左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展
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左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展
心力衰竭（心衰）是我国步入人口老龄化社会以来的重大健康问题之一，如今也是全球范围内唯一呈不断上升趋势的慢性疾病［1］。随着人们对心衰发病机制认知的加深，心衰的治疗从以正性肌力药物为主逐渐过渡到使用神经内分泌抑制剂调节。但在急性和晚期心衰患者的治疗中，正性肌力药物仍有着不可替代的地位。遗憾的是，传统的正性肌力药物几乎均是通过增加细胞内钙离子浓度达到目的，这意味着它们存在隐藏的致心律失常和细胞毒性作用，甚至可以诱导冠状动脉灌注减少，增加治疗的风险［2］。
在2019年欧洲各国专家对使用正性肌力药物治疗急性和晚期心衰的方法达成的共识［3］中，正性肌力药物可以按照作用于不同兴奋收缩耦联机制划分为4类。Ⅰ类药物即儿茶酚胺类、磷酸二酯酶-3抑制剂，Ⅱ类药物即洋地黄类，它们发挥作用主要依赖细胞内钙离子浓度的增加。左西孟旦属于Ⅲ类正性肌力药物，其主要通过增加肌钙蛋白C（TnC）对钙离子的敏感性发挥作用；而Ⅳ类药物Omecamtiv Mecarbil和Istaroxime则是通过其他3类药物的机制协同作用。左西孟旦是20世纪90年代初首次出现的正性肌力性药物［4］，打破了正性肌力作用必然增加心肌氧耗的传统观念。与传统正性肌力药物相比，该药最大的不同及优势是不通过增加细胞内钙离子浓度实现其正性肌力作用。值得注意的是，左西孟旦与其靶标的结合是钙依赖的和可逆的［5］，也就是说其强心作用只出现在收缩期，而不影响心脏的舒张功能。近几年左西孟旦在心衰患者中应用的临床研究不断深入和细化。此外由于该药具有多效性，国内外还进行一些针对其他疾病的临床研究和基础研究，包括感染性休克、肌萎缩性侧索硬化症和肺动脉高压等。本文就左西孟旦的作用机制、药代动力学特点、临床应用新进展以及其应用前景等做一综述。
一、作用机制
左西孟旦的作用机制主要包括以下几点：
1. 正性肌力作用：左西孟旦可以选择性结合心肌细胞中的TnC，增加细胞的钙敏感性，发挥正性肌力作用［6］。
2. 血管扩张作用：左西孟旦可以促进血管平滑肌上ATP依赖的钾离子通道（KATP）开放，同时促进动脉和静脉扩张，增加心肌供氧，降低心脏前后负荷。
高浓度（>0.3 μmol/L）的情况下，通过与磷酸二酯酶抑制剂相同的作用机制实现正性肌力作用［7］及血管扩张作用［8, 9］，即抑制心肌细胞内cAMP的裂解，升高细胞内cAMP的浓度，增加钙离子内流。
3. 心脏和其他器官保护作用：左西孟旦可以促进线粒体内KATP开放，产生心脏和器官保护的作用［10］。
4. 其他临床相关性尚不明确的作用，包括如下：（1）抗炎和抗凋亡作用：左西孟旦可以通过下调核因子kB激活的B细胞的κ-轻链增强子依赖的转录，同时抑制诱导型一氧化氮合酶启动子活性，降低一氧化氮的表达，从而减轻炎症反应和细胞凋亡［11］。（2）抗心律失常作用：在利用人类多潜能干细胞来源的心肌细胞（human pluripotent stem cell cardiomyocytes，hiPSC-CMs）技术建立的缺血性心脏模型中，左西孟旦可以显著抑制低氧诱导的心律失常和肌节改变［12］。
二、药动学特点
左西孟旦主要通过与谷胱甘肽结合而代谢，其中有6%由肠道细菌代谢为OR-1855。该代谢物进入肝脏中进一步乙酰化为OR-1896［13］。OR-1855与左西孟旦同效，且正性肌力作用机制非常相似［14］。但是OR-1896的作用效能更大，特别是在心衰患者中，消除半衰期可达70~80h，在开始使用后2~4 d达到药峰浓度［13］。而左西门旦的半衰期约为1h，输注结束后会迅速从循环中清除。在儿童中，左西孟旦在输注12h后可检测到活性血浆代谢物，48~78h达到峰值［13］，其作用速度与成人差异不显著。
