为何和如何降阶梯慢性支气管哮喘药物
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为何和如何降阶梯慢性支气管哮喘药物
支气管哮喘（简称哮喘）是一种常见的慢性气道疾病。哮喘管理的目标是控制症状，同时尽量减少治疗的不良反应。哮喘稳定一段时间后，临床医生就应该考虑药物的降阶梯治疗了。这种方法是当前的指南所推荐的。多种哮喘药物的降阶梯治疗方案已经被研究，而且某些方案的风险可能比其他方案低。针对多个临床试验的系统性综述支持以下具体的降阶梯方案：在降低口服糖皮质激素时，对吸入糖皮质激素的剂量进行优化，从较高的剂量开始减少吸入糖皮质激素，降低吸入糖皮质激素-长效支气管扩张剂（ICS-LABA）的剂量但是按需增加ICS-LABA，增加白三烯受体拮抗剂（LTRA）同时降低吸入糖皮质激素剂量，从高剂量水平降低吸入糖皮质激素的同时应用变应性免疫治疗。多个临床试验的系统性综述显示对于完全停止吸入糖皮质激素或长效支气管扩张剂的患者，哮喘加重的风险会增加。在临床实践中实施降阶梯策略，包括使用风险预测工具来支持共同决策以及在医生与患者之间交流相关的风险。
前言
支气管哮喘（简称哮喘）可以应用控制药物(也叫做慢性或预防药物)和急救药物(旨在提供临时缓解)进行管理。频繁具有哮喘症状和（或）急性加重的患者应该使用控制药物进行剂量和种类的确定，直到疾病被控制到可以接受的水平1。一旦控制目标完成，药物可以维持在这个水平或者尝试随着时间的推移逐步降阶梯治疗。在其他报道中降阶梯也称为逐级下调，逐渐减药或停药。哮喘药物降阶梯意味着提供了一个降低治疗不良反应风险和减轻治疗负担和费用的机会，所有这些对患者都很重要。哮喘药物降阶梯的最佳方案通常不明确，且在临床实践中很少被应用2-4。这篇文章主要综述从科学研究中关于降阶梯我们已经知道了什么和如何将之在临床实践中进行实际应用。
流行病学
哮喘是常见的慢性呼吸系统疾病，世界范围内约4%的人受其影响，且各个国家之间的发病情况差异很大5。全球哮喘的发病率和病死率很高，导致约25万人死亡6。在美国，每年近2 500万人因此耽误学习或者工作7。哮喘影响所有年龄段的人，男孩儿多于女孩儿，成年女性多于男性，对特定的种族/族裔和较低的社会经济地位人群的影响的比例不同。许多已有症状或存在风险的哮喘患者（也称为持续性哮喘）需要使用哮喘控制药物。据估计约有25%的持续性哮喘患者可以考虑按照目前指南的推荐在每年降阶梯调整治疗药物8。
来源和选择标准
本综述的数据来自于对多个数据库（Medline、Embase、Central和Cochrane系统性综述数据库）的检索，搜索时无日期限制。我们在进行了之前的检索后又进行了检索模拟，作为特定的降阶梯决策系统性综述的一部分9-12。我们搜索到了本综述包含的关于特定降阶梯问题的系统性综述。我们使用类似的关键词鉴别降阶梯事件(例如：逐渐降级、逐渐减药、撤药、停药)。对于本综述,我们考虑了前瞻性和观察性对照研究,但没有考虑病例系列或个案报告。我们没有按语言、日期、大小或质量对研究进行限制选择。我们选择了与哮喘药物降阶梯特定问题有关的研究。我们优先对meta分析和随机对照试验（RCT）进行系统性综述。
哮喘控制药物降阶梯证据概述
