现区分是感染还是定植。

②尽量根据药敏结果选择敏感抗菌药；或选择中介或接近中介或有一定抑菌圈的抗菌药，一般足剂量联合治疗；有条件实验室应检测联合药敏或CRE的分子耐药表型，实现精准治疗。

③根据PK/PD原理设计给药方案，如增加给药剂量、延长抗菌药的滴注时间。

④肝肾功能异常、老年患者，抗菌药物的剂量应作适当减量。

⑤消除感染危险因素，积极处理原发疾病。

⑥抗菌药物治疗的疗程决定于感染的严重程度、基础疾病、抗菌药物对CRE菌株的杀菌作用等多方面因素^[36]。

（一）治疗CRE感染的常用抗菌药物见表2^{[37,38,39,40,41]}

（二）CRE感染的抗菌治疗策略

1．CRE感染的经验性治疗^{[42,43,44,45]}：

随着抗菌药物耐药问题的日益严重，对特定人群可以考虑进行CRE感染的经验性治疗，在启动经验性治疗前需要进行风险评估^{[32, 46,47,48]}（表3）。

（1）适用人群：同时满足下述3个条件的患者，可以考虑进行经验性治疗。

① CRE主动筛查阳性或既往CRE感染或局部有CRE流行（近期住院患者中CRE检出率>20%）；

②出现发热或其他可能的感染症状和体征；

③风险评估为高风险（表3）。

（2）初始经验性抗CRE治疗方案：

①需要覆盖假单胞菌和其他常见的革兰阴性菌[如产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）的肠杆菌科细菌]；

②需要覆盖CRE，可以根据CRE主动筛查或既往CRE感染时的微生物学检测结果，并根据CRE的局部流行情况进行选择（表2）。

（3）初始经验性抗CRE治疗的再次评估（图1）^[49,50]

①评估时间：初始经验性抗CRE治疗2~4 d后。

②评估指标：临床疗效和微生物学证据。

2．CRE感染的目标治疗（图2）^{[42,43,44,45,46]}：

（1）适用人群：临床与微生物学证实的CRE感染患者即有感染的临床症状和体征、感染部位分离到CRE。

（2）抗菌药物选择：依据微生物学检测结果选择具有体外活性的抗菌药物单药或联合应用^{[37, 39, 42, 44,45]}（表4）。同时需要考虑CRE的表型和感染部位（图2）。

对产KPC酶的CRE感染患者：足剂量的头孢他啶/阿维巴坦单药应用临床有效率优于其他抗菌药物的联合治疗方案^[51]；但对于头孢他啶/阿维巴坦与其他抗菌药物联合应用是否优于其单药应用还有争议，荟萃分析显示两组患者微生物清除率和病死率均无明显差异^[52]；头孢他啶/阿维巴坦之外的其他抗菌药物的联合治疗方案优于单药治疗方案，且含有碳青霉烯类的联合方案优于不含碳青霉烯类的联合方案^[41, 53,54]。

基于目前的临床研究资料，本共识推荐：对于非产金属酶的CRE感染者，宜选头孢他啶/阿维巴坦单药治疗，其次可以选择其他抗菌药物的联合治疗方案。动态监测CRE对头孢他啶/阿维巴坦的MIC值对于药物剂量和联合方案选择有帮助；而对于产金属酶的CRE感染者，可以选择头孢他啶/阿维巴坦+氨曲南或其他抗菌药物的联合治疗方案，如以多黏菌素为基础或以替加环素为基础的方案。

六、CRE医院感染的预防和控制措施^{[55,56,57,58]}

CRE感染的增多是抗菌药物选择压力、耐药基因水平传播和耐药克隆菌株传播共同作用的结果。必须将医院感染防控措施与抗菌药物临床应用管理相结合才能有效阻遏CRE的传播、减少耐药菌感染。

