血液透析滤过质量控制临床实践指南（第6-9部分）
血液透析滤过质量控制临床实践指南（第6-9部分）
第六部分 抗凝治疗
HDF的抗凝治疗方法与血液透析基本相同，应遵循《血液净化标准操作规程（2021版）》［42］。
一、凝血状态的评估与监测
推荐意见27：HDF治疗前应评估患者的凝血状态以及出血或血栓栓塞疾病的风险，指导抗凝剂的选择；首次HDF治疗时通过评估治疗过程中体外循环和患者体内凝血状态，以及治疗结束时患者体内凝血状态，调整抗凝剂剂量；并通过定期凝血状态评估，调整抗凝剂使用。（D5）
（一）HDF治疗前凝血状态的评估［60］
1. 评估内容：（1）依据患者的既往病史、临床特征和抗凝药物的使用情况，评估患者是否存在出血或血栓栓塞的风险；（2）通过实验室检测评估患者的内源性、外源性和凝血共同途径状态，以及血小板功能和纤溶活性状态，明确患者的出血或血栓栓塞风险。
2. 评估指标：建议常规检测APTT或活化凝血时间（ACT）、凝血酶原时间（PT）或国际标准化比值（INR）、纤维蛋白原、全血血小板计数及D-二聚体，有条件的单位建议常规检测抗凝血酶活性。
（二）首次HDF治疗时凝血状态的监测
1. 监测内容：治疗过程中从HDF管路的静脉端采血，评估体外循环的凝血状态，明确抗凝治疗有效性；治疗过程中从HDF管路动脉端或患者静脉采血，以及治疗结束时从患者静脉采血，评估患者体内凝血状态，明确抗凝治疗安全性。
2. 监测指标：依据选择使用抗凝剂：（1）普通肝素：ACT；（2）低分子肝素：抗凝血因子Ⅹa活性；（3）阿加曲班或甲磺酸萘莫司他：APTT；（4）枸橼酸局部抗凝：APTT或PT、游离钙以及患者血液总钙/游离钙比值、钠离子、碳酸氢盐和二氧化碳水平。
（三）凝血状态的定期评估
每次HDF治疗结束后视觉凝血指标评估：根据每次HDF治疗结束后透析管路、透析器/血滤器的目测凝血情况以及穿刺点的止血时间等，经验性调整抗凝剂剂量，具有实时、简单、易行的特点。89个透析中心涉及6 093例透析患者的横断面观察性研究结果显示，调整普通肝素或低分子肝素的剂量调整方法为体外循环回路凝血（88.2%的中心）、回血后穿刺部位出血（75.3%的中心）以及患者体重（57.6%的中心）［61］。37家血液透析中心2 829例后稀释on-line HDF治疗患者的多中心回顾性研究结果显示，目测为洁净透析器的患者透析充分性显著高于其他类别透析器；目测评估透析结束后的透析器状态是帮助医师确定理想肝素剂量的绝佳机会，并建立了透析器和管路凝血状态的分级方法（图1、2）［62］。
HDF治疗结束后出现显著的透析器/血滤器凝血，以及血栓栓塞或出血性疾病，应重新评估患者HDF治疗前、治疗过程中、治疗结束后的凝血状态（评估指标同上），调整抗凝剂的种类和剂量。
维持性HDF治疗患者，建议至少每3个月评估1次患者HDF治疗前、治疗过程中、治疗结束后的凝血状态（评估指标同上），调整抗凝剂的种类和剂量。
二、抗凝剂的选择
推荐意见28：抗凝剂的选择应首先除外抗凝剂使用禁忌证；活动性出血或高危出血风险、既往普通肝素或低分子肝素过敏史或肝素诱导的血小板减少症病史的患者禁用普通肝素或低分子肝素（A1a）；合并严重肝功能障碍或新生儿酶系统发育不全的患者禁用枸橼酸钠，合并严重肝功能障碍患者禁用阿加曲班，既往甲磺酸萘莫司他过敏患者禁用甲磺酸萘莫司他（D5）。
一项基于23项维持性血液透析患者随机对照试验的系统综述与荟萃分析中，普通肝素与低分子肝素体外循环血栓危险比为1.00（95%CI：0.62~1.62），出血并发症危险比为1.16（95%CI：0.62~2.15），无明显差别［63］。15项随机/非随机对照试验7 287例患者的荟萃分析结果显示，肝素诱导的血小板减少症（HIT）发生率，普通肝素治疗时为1.5%~3.8%，低分子肝素治疗时为0.1%~0.4%；低分子肝素显著低于普通肝素［64］。此外，普通肝素和低分子肝素均具有发生过敏的风险；抗凝血酶活性<50%时，普通肝素或低分子肝素的抗凝作用显著降低，不建议选择应用。
实施局部枸橼酸钠抗凝治疗时，透析器/滤器前给予的枸橼酸钠和透析器/滤器后补充的钙盐，均将进入体内经肝脏、肾脏和肌肉代谢为碳酸氢盐和钙盐，进而碳酸氢盐分解为二氧化碳和水，经肺脏和肾脏/血液净化治疗排除。合并严重肝功能障碍或新生儿酶系统发育不全的患者不能代谢枸橼酸钠，合并肺功能障碍的患者则可导致二氧化碳潴留。合并低氧血症（动脉氧分压<60 mmHg，1 mmHg=0.133 kPa）和（或）组织灌注不足、代谢性碱中毒、高钙血症及高钠血症的患者应慎用枸橼酸钠。