哮喘的管理是个体化的，根据患者的症状和加重风险情况开始治疗，然后随着控制水平加以调整。加上多样的治疗选择，由此产生了许多可能的哮喘药物方案。这些方案可以通过多种方式降阶梯，潜在地迫使临床医生在面对一个临床场景时考虑多种降阶梯方案。在此，我们将回顾现有的降阶梯证据，并提供框架改善基于证据的与患者哮喘降阶梯相关的交流。对于临床医生来说，重要的是要清楚有些哮喘患者的整体风险较高，对具有这些危险因素的患者降阶梯时需要给予特别注意。应考虑的特定危险因素包括之前入住重症监护室/气管插管/经常住院治疗/频繁口服糖皮质激素13、呼吸困难感知障碍/急性发作14、并发精神系统疾病15、对链格孢属敏感16、食物过敏17、有色人种18、贫困人群18、依从性差19。表1对每个特定的降阶梯项选择进行了总结。图1提供了一种实用的流程，可以帮助临床医生将哮喘药物降阶梯进行实践。
口服糖皮质激素的降阶梯
慢性使用口服糖皮质激素在哮喘患者中的比例较低(小于5%)。长期口服糖皮质激素的不良反应包括体重增加、高血压和骨质疏松症，都是限制其应用及条件允许应尽早降阶梯的重要理由41。有证据表明，长期口服糖皮质激素治疗的患者如果改为适当剂量的吸入糖皮质激素，可以达到类似的控制水平20,42，这样的改变从理论上讲将限制全身皮质激素暴露并减少不良反应。然而，在比较口服和吸入糖皮质激素的研究中，关于不良反应的报道差异很大，从而无法进行客观准确的比较20-23。如果患者同时使用吸入和口服糖皮质激素，应注意确保最佳吸入技术和依从治疗方案同等重要，因为已经表明这些方面的执行情况一贯很差，而且将影响这些药物的疗效43-48。
哮喘生物制剂，一组针对哮喘特定免疫通路的药物，为口服糖皮质激素的降阶梯提供了另外的选择。在一项系统性综述和meta分析中，奥马珠单抗被发现并没有减少口服糖皮质激素的使用(n=95;比值比0.99，95%可信区间0.44~2.24)，但被发现可以减少吸入糖皮质激素剂量[n=1 188;平均差-118(-154~-84)μg，倍氯米松等效剂量]49。单个试验表明使用美泊珠单抗(n=135；比值比2.39，1.25~4.56)和贝那利单抗(n=220；4.09，2.22~7.57，每4周给药剂量）降低了口服皮质激素的剂量24-25。帮助逐步减少慢性口服糖皮质激素的方法，一个是使用生物标志物，如痰嗜酸性粒细胞和分次呼出气一氧化氮检测，虽然证据有限且并没有专注于口服糖皮质激素的降阶梯；另一个是借助互联网药物减量策略50-52，在一项包括95例患者的前瞻性随机试验中，证明此举措是成功的[在6个月的时间内，泼尼松的绝对中位数减少205（45~365）mg]53。
对于慢性口服糖皮质激素的患者而言，在临床实践中应注意，需要用一套综合方法来识别严重哮喘患者的合并疾病，并将之作为在严重哮喘患者任何降阶梯口服糖皮质激素策略的一部分54。总而言之，口服糖皮质激素的降阶梯治疗证据是基于对吸入皮质激素的多个试验的系统性综述结果，还需要更多的数据来比较口服和吸入糖皮质激素的不良反应。单个试验的证据支持使用美泊利单抗和贝那利单抗有助于口服糖皮质激素的降阶梯。
哮喘生物制剂的降阶梯
3种生物制剂可用于哮喘的临床治疗，其中一种制剂的治疗靶点是免疫球蛋白E（奥马珠单抗），另外2种的治疗靶点是白细胞介素5（美泊利单抗和雷替珠单抗）。目前在临床试验之外还不能使用贝那利单抗。所有3种可用的生物制剂都是针对吸入糖皮质类激素不能控制的中到重度的哮喘患者开展的研究。最开始，免疫球蛋白E和特定的过敏性测试或血液嗜酸性粒细胞浓度用于帮助选择更有可能对特定疗法作出反应的患者。然而，关于降阶梯的数据是有限的。对于白介素5药物，没有关于降阶梯的数据公布；一项关于美泊利单抗降阶梯的临床试验预期将于2019年完成55。
然而，对于奥马珠单抗来说，降阶梯治疗的数据确实存在。XPORT试验是一项双盲安慰剂对照的随机临床试验，纳入的152名患者使用奥马珠单抗治疗5年余。患者被随机选择继续应用或停止应用奥马珠单抗并随访1年，在调整了许多预后因子后，不出现哮喘加重的可能性为0.44(0.23~0.82)，倾向于继续使用奥马珠单抗。