（一）CRE的监测

1．CRE的主动筛查（强推荐）^{[56,57,58,59]}：

（1）定义：通过对无症状患者的标本进行培养、检测，发现CRE定植者。

（2）筛查人群：

①存在CRE感染的危险因素；

②患者从CRE流行区域转入；

③患者入住医院或病区局部有CRE流行；

④患者同一病房或同一病区其他患者为CRE定植或感染者^{[31, 34, 43, 60]}。

（3）筛查标本：粪便是最佳的筛查标本，如不易留取可以选择直肠拭子标本，其次是肛周拭子标本。咽喉部、会阴部、气道内及伤口部位的标本也可作为筛查部位，采用≥2个部位主动筛查，有助于提高检出率。样本的留取和送检参考2017年WHO指南^[57]。

（4）筛查频率：目前还未确定血液肿瘤患者CRE主动筛查的最佳频率。推荐对高危患者，于入院时及入院后每周一次进行CRE主动筛查，住院期间为期4周的筛查是较合理和经济的时间周期^[61,62]。

2．环境中CRE的筛查（常规推荐）：

（1）筛查范围：

① CRE定植或感染者，及参与医疗工作的医护人员所接触的周围环境；

② CRE高流行区域（近期住院患者中CRE检出率>20%）内的周围环境。

（2）检测方法：见CRE的主动筛查。

（二）对CRE定植或感染者实施的感控措施^{[55,56,57,58]}

1．手卫生（强推荐）：

（1）适用情况：在接触患者前后，实施清洁或无菌操作前后，接触患者血液体液后，接触患者周围环境后。

（2）方式：包括洗手和手消毒。同时，强调戴手套不能替代手卫生，在戴手套前和脱手套后应执行手卫生。

2．接触性预防和隔离（强推荐）：

（1）隔离措施：

①患者安置：将患者安置在单人房间；当条件受限时，可将感染或定植相同病原体的患者安置在同一病房；

②设立隔离标识；

③诊疗用品应专人专用；

④医护人员对患者实施诊疗护理操作时应戴手套和穿隔离衣；

⑤限制患者的转运。

（2）隔离期限：目前尚不明确。对于CRE定植者，原则上应隔离至至少连续2次主动筛查为阴性（间隔为每周1次）；对于CRE感染者，原则上应隔离至感染的症状好转或治愈、且CRE培养连续2次阴性。

3．环境表面清洁（强推荐）：

对CRE定植者或感染者、以及护理该患者的医护人员频繁接触的物体表面进行定期、充分清洁。通常以次氯酸盐作为环境清洁剂。环境表面清洁后，要留取环境中各部位的标本进行CRE筛查。出现CRE流行的区域，应暂时关闭病房，并进行彻底环境清洁。

4．去定植措施（作用尚不明确）^[56]：

（1）全身洗必泰擦浴：通常使用2%的洗必泰溶液每日全身擦拭。对CRE定植者，全身擦浴的去定植疗效尚不明确^[56]。

（2）肠道去定植：通常给予庆大霉素（每次80 mg，每日4次，口服）+多黏菌素E（每次1×10⁶，每日4次，口服）。目前对CRE去定植仍存在争议，且还存在诱导细菌耐药的风险，因此需要更多的循证医学证据^[63,64]。

（三）加强抗菌药物的管理^[56]

1．严格掌握抗菌药物的应用指征和应用疗程（强推荐）：

制定各级医疗机构的治疗指南或方案，严格掌握抗菌药物的应用指征和应用疗程，限制不必要的、长时间的、特定抗菌药物的应用。

2．抗菌药物的轮换（作用尚不明确）：

在防控CRE感染方面，抗菌药物轮换策略证据不足，仅慎重推荐在特定病区执行抗菌药物轮换策略。

七、结语

CRE感染的发生率呈逐年上升趋势，CRE感染已经成为公共卫生安全的重大威胁。血液肿瘤患者不仅是CRE感染的高危人群，而且CRE感染相关病死率较高。本共识根据现有的研究结果，提供针对血液肿瘤患者CRE感染的诊断和治疗策略。同时建议感染控制的相关措施，包括主动筛查、手卫生、接触性隔离、环境消毒和加强抗菌药物的管理等来遏制CRE感染发生和传播。

引用: 中华医学会血液学分会, 中国医师协会血液科医师分会. 血液肿瘤患者碳青霉烯类耐药的肠杆菌科细菌（CRE）感染的诊治与防控中国专家共识（2020年版） [J] . 中华血液学杂志,2020,41 (11): 881-889.

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