阿加曲班在肝脏代谢，代谢产物由胆管系统排泄，肝功能不全患者阿加曲班的清除可减少75%，半衰期延长2~3倍［65］。文献报道血液透析患者应用甲磺酸萘莫司他可发生过敏反应［66, 67］，因此既往甲磺酸萘莫司他过敏患者禁用。
推荐意见29：对无出血风险的患者，建议选择普通肝素或低分子肝素作为HDF的抗凝剂。（A1a）
基于11项维持性血液透析患者的随机对照试验的荟萃分析结果显示，与普通肝素比较，低分子肝素的体外循环血栓形成（RR=1.15，95%CI：0.70~1.91，I2=57.3%）、出血事件（RR=0.96，95%CI：0.27~3.43，I2=62.8%）以及血管通路压迫时间［加权平均差（WMD）=-0.87，95%CI：-2.75~1.02］均无明显差别［68］。
推荐意见30：对合并出血性疾病或高危出血风险的患者，除外药物禁忌，on-line HDF治疗时推荐选择阿加曲班或甲磺酸萘莫司他作为HDF的抗凝剂；非联机HDF治疗时也可选择局部枸橼酸钠抗凝。（A1b）
接受间歇性静脉-静脉血液滤过（IVVH）的伴有高危出血风险的急性肾损伤患者的前瞻性随机对照试验中，与无抗凝剂比较，阿加曲班可有效提供体外循环抗凝作用，且不影响患者体内凝血状态，未发现严重出血和严重不良反应［69］。
一篇针对17项观察性研究和3项随机对照试验的荟萃分析结果显示，与无抗凝实施CRRT组比较，使用甲磺酸萘莫司他实施CRRT组的滤器寿命显著延长（WMD=-8.4，95%CI：-9.9~-6.9，I2=33.7%）［70］。73例合并出血倾向、实施CRRT的急性肾损伤患者的前瞻性随机对照研究中，与无抗凝药物比较，甲磺酸萘莫司他显著延长滤器寿命、减少使用滤器数量，而输血及患者病死率或生存率无明显差异［71］。
另一篇基于14项随机对照试验1 134例接受CRRT患者的荟萃分析结果显示，与肝素治疗组比较，枸橼酸钠治疗组的患者病死率无明显差异（RR=0.97，95%CI：0.84~1.13）；但显著延长连续静脉-静脉血液滤过（CVVH）亚组（MD=8.18，95%CI：3.86~12.51）和稀释前亚组（MD=17.51，95%CI：9.85~25.17）的管路使用时间，显著降低出血风险（RR=0.31，95%CI：0.19~0.51），显著减少HIT发生风险（RR=0.41，95%CI：0.19~0.87）［72］。17项观察性研究和3项随机对照试验的荟萃分析结果显示，与无抗凝实施CRRT组比较，使用局部枸橼酸抗凝实施CRRT组的滤器寿命显著延长（WMD=-23.01，95%CI：-28.62~-17.39，I2=0）［70］。
需要注意的是，on-line HDF治疗时置换液和透析液中均含有钙离子，由于含钙透析液（前稀释HDF治疗还包括含钙置换液）不断进入透析器/滤器，导致透析器/滤器静脉端大部分无法实现控制游离钙离子浓度0.25~0.35 mmol/L，不能实现透析器/滤器和静脉壶的有效抗凝，增加透析器/滤器和静脉壶凝血事件发生风险；若达到体外循环的充分抗凝，必须增加枸橼酸盐的输注量，可导致代谢性碱中毒、低钙血症和高钠血症发生风险增加，且同时置换液的钙浓度不能有效拮抗输注的枸橼酸，增加出血和低钙血症风险；后稀释HDF治疗时静脉壶追加补充枸橼酸盐可减少静脉壶凝血，但增加枸橼酸盐的输注量，导致低钙血症、代谢性碱中毒和高钠血症发生风险进一步增加。因此，on-line HDF治疗时不建议使用局部枸橼酸钠抗凝治疗；局部枸橼酸钠抗凝治疗仅适用于合并出血或高危出血风险、同时合并严重电解质紊乱，需要调整置换液电解质浓度而进行非联机HDF治疗的患者，此时应采用无钙的商品化置换液。
推荐意见31：对既往发生HIT的患者，进行HDF治疗时禁用肝素类药物，推荐选择阿加曲班作为抗凝剂，或选择其他抗凝药。（A1a）
一项47例前瞻性多中心研究中接受了阿加曲班治疗且合并肾功能衰竭需要肾脏替代治疗的HIT患者回顾性分析结果显示，阿加曲班可提供有效抗凝作用，且出血风险较低［73］。5项随机对照试验213例肾脏替代治疗患者的荟萃分析结果显示，阿加曲班显著降低HIT患者肾脏替代治疗中新发血栓的发生率（RR=0.40，95%CI：0.21~0.75，I2=0）［74］。
三、抗凝剂的剂量及其调整与给药方式
推荐意见32：以普通肝素作为抗凝剂时，采用初始剂量后持续透析器/血滤器前追加给药方式，HDF结束前30 min停止追加。（D5）