奥马珠单抗降阶梯的观察性研究数据是混杂性的，一些研究显示出对哮喘持续控制56-59，而另一些则表明停药后控制恶化60。另外，一项RCT评价了免疫球蛋白E变化和治疗结果的生理相关性，研究发现中止治疗可能会使哮喘的控制恶化61。这些研究的不足包括观察性研究设计、小样本量和对照组缺乏。
总而言之，决定降阶梯奥马珠单抗的证据有一项临床试验支持26，美泊利单抗和瑞利珠单抗的证据仍然不足。由于大多数开始应用生物制剂的患者都处于高危状态，如果考虑终止治疗，则需要格外的谨慎，包括加强监测等手段。
吸入糖皮质激素联合长效支气管扩张剂（ICS-LABA）到单独吸入糖皮质激素
一项包含2 781例患者的系统性综述和meta分析总结了从ICS-LABA到单独吸入糖皮质激素的相关数据27。停用长效支气管扩张剂会降低生活质量评分(比值比为0.36，0.15~0.57)和哮喘控制问卷评分(0.24，0.13~0.35)。生活质量评分平均降低0.36和哮喘症状评分降低0.24的临床相关性是不确定的，因为这些措施在临床上的最低重要差异是0.5。需要口服糖皮质激素的风险并没有显著提高，尽管比值比达到2 (1.74，0.83~3.65)，而且住院风险难以估量，因为5个临床试验中有1 342名参与者没有发生任何事件。无气管插管或死亡报告。
随后入选11 679例患者的RCT对比了ICS-LABA与单独吸入糖皮质激素，并包括对吸入ICS-LABA后良好控制患者的亚组分析，将之随机分组为继续吸入ICS-LABA组或转变为吸入糖皮质激素组62。继续使用ICS-LABA患者的哮喘加重风险显著降低(危害比0.76，0.65~0.91)。值得注意的是，这些研究的结果主要来自于成人。当临床医生尝试从ICS-LABA降阶梯至单独吸入糖皮质激素时，应考虑使用哮喘控制问卷和肺活量测定法来确定加重的风险。从ICS-LABA降阶梯到单独吸入皮质激素后的哮喘失去控制风险增加的证据是基于对多个试验的系统性综述27。
高固定剂量的ICS-LABA到低剂量的ICS-LABA
减少糖皮质激素吸入总量的方法之一为吸入较低的基础维持剂量糖皮质类激素的同时按需使用一种速效的长效支气管扩张剂，这一策略被称为哮喘的单一吸入维持及缓解剂治疗(SMART)或单一吸入器治疗（SiT）。在2013年的一项系统性综述中，对4个试验(其中2个为开放标签)的9 130例患者进行研究发现，与更高的固定剂量治疗相比，整体吸入较低剂量的糖皮质激素提高了治疗效果(因哮喘到急诊科就诊或住院的比值比为0.72，0.57~0.90)。自系统性综述完成后，另一项纳入1 701例患者的RCT报告也支持SMART策略的效果（哮喘加重的危害比0.64，0.49~0.82）30。
在更严重的哮喘患者中也尝试应用了SMART策略，使用较高的基础糖皮质激素吸入剂量，降低了哮喘整体加重风险，而且糖皮质激素剂量大致相当(n=303;相对风险0.54，0.36~0.82) 63。很多近期的国际指南指出SMART方法可以作为治疗哮喘的选择之一，但没有特别指明这是一个被提倡的哮喘药物降阶梯策略1。从更高的固定剂量ICS-LABA降阶梯到低剂量ICS-LABA联合按需使用ICS-LABA的证据是基于对多个临床试验进行的系统性综述。