左西孟旦主要通过肾脏和胆汁两条途径排泄，以肾脏为主。左西孟旦的药代动力学不受心衰、轻至中度肾和肝功能损害的显著影响［15, 16］。但在严重肾功能不全患者中，OR-1855和OR-1896的半衰期延长1.5倍，药峰浓度升高2倍［17］。因此，有欧洲学者建议在重度慢性肾脏病患者中使用左西孟旦时降低剂量和输注速率［3］。
三、临床应用
1. 心衰
作为以治疗心衰为初衷而研制的药物，左西孟旦能有效改善心衰已是一个不争的事实，其有效性和安全性也在中型临床试验 LIDO研究、RUSSLAN研究和CASINO研究中得到验证［18, 19］。其中，RUSSLAN研究表明，该药虽然在0.1~0.4 μg·kg-1·min-1的剂量下均有效，但在0.1~0.2 μg·kg-1·min-1明显更安全。大型临床试验SURVIVE研究和REVIVE-Ⅱ研究提示，左西孟旦虽能有效且持久改善心衰症状［20］，但对于降低患者长期死亡率并无显著影响。而近期一项荟萃分析的结果却与之大相径庭，其表明左西孟旦可以降低缺血性心脏病所致心衰危重患者死亡率［21］。这可能是由于在SURVIVE研究后进行的相关临床试验被纳入此荟萃分析，而它们的结果更偏向左西孟旦可降低心衰患者死亡率。
晚期心衰患者常伴严重且持续的症状，一般药物治疗效果差且医疗费用高昂，患者生活质量低［22］。LevoRep研究［23］是首次对此类患者反复输入左西孟旦作为治疗策略的多中心试验，其结果显示患者生活质量并未明显改善，但降低了患者24 w后死亡、心脏移植或急性心衰的风险。虽然结果未达到预期，但应当注意其相比于同类研究的低给药剂量和高终点标准可能会影响其差异的显著性。而另外两项多中心实验LION-HEART研究［24］和LAICA研究［25］表示，间歇性输注左西孟旦可以降低晚期心衰患者住院率、N末端脑B型利钠肽原（NT-proBNP）的血浆浓度，改善患者的生活质量。在此背景下，晚期心衰患者的姑息治疗可能会成为左西孟旦的新适应证。该药的有效性及安全性还应在更多和更大规模的临床试验中得到证实，而另一项多中心临床试验LeoDOR正在进行中［26］。在肝肾功能的保护方面，第36届重症监护和急诊医学国际研讨会提出，左西孟旦似乎可以减缓晚期慢性心衰患者的肝功能恶化，因此，重复输注可能会减缓肝心综合征向肝硬化进展［27］。左西孟旦同样可以改善心肾综合征患者的肾功能，但是对于其他患者来说肾功能的改善作用并不显著［28］。此外左西孟旦可通过增加晚期心衰患者峰值摄氧量，提高通气效率以降低机体消耗，同时减少运动诱发的肺水肿形成［29］。对于急性心衰患者，左西孟旦或许比多巴酚丁胺更加有效且经济［30］，这为急性心衰的常规治疗提供了的新的选择。
目前《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》［31］、《2021年ESC急性和慢性心力衰竭诊断和治疗指南》［32］和《2022年AHA/ACC/HFSA心力衰竭管理指南》［33］将左西孟旦作为急性心衰和慢性失代偿性心衰的推荐用药，但并未明确其是否在晚期心衰患者中具有特殊地位。在其他心衰相关的疾病和并发症中，左西孟旦也有新的研究进展，例如心肌梗死、心室重构和心脏淀粉样变。在实验猪的模型中，左西孟旦已被证明可以改善心肌梗死面积及心室重构［34］，但尚未开展相关临床研究。心脏淀粉样变常常需要正性肌力药物支持，目前左西孟旦应用于此类患者的证据仅限于回顾性研究或终末期心衰患者的病例报告，由于表现出的有效性和安全性尚可［35, 36］，有必要设计随机对照的临床试验或大型观察性队列研究来获取最佳的循证医学证据。
2. 应激性心肌病（tako-tsubo cardiomyopathy，TTC）