普通肝素的相对分子质量5 000~20 000 D，与分子量62 000 D的抗凝血酶结合后不能被透析器/血滤器清除，因此推荐给予初始剂量充分阻断血液流经透析管路和血滤器诱发的凝血活化基础上，通过透析器/血滤器的追加剂量，增强体外循环抗凝作用；尿毒症患者普通肝素半衰期为30~60 min，为在透析结束后恢复患者体内凝血状态，建议在透析结束前30~60 min停止追加剂量［60］。
推荐意见33：以低分子肝素作为抗凝剂时，建议HDF治疗前从静脉端一次性给药。（A1b）
一项16例维持性血液透析患者（含8例HDF治疗患者）双中心、前瞻性、开放标记的随机交叉试验结果显示，依诺肝素作为抗凝剂的HDF治疗患者，4 h的抗凝血因子Ⅹa活性，静脉给药显著高于管路动脉端给药［（0.82±0.29）U/ml比（0.39±0.14）U/ml，P<0.001］［75］。13例维持性后稀释HDF治疗患者的前瞻性随机交叉试验结果证实，HDF前动脉端注射可导致亭扎肝素抗凝活性的丧失［76］。49例on-line HDF治疗患者的前瞻性对照试验结果显示，与管路动脉端注射那屈肝素比较，静脉端给药显著增加洁净透析器比例，显著减少透析器凝结比例；那屈肝素平均使用剂量，管路动脉端注射为0.43 ml，管路静脉端注射为0.3 ml，管路静脉端注射且减少剂量33%~50%后Kt/V从1.64提高至1.75，置换液剂量从20.18 L增加至21.96 L［77］。
推荐意见34：对于伴有出血风险采用阿加曲班、甲磺酸萘莫司他或局部枸橼酸钠进行抗凝治疗的患者，依据HDF治疗过程中患者体内和体外循环凝血状态以及治疗结束后体内凝血状态的监测结果个体化调整抗凝剂的剂量。（D5）
采用阿加曲班抗凝治疗时，初始剂量75 μg/kg，追加剂量0.4~0.6 μg·kg-1·min-1持续透析器/血滤器输注；或者1~2 μg·kg-1·min-1持续滤器前输注；控制滤器后的APTT>基础值的3.0倍，患者体内APTT<基础值的1.5倍；直至HDF治疗结束。
采用甲磺酸萘莫司他抗凝治疗时，给予20~50 mg/h持续滤器前输注。甲磺酸萘莫司他的有效剂量和监测方法尚未形成共识，一般而言应控制患者体内APTT<基础值的1.5倍，以避免发生出血事件。甲磺酸萘莫司他半衰期很短，应在HDF治疗结束时再停用。
对于同时合并严重电解质紊乱，需要调整置换液电解质浓度而进行非联机HDF治疗的患者采用局部枸橼酸钠抗凝治疗时，推荐使用无钙的商品化置换液，透析器/血滤器前持续输注枸橼酸钠，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25~0.35 mmol/L，PT>基础值的2.5倍、INR>2.5或APTT>基础值的3.0倍；在静脉端持续输注钙制剂，控制患者体内游离钙离子浓度1.00~1.35 mmol/L，PT、INR或APTT<基础值的1.5倍；直到HDF治疗结束。不建议on-line HDF治疗时采用局部枸橼酸钠抗凝治疗。
四、防治抗凝治疗的不良事件
推荐意见35：发生抗凝治疗不良事件时，及时评估患者出凝血状态，重新选择抗凝药物及其剂量；并针对不良反应给予处理。（D5）
（一）出血与血栓栓塞性疾病
对于合并出血或出血高危风险的患者，应尽可能选择枸橼酸钠（非联机HDF）、阿加曲班或甲磺酸萘莫司他作为抗凝药物，而非进行无抗凝药物治疗；应注重HDF治疗前凝血状态的评估，加强血液净化治疗过程中体内凝血状态的监测，个体化抗凝治疗。普通肝素或低分子肝素过量可给予适量的鱼精蛋白，枸橼酸钠过量可补充钙制剂，阿加曲班或甲磺酸萘莫司他过量可短暂观察，严重者可给予凝血酶原制剂或血浆；发生血栓栓塞性疾病时应给予抗凝、促纤溶药物治疗［78］。
（二）抗凝药物的不良事件
1. 普通肝素或低分子肝素：发生过敏或HIT应禁用肝素类药物；发生HIT后应给予阿加曲班抗凝和（或）促纤溶药物治疗。
2. 枸橼酸钠：代谢性碱中毒、高钙血症、低钙血症及高钠血症等，发生后应适当减少其后HDF治疗时的枸橼酸钠剂量，严重时应停用枸橼酸钠，改用阿加曲班或甲磺酸萘莫司他，不具备条件时可采用无抗凝剂进行HDF治疗。
3. 阿加曲班：过敏、低血压、发热、恶心、腹泻、房室传导阻滞、室性心动过速等；发生过敏和（或）严重低血压的患者其后HDF治疗时应禁用阿加曲班；发生其他不良事件的患者给予对症治疗，严重时应停用阿加曲班，改用枸橼酸钠或甲磺酸萘莫司他，不具备条件时可采用无抗凝剂进行HDF治疗。