TTC是一种以左心室短暂性收缩功能障碍为特征，酷似心肌梗死的急性疾病［37］。在目前的病因学研究中，儿茶酚胺的过量释放、血管痉挛、冠状动脉微循环损伤和心肌顿抑被认为是其发生机制［37］。此外，一项多中心研究首次证明TTC的另一个特征是心肌炎性浸润以及全身性促炎细胞因子的增加［38］。而左西孟旦的作用机制似乎符合其治疗需求。在一些伴其他器官疾病的TTC高龄患者的病例报告中，左西孟旦稳定血流动力学的作用有效且安全［39］。也有回顾性研究表明，连续输注左西孟旦有利于缩短TTC患者住院时间和血清肌钙蛋白恢复时间［40］。未来有待进行更多随机对照试验加以验证。
3. 心脏手术
心脏手术是极具风险的，低心排出量综合征（low cardiac output syndrome，LCOS）作为主要的术后并发症，还伴有高达30%的患者出现肾衰竭。如何有效预防和控制并发症特别是LCOS以减少术后死亡率和住院费用的循证医学证据仍不足。有关LCOS的预防和治疗，既往的研究和荟萃分析已表明，在手术中接受传统正性肌力药物的患者死亡率增加［41］。左西孟旦作为一种特殊的强心药物，其机制避开了传统正性肌力药物的弱点，在心脏手术中的有效性值得关注。
时至今日，已存在大量相关临床试验。在动物模型中确定了左西孟旦可减轻心肌再灌注损伤后，接连的试点试验和小型临床试验均证明了其在心脏手术中应用的依据和临床价值［42］。此外，左西孟旦可以通过其对全身的血流动力学作用、肾血管扩张、抗炎和抗凋亡作用改善术后肾功能［43］。但在围绕心脏手术患者的三个大型多中心临床试验CHEETAH研究、LICORN研究和LEVO-CTS研究中，左西孟旦在某些方面的效果未达到预期。其结果显示该药并不能降低患者的近期和远期死亡率［44, 45, 46］，甚至可能在降低患者LCOS的发生率方面也没有优势［47］。而左西孟旦对心脏手术后急性肾损伤的改善作用也在LEVO-CTS 试验中被否定［48］。大多荟萃分析持中立态度，亦或是表明该药在降低左心室功能不全患者术后死亡率及LCOS等不良反应发生率方面效果不显著［30，49］。
另外，一些有关左西孟旦在术中应用浓度、时机及患者类型的指南和研究或许能为我们提供新的思路。2021年欧洲心脏病学会（ESC）指南指出左西孟旦的维持剂量为0.1 μg·kg-1·min-1，在保证其安全性的前提下可增加至0.2 μg·kg-1·min-1［32］。此外Leppikangas等人［50］研究表明，更早（术前24h）应用左西孟旦更符合其药动学特点，可有效改善患者血流动力学且代谢物浓度更高。相比之下，上述三项大型临床试验使用药物保守且滞后。而目前研究显示，在不同的手术类型和患者状态中使用该药效果差异大［51, 52］。未来，有必要进行左西孟旦在不同患者中应用及不同时间应用的相关研究，以确定其最佳应用时间和患者类型。另外，已有证据表明在儿科手术中使用稳定患儿血流动力学是安全且有效的［53］。在成人中，一些左西孟旦已明确的作用机制表现并不理想，如改善术后心肌损伤生物标志物水平［54］。
4. 肺动脉高压
肺动脉高压作为一种以肺动脉压增高为特征的疾病，降低肺动脉压以延缓疾病进展、增加治疗的成功率尤为重要。在美国，心脏瓣膜问题和心衰等心脏病已成为肺动脉高压最常见的病因［55］。有实验表明，左西孟旦可以减弱肺动脉高压大鼠模型的肺血管重塑［56］，且可以通过KATP和电压门控钾离子（voltagegated potassium ion，Kv）通道的激活降低节段性肺血管阻力［57］。在目前有限的临床研究中，静脉输注和吸入途径使用左西孟旦治疗肺动脉高压合并右心衰均安全且有效［58, 59］，而吸入途径的优势在于避免了部分不良反应，如心动过速和低血压［60］。在《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》中，左西孟旦被作为重症肺动脉高压合并右心衰患者的推荐用药［61］。除治疗作用外，左西孟旦也许可用于肺动脉高压可逆性评估，以降低部分患者的误诊率及评估心脏移植手术的可行性［62］。未来，应围绕合并心衰的肺动脉高压病人进行大型临床试验，以确定左西孟旦在肺动脉高压患者中应用的临床价值。同时，应进行小规模临床试验明确该药延缓肺动脉高压进展的临床作用。