4. 甲磺酸萘莫司他：高血钾、低血钠、过敏、粒细胞减少、血小板异常、肝功能异常、腹泻、恶心、呕吐等；发生过敏的患者其后HDF治疗时应禁用甲磺酸萘莫司他；发生高血钾或低血钠的患者其后HDF治疗时应调整透析液和（或）置换液的钾离子与钠离子浓度；发生其他不良事件的患者给予对症治疗，严重时应停用甲磺酸萘莫司他，改用枸橼酸钠或阿加曲班，不具备条件时可采用无抗凝剂进行HDF治疗。
五、抗凝治疗的医疗质量控制指标
推荐意见36：HDF抗凝治疗按以下指标进行质量控制。建议按照质控指标管理与控制HDF抗凝治疗的医疗质量。（D5）
1. HDF治疗前凝血指标检测完成率：HDF治疗前完成系统凝血指标检测的患者占接受HDF治疗患者的比例。系统凝血指标：至少包括全血血小板计数、APTT或ACT、PT或INR、纤维蛋白原定量以及D-二聚体，有条件的单位应检测抗凝血酶活性。
2. HDF治疗期间定期凝血状态评估完成率：HDF治疗期间至少3个月完成1次系统凝血指标检测的患者占接受HDF治疗患者的比例。系统凝血指标：至少包括全血血小板计数、APTT或ACT、PT或INR、纤维蛋白原定量以及D-二聚体，有条件的单位应检测抗凝血酶活性。
3. HDF治疗结束后严重透析器/血滤器凝血发生率：HDF治疗结束后透析器/血滤器的凝血纤维丝>30%的例次占全部HDF治疗例次的比例。
4. 出血或血栓栓塞疾病发生率：单位时间内，发生出血或血栓栓塞疾病的患者占全部HDF治疗患者的比例。
第七部分 处方设置
一、HDF的处方设置
HDF的处方设置包括透析器/血滤器、治疗模式、超滤量、透析频率、透析液等内容。HDF在透析器、血流量和透析液流速、抗凝剂使用等方面不同于血液透析［1］。临床上应综合考虑患者具体情况施行个性化的治疗。
推荐意见37：首选血滤器，也可使用具有高水分通透性和高溶质渗透性的高通量透析器进行HDF治疗，应满足超滤系数>20 ml·h-1·mmHg-1·m-2，β2-微球蛋白筛选系数>0.6。（A1b）
30例成年维持性血液透析患者单中心、前瞻性、开放、随机交叉对照试验结果显示，在其他透析参数保持不变的条件下，血滤器较高通量透析器清除β2-微球蛋白、肌红蛋白、催乳素和白蛋白的效果显著增加，提示血滤器较高通量透析器能够增加中分子物质的清除［79］。欧洲透析工作组（EUDIAL group）定义HDF透析器/滤器标准为超滤系数>20 ml·h-1·mmHg-1·m-2，β2-微球蛋白筛选系数>0.6［80］。但因为高通透性膜透析器在有效清除中分子毒素的同时也可能会导致白蛋白等生理必需物质的丢失，高通量透析器的选择还需根据患者情况个体化选择，并根据体表面积选择血滤器的膜面积，通常为1.6~2.2 m2。
此外，原则上后稀释HDF治疗时，由于产生血滤器/透析器内的血液浓缩，容易升高TMP，具有发生破膜风险；应选择能承受更大TMP，相对较短且膜面积较大的血滤器/透析器。前稀释HDF治疗时，应选择长度较长的血滤器/透析器，以达到更好的溶质清除效果。
临床医师要充分了解血滤器/透析器的特性，包括膜成分、消毒方式、膜面积、通量、溶质总转运系数（KoA）、超滤系数（Kuf）及生物不相容性等［81］，并根据治疗目的、治疗模式及患者体表面积、血流速度等进行合理选择。
推荐意见38：建议每次透析净超滤总量不超过干体重的5%（D5）。推荐每次HDF治疗前稀释置换液量为30~50 L（B2b），后稀释置换液量为18~25 L（A1a）。
每次透析前根据患者既往透析过程中血压和透析前血压情况、机体容量状况以及透前实际体重，计算需要的净超滤量。建议每次透析净超滤总量不超过干体重的5%。存在严重水肿、急性肺水肿等情况时，超滤速度和总量可适当提高。根据总超滤量及预计治疗时间，设定超滤速度。同时在治疗中应密切监测血压变化，避免透析中低血压等并发症发生。
4项多中心、前瞻性随机对照研究（CONTRAST、TURKISH、ESHOL和French研究）2 793例维持性血液透析患者的个体汇总数据分析结果显示，每周3次、每次置换量>17.4~23 L后稀释HDF，才能较血液透析显著降低全因死亡和心血管病死亡风险［15］。2 293例接受后稀释的on-line HDF治疗、随访至少2年的维持性透析患者队列研究中，每周置换液剂量>56.8 L（32.7 L/m2）才能显著增加患者生存率［7］。基于1998—2001年欧洲DOPPS研究数据的2 165例维持性血液透析患者回顾性队列分析结果显示，每周3次、每次置换量15~25 L后稀释HDF较低通量血液透析显著降低全因死亡风险［14］。基于日本透析治疗学会肾脏数据注册数据库创建的5 000对患者的血液透析或前稀释on-line HDF倾向匹配队列，证实置换量>40 L/次的前稀释HDF患者的1年全因死亡率和心血管病死亡率均显著低于血液透析患者［39］。