5. 休克
左西孟旦已被证明可有效改善心原性休克患者的血流动力学，同时可改善休克患者的细胞代谢以降低乳酸水平［63］。近几年关于该药治疗休克的研究主要集中在感染性休克，但某些方面结果并不理想。其中在多中心随机对照实验LeoPARDS中显示，左西孟旦在降低感染性休克患者器官功能障碍或死亡率方面均无优势［64］。未来，应在低动力性休克患者中进一步确定左西孟旦的适用条件。
6. 肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）
左西孟旦可以增强非ALS患者的隔肌收缩力以及膈神经肌肉效率，这为ALS患者使用该药提供了依据［65］。2018年2月22日，欧盟委员会批准左西孟旦应用于治疗ALS［66］。随后一项探索性临床试验的事后分析显示，在ALS患者仰卧位缓慢肺活量（slow vital capacity，SVC）改善方面左西孟旦可能优于安慰剂［67］。在此背景下，Cudkowicz等人［68］的Ⅲ期临床试验以仰卧位SVC作为主要终点，口服作为给药方式。但结果并不理想，左西孟旦在维持ALS患者呼吸功能方面并不优于安慰剂，且虽然其耐受性良好，但心动过速和头痛的发生率高于安慰剂［68］。而在另一方面，左西孟旦是否能减缓ALS患者残疾进展，尚未进行相关研究。
7. 辅助停止呼吸或循环的支持
机械通气的重症患者常常会存在脱机困难的情况，这与膈肌功能障碍有关，具体表现在此类患者的膈肌肌纤维萎缩和钙敏度降低［69］。左西孟旦已被证明可以增强健康人的隔肌收缩效率［65］。但最新的小型实验表明左西孟旦似乎并不能提高机械通气患者的膈肌收缩效率，但却改善了患者的部分呼吸功能指标，且安全性尚可［70］。这些临床意义也与辅助停止机械通气息息相关，但目前尚未进行相关临床试验。
体外膜肺氧合（ECMO）能稳定重症心肺功能衰竭患者血流动力学以改善器官灌注。但ECMO的长期使用与许多并发症相关，这很可能降低甚至抵消其益处［71］。有研究表明，左西孟旦可能会帮助机体完成ECMO撤机，增加成功率［72］，同时也有研究结果持相反意见［73］。但至今仍无相关随机对照研究的结论，目前正在进行的多中心随机对照WEANILEVO 试验［71］和已经注册的LEVOECMO研究或许会提供左西孟旦用于ECMO 脱机的有效证据，而关于是否应该使用该药提高脱机成功率应谨慎定论。
8. 其他
左西孟旦还有一些有待确认的有趣适应症。有研究显示左西孟旦可以有效地阻断肿瘤坏死因子-α诱导的人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）再激活［74］。其有望成为一种新的抗HIV-1抑制剂，但有关临床实验尚未进行。
四、小结与展望
20多年前，左西孟旦以其独特的作用机制在正性肌力药物中脱颖而出，而其安全性相比其他正性肌力药物明显改善。但在使用中应注意预防性管理患者血容量和血钾浓度，以防范低血压和心律失常的发生。在局限性方面，低血压的发生率是限制其应用剂量和应用场景的重要因素。此外左西孟旦的价格也导致了其应用频率不能与一般正性肌力药物比拟，因此确定其是否具有药物经济学意义也能使更多患者获利。就目前的循证医学证据来看，左西孟旦表现出了巨大的应用价值和研究前景，未来其适应症将得到扩展和细化，在更多具体的应用领域造福患者。
引用: 杨伟伟, 宋书田. 左西孟旦基于心力衰竭治疗的多样化应用进展 [J] . 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2023, 07(3) : 198-204.