《血液净化标准操作规程（2021版）》［42］中提出，根据滤器的超滤系数及血流速度，前稀释置换液量为血流量的50%~60%，建议前稀释HDF置换量30~50 L；后稀释置换液量为血流量的25%~30%，建议后稀释HDF置换量18~25 L。
推荐意见39：推荐至少每周1次HDF治疗（B2b），有条件建议每周3次（A1a）。
多项关于HDF治疗的随机对照研究是基于每周3次的治疗模式。381例65岁以上老年维持性血液透析患者前瞻性、开放标签随机对照试验（French研究）结果显示，每周3次HDF较高通量血液透析可以减少低血压及肌肉痉挛风险［6］；906例维持性血液透析患者的ESHOL研究结果显示，每周3次HDF较高通量血液透析的全因死亡率减少30%，心血管事件死亡率减少33%，感染相关死亡率减少55%［5］。上述4项多中心、前瞻性随机对照研究患者的个体汇总数据分析也证实，每周3次每次充足置换量后稀释HDF可较血液透析显著降低全因死亡和心血管病死亡风险［15］。目前欧洲及日本已广泛开展每周3次on-line HDF治疗。目前我国由于医疗保险政策、透析机及经济因素等限制，较难开展每周3次HDF治疗。我国一项多中心回顾性队列研究中，根据HDF治疗频率分为每个月1次HDF、每周1次HDF以及单纯高通量血液透析，结果显示每周1次HDF较其他2组在病死率、营养状况、住院事件及住院人次等方面均有改善［8］。我国另一项纵向队列研究结果显示，多数患者每周接受1次HDF，与血液透析的校正死亡风险比为0.85（95%CI：0.71~1.03），提示HDF在中国具有临床益处［82］。因此，建议根据实际情况至少每周2次血液透析治疗结合1次HDF治疗。
推荐意见40：单次HDF治疗时间≥4 h。（A1b）
HDF治疗时间通常为4 h［4］。French研究平均HDF治疗时间为3.91~3.98 h［6］；ESHOL研究的HDF时间为234.3~236.6 min［5］；CONTRAST研究的HDF治疗时间为3.77~3.81 h［3］。因此推荐将HDF单次治疗时间设定为4 h。
推荐意见41：推荐需结合患者的病情、技术设备的可及性及医疗保险政策等多种因素进行综合考虑选择前稀释或后稀释模式（D5）；推荐满足血流量≥300 ml/min结合红细胞比容≤35%的接受HDF治疗患者选择后稀释HDF治疗模式（A1a）；建议血流量≤250 ml/min或红细胞比容>35%的接受HDF治疗患者选择前稀释HDF治疗模式（B2b）；血流量250~300 ml/min患者结合红细胞比容，选择后稀释或依据病情需求选择治疗模式（D5）。
如前所述，后稀释置换液量为血流量的25%~30%，建议后稀释HDF置换量18~25 L。后稀释HDF治疗时不同血流量对应的超滤量见表3。因此，为达到有效的置换剂量，采用滤过分数25%需要血流量≥300 ml/min，采用滤过分数30%需要血流量≥250 ml/min。
前瞻性、开放、随机交叉对照试验结果显示，小分子溶质清除率受血流量的影响更明显，当血流量增加至500~600 ml/min时，小分子溶质清除率仍逐步增加，但中大分子溶质的清除率在血流量超过250 ml/min后不再增加［79］。欧盟药品监督管理局on-line HDF共识会议报告认为，HDF最适合的血流速度为350~450 ml/min［80］。ESHOL研究中HDF血流量为379~398 ml/min［5］，而CONTRAST研究中HDF使用的血流量为312~352 ml/min［3］。
推荐意见42：HDF常采用透析液流速为500~800 ml/min（A1a）；透析液温度常设定为36.5 ℃，对于反复发生透析中低血压患者可尝试进行低温透析（A1a），合并发热的患者可进行低温透析（A1b）。
前瞻性、开放、随机交叉对照试验结果显示，透析液流量从500 ml/min增加至800 ml/min，小分子溶质的清除率逐步增加，但中大分子溶质清除率无明显变化［79］。ESHOL研究中HDF透析液流速为541~590 ml/min［5］。2 293例至少随访2年的on-line HDF患者的回顾性队列研究中，HDF透析液流速为（506.1±53.6）ml/min［7］。
26项随机对照试验484例维持性血液透析患者的荟萃分析结果显示，与标准温度透析（透析液温度36~37.5 ℃）相比，低温透析（透析液温度34.0~35.5 ℃）的透析内低血压发生率降低了70%（95%CI：49%~89%），透析治疗时的平均动脉压提高了12 mmHg（95%CI：8~16 mmHg）；对透析充分性的影响没有明显差异［83］。但是，97个中心15 413例维持性血液透析患者的实用、双臂、平行组、基于注册、开放标签、集群随机、优越性试验结果显示，与标准温度（36.4 ℃）组比较，低温透析液（平均透析液温度35.8 ℃）组的心血管相关死亡或因心肌梗死、缺血性卒中或充血性心力衰竭入院的发生率无明显差别［22.4%比21.4%，校正相对危险度（aRR）=1.00，96%CI：0.89~1.10］，透析治疗期间平均收缩压下降值无明显差别（27.1比26.6 mmHg，MD=-0.5 mmHg，99%CI：-1.4~0.4）［84］。因此，对于反复发生透析中低血压的患者可尝试进行低温透析（透析液温度<35.5 ℃）。
10例血液透析患者随机交叉研究结果显示，常规透析液温度（37 ℃）可增加人体储热量导致核心体温升高0.4 ℃，而低温透析液（35 ℃）可阻止人体储热量和核心温度的升高［85］。因此，对于合并发热的患者可进行低温透析。
二、HDF处方设置医疗质量控制指标
推荐意见43：建议HDF处方设置按以下指标进行质量控制。（D5）
1. HDF有效剂量达标率：HDF每次治疗前稀释置换液量为30~50 L或后稀释置换液量为18~25 L患者占接受HDF治疗患者的比例。
2. 每周3次HDF治疗率：每周3次HDF治疗患者占接受HDF治疗患者的比例。
3. 透析间期体重增长控制率：透析间期体重增长<5%的患者占接受HDF治疗患者的比例。
第八部分 相关并发症防治
一、急性并发症及其处理
（一）感染
推荐意见44：与血液透析比较，HDF不增加感染风险（A1a）；但推荐在HDF治疗时必须使用超纯透析液，治疗过程中严格无菌操作，以减少感染风险（D5）。
714例维持性血液透析患者的多中心、前瞻性、随机对照试验（CONTRAST研究）中，平均3.03年随访期间，低通量血液透析与on-line HDF组间感染事件发生率无明显差异［3］。782例维持性血液透析患者的多中心、前瞻性、随机对照试验（TURKISH研究）中，平均随访22.7个月期间，on-line HDF组和高通量血液透析组间患者感染相关死亡率无明显差别［4］。405例维持性血液透析患者的随机对照试验中，3年随访结果显示，血液透析患者的C反应蛋白和IL-6浓度升高，而HDF患者保持稳定；调整基线变量后2组间的变化率存在显著差异（C反应蛋白差异20%/年，IL-6差异16%/年），提示与血液透析相比，使用超纯透析液的长期HDF可随时间推移降低炎症水平［27］。906例维持性血液透析患者多中心、开放标签、随机对照试验结果显示，与继续进行血液透析患者比较，接受on-line HDF患者的感染相关死亡率降低55%（HR=0.45，95%CI：0.21~0.96）［5］。
HDF患者的感染主要原因包括：血管通路感染、上下机无菌操作以及置换液和透析液的生物污染等。因此，应建议定期监测透析液、置换液的细菌和内毒素，定期更换内毒素过滤器；监测血管通路状态，HDF治疗过程中严格无菌操作，以减少感染风险。
推荐意见45：对于HDF治疗中或治疗后出现发热的患者，建议同时做血液、血管通路、置换液和透析液的细菌培养，检测置换液和透析液内毒素；如确诊感染应给予抗感染治疗。（D5）
对于在HDF治疗中和治疗后出现发热且其他原因不能解释的患者，应同时做血液、血管通路、置换液和透析液的细菌培养，并检测置换液和透析液内毒素；明确感染病因，并立即给予抗感染治疗。
（二）体外循环凝血
寻找体外循环发生凝血的原因是预防再次发生及调整抗凝剂用量的重要依据。HDF治疗时发生体外循环凝血的常见原因包括以下几方面。
1. 后稀释HDF超滤率过高：大部分HDF治疗采用后稀释HDF。后稀释HDF时如果超滤率过高会导致血滤器/透析器的血液室中血细胞比容和血清蛋白浓度显著增加，引起血液黏度和跨膜压升高，导致蛋白质沉积在膜表面，降低膜对液体和溶质的通透性；这些因素将超滤速率限制在血液流速的30%左右［86］。
2. 血流速度过慢：血流速度过慢或血流中断时凝血的可能性增加。因此，使用HDF时需建立可靠的血管通路，保证足够的血流量。
3. 抗凝剂用量不足：HDF需要的抗凝剂用量往往高于HD，后稀释on-line HDF患者的抗凝药剂量（普通肝素或低分子量肝素）比血液透析患者高10%~20%［87］。13例维持性HDF患者随机交叉试验证实，最有效的低分子肝素使用方式是在透析管路出口注射低分子量肝素［76］。
4. 其他：①血液黏滞度增加：存在血红蛋白过高、冷球蛋白血症、单克隆丙种球蛋白血症等高黏滞状态；②透析中输注血液、血制品或脂肪乳剂；③透析血管通路再循环过大；④各种原因引起动静脉壶气泡增多、液面过高。
推荐意见46：HDF治疗时应避免后稀释输注超滤率过高、血流速度过慢，合理选择和应用抗凝剂。（D5）
避免后稀释输注超滤率过高、避免血液速度过慢、及时调整抗凝剂剂量是预防HDF治疗时凝血的关键。其他预防方法包括：治疗前全面评估患者凝血状态，选择合适的抗凝剂及其剂量；加强透析中凝血状况的监测，及时调整抗凝剂剂量；尽可能避免透析中输注血液、血制品和脂肪乳等引起体外循环凝血的危险因素。
推荐意见47：发生轻度凝血可以追加抗凝剂用量，调高血流速度；发生重度凝血需立即回血，更换透析器/滤器和管路。（D5）
发生轻度凝血常可通过追加抗凝剂用量，调高血流速度来解决。在治疗中应严密监测患者体外循环凝血情况，一旦凝血程度加重，应立即回血，更换透析器/滤器和透析管路。
发生重度凝血常需立即回血。如因凝血程度重而不能回血，则建议直接丢弃透析管路和透析器/滤器，不主张强行回血，以免凝血块进入体内发生栓塞事件。
（三）肌肉痉挛
推荐意见48：接受HDF治疗患者应纠正低钙血症等电解质紊乱，避免HDF治疗过程中超滤率过快，预防低血压，防治肌肉痉挛；对于反复发生肌肉痉挛的患者，建议使用1.5 mmol/L钙浓度或短期使用高钙（1.75 mmol/L）透析液。（D5）
HDF治疗过程中血清离子钙下降幅度较大，是发生肌肉痉挛最常见的原因。HDF治疗过程中，第1个小时离子钙下降幅度较大，因此对潜在的低钙血症的耐受性较差［88］，故肌肉痉挛多见于每次治疗的中后期。其他常见原因包括低钾血症、低镁血症、透析中低血压、低血容量、超滤速度过快及应用低钠透析液治疗等。
因此，对于低钙血症患者HDF治疗过程中应避免起始超滤率过快，建议采用1.5 mmol/L钙浓度或短期使用高钙（1.75 mmol/L）透析液；并注意防治低钾血症、低钠血症、低镁血症，有效控制贫血和低蛋白血症；调整降压药物使用，预防透析相关低血压或肌肉痉挛的发生。
（四）透析器反应
HDF治疗时使用血滤器或高通量透析器，其透析器反应临床分为两类：A型反应（过敏反应型）和 B型反应。我国透析器反应发生率约2.11%［89］。
1. A型透析器反应
推荐意见49：发生A型透析器反应，应立即紧急处理，并寻找原因，采取预防措施避免再次发生。（D5）
A型透析器反应主要发病机制为快速的变态反应；常于透析开始后5 min内发生，少数迟至透析开始后30 min，发生率<5次/10 000透析例次。依据反应轻重可表现为皮肤瘙痒、荨麻疹、咳嗽、喷嚏、流清涕、腹痛、腹泻，甚至呼吸困难、休克、死亡等。
（1）紧急处理：①立即停止透析，夹闭血路管，丢弃管路和透析器中血液；②给予抗组胺药、糖皮质激素或肾上腺素治疗；③如出现呼吸循环障碍，立即给予心脏呼吸支持治疗。
（2）明确病因：主要是患者对与血液接触的体外循环管路、透析膜等发生变态反应所致，可能的致病因素包括透析膜材料、管路和透析器的消毒剂（如环氧乙烷）、透析器复用的消毒液、透析液受污染、肝素过敏等。另外，有过敏病史及高嗜酸细胞血症、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）应用者，也易出现A型反应。
（3）预防措施：①透析前充分冲洗透析器和血路管；②选用蒸汽或γ射线消毒透析器和血路管；③复用透析器；④对于高危人群可于透析前应用抗组胺药物，并停用ACEI类药物。
2. B型透析器反应
推荐意见50：发生B型透析器反应，应首先排除心血管疾病，并寻找诱因，对症治疗，采取预防措施避免再次发生。（D5）
B型反应发病机制多认为是补体激活所致，与使用新的血滤器/透析器和（或）生物相容性差的血滤器/透析器相关。常于透析开始后20~60 min出现，其发作程度常较轻，多表现为胸痛和背痛。
（1）明确病因：HDF治疗过程中出现胸痛和背痛，首先应排除心血管疾病（如心绞痛、心包炎等），然后再考虑B型透析器反应，并寻找可能的诱因。
（2）处理：B型透析器反应多较轻，给予鼻导管吸氧及对症处理即可，常无需终止HDF治疗。
（3）预防：复用透析器或选择生物相容性好的血滤器/透析器可预防部分B型透析器反应。
二、耗损综合征
推荐意见51：建议对接受HDF治疗的患者每3~6个月进行营养状态评估，并加强营养治疗。（D5）
（一）病因
HDF时使用血滤器或高通量透析器，可引起白蛋白丢失，并增加可溶性维生素、微量元素和小分子多肽等物质的丢失。但是，HDF营养状况方面的数据有限且结论不一致［90］。虽然随机试验显示HDF不会影响白蛋白水平和体重［4, 5，27］，但可引起标准化蛋白分解代谢率增加［5］。
（二）营养状态评估与监测
1. 营养状态评估：（1）临床调查：病史、体格检查、社会心理调查等；（2）饮食评估：传统采用三日饮食记录法，记录每日摄入食物种类和量；（3）人体测量：包括无水肿体重、体质指数、肱三头肌皮褶厚度和上臂肌围、人体成分测定等；（4）生化指标：包括血清白蛋白、透析前后的尿素氮、前白蛋白、转铁蛋白、血脂，有条件时可测定胰岛素样生长因子-1；（5）主观综合性评估：应用主观综合营养评估（SGA）及营养不良炎症评分法（MIS）进行评价。
2. 营养状态监测：建议每3~6个月1次评估患者的营养状态。
3. 营养治疗：目前关于HDF耗损综合征治疗的证据有限，参考2020年美国国家肾脏基金会肾病预后质量倡议（KDOQI）指南［91］、改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）指南［92］、中国慢性肾脏病营养治疗临床实践指南［93］，建议HDF患者蛋白质摄入量为1.0~1.2 g·kg-1·d-1。国内5个随机对照试验273例终末期肾病患者的系统综述和荟萃分析结果显示，低蛋白质饮食并补充复方α酮酸制剂0.12 g·kg-1·d-1可以改善患者营养状态［94］。
三、并发症防治的医疗质量控制
推荐意见52：建议HDF相关并发症防治按以下指标进行质量控制。（D5）
1. HDF治疗过程中急性并发症发生率：单位时间内，发生急性并发症（感染、体外循环凝血、肌肉痉挛及血滤器/透析器反应等）的HDF治疗患者占接受HDF治疗患者的比例。
2. HDF患者营养状态评估完成率：每3~6个月完成营养状态评估HDF患者占接受HDF治疗患者比例。
第九部分 HDF治疗的展望
众多循证医学证据证实，与血液透析比较，HDF具有血流动力学稳定、降低透析期间低血压发生率和心血管病死亡率、提高β2-微球蛋白等中大分子尿毒症毒素清除率和透析充分性等特点。2023年6月发表在《新英格兰医学杂志》的1 360例接受高通量血液透析治疗3个月以上患者的国际多中心、前瞻性、随机对照试验结果也进一步证实，中位随访30个月期间，与继续进行高通量血液透析患者比较，更改为HDF（每周3次，每次≥4 h，每次置换液剂量25.3 L）患者的全因死亡率（HR=0.77，95%CI：0.65~0.93）、非心血管疾病死亡率（HR=0.76，95%CI：0.59~0.98）和包括新型冠状病毒感染的相关死亡率（HR=0.69，95%CI：0.49~0.96）显著降低［95］。on-line HDF被认为是最先进和最适合的临床肾脏替代治疗模式，临床应用日益增多。但是，on-line HDF治疗还存在许多亟待解决的科学问题，包括on-line HDF能够清除哪些尿毒症毒素？清除的尿毒症毒素对患者的贫血、CKD-MBD以及心血管并发症等具有什么病理生理效应？on-line HDF治疗的适合人群与启动时机？适合on-line HDF治疗患者的营养治疗方案等，迫切需要开展相关临床基础研究和循证医学研究。
此外，基于中国患者的on-line HDF的循证医学证据明显不足，特别是每周1次的on-line HDF治疗可否使中国患者获得生存获益也亟待阐明。另外，我国各地区on-line HDF应用差距明显，医疗质量控制刚刚起步，也迫切需要加强on-line HDF治疗的医疗质量控制研究。
希望本指南不仅对规范on-line HDF治疗和提高医疗质量提供指导，也为我国开展on-line HDF的临床循证医学研究提供借鉴和帮助。同时，希望我国血液净化医务工作者积累真实世界的on-line HDF治疗经验以及循证医学证据，为指南更新提供证据支持，也为众多尿毒症患者提供更好的医疗服务。
引用: 中国医师协会肾脏内科医师分会血液透析滤过质控指南工作组. 血液透析滤过质量控制临床实践指南 [J] . 中华医学杂志, 2024, 104(8) : 571-593.
血液透析滤过质量控制临床实践指南（第1-5部分），见本号今日推文
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