ICS-LABA降阶梯到低剂量ICS-LABA的第二种方法是没有加用按需使用ICS-LABA。一项对成人的系统性综述和meta分析对与这个问题相关的2项RCT进行了研究31-65。在第一个试验中，476例患者从中等剂量ICS-LABA被降为低剂量的ICS-LABA64。在第二个试验中，259例中高剂量吸入糖皮质激素的患者减少了剂量，但只有36.9%的患者接受了降阶梯干预，30.2%的对照组同时使用了长效支气管扩张剂65。与对照组相比，降阶梯组在许多结果中没有发现显著差异，包括需要口服糖皮质激素(比值比1.31，0.82~2.08)、住院治疗(4.06，0.45~36.9)或全因严重不良反应(0.60，0.11~3.33)。需要住院治疗的比值比为4可能与临床相关，但由于事件的数量有限和非高水平研究，这一结果应谨慎解释。
因此，在使用ICS-LABA联合疗法时，较少吸入糖皮质激素剂量的证据是基于对2项试验的系统性综述。然而，在解释这些发现时需要谨慎，因为在其中一项研究中有超过一半的参与者没有使用长效支气管扩张剂65。在将这些研究结果推延到儿童时需要更加的谨慎，因为缺乏在这类人群中应用的数据。
吸入糖皮质类激素剂量减少50%或更多，但没有完全停药
对于使用吸入性糖皮质激素的患者，临床医生可以考虑减少剂量。一项系统性综述评估了将吸入皮质激素剂量减少50%或更多的效果11。该研究评价了6个RCT共近900名患者。与持续吸入糖皮质激素相比，将剂量减少50%或更多会导致加重的风险增加25%(相对风险1.25，0.96~1.62)。在这些研究中，患者需要有4周的稳定期，低于目前的指南所推荐的最低3个月的稳定期。因此，如果患者在降阶梯前有更长的稳定时间34，哮喘加重的风险将降低是有可能的，也有观察性研究数据支持。
如果将吸入糖皮质激素剂量减少50%或更多，并不会显著增加特定人群未来哮喘加重的风险，这个结论是基于对多个RCT进行系统性综述后得出的。
从每天吸入糖皮质激素到按需吸入糖皮质激素
无对照的体验和经验数据显示，一些患者按需吸入糖皮质激素，而不是按照计划规律吸入66。对控制不佳的哮喘患者而言，这种行为是令人担忧的，并且可能导致哮喘失控。然而，对于哮喘已经控制的患者，有系统性综述评估了从每天吸入降阶梯到按需吸入糖皮质激素的效果9。
这个系统性综述对2个RCT的377例患者进行了研究发现，从每天到按需吸入糖皮质激素并没有导致哮喘加重增加（相对风险1.32，0.81~2.16）或肺功能变化（0.11，－3.81~4.03），但每天吸入糖皮质激素组的患者无症状天数较多（标准化平均差0.26，0.02~0.49）。这些数据的局限性包括事件数量少、不精确，以及一项研究在成人进行而另一项研究在儿童中进行导致的异质性。其他系统性综述已经进行但是也存在局限性，因为它们入选了有哮鸣音的患者而且没有要求患者处于哮喘稳定状态67-68。尽管证据有局限性，但这种方法的潜在好处包括降低药物花费和降低吸入糖皮质激素的暴露。这种方法可以作为用吸入糖皮质激素治疗的必要性存在不确定性但是完全停用吸入糖皮质激素风险又大的患者的折中治疗方法。
从每天吸入糖皮质激素降阶梯到按需吸入糖皮质激素不会导致哮喘加重的风险增加，但是哮喘的症状可能会增加，这是基于对2项RCT的系统性综述获得的证据。
用白三烯受体拮抗剂（LTRA）替代吸入糖皮质激素
吸入器技术使用不当会导致哮喘的控制不良。此外，有些患者可能更愿意应用口服药物而不是使用吸入器69。LTRA为那些应用吸入糖皮质激素得到控制的又希望停用吸入器的哮喘患者提供了一种选择，但2种药物都停用被认为是非常危险的。
一项系统性综述评估了LTRA代替吸入性糖皮质激素或补充LTRA剂量来减少吸入糖皮质激素的作用10。一项RCT评价了LTRA替代吸入糖皮质激素的结局10,70。169例患者继续服用丙酸氟替卡松100 μg，每天2次，166例患者停药并替换为孟鲁司特。在超过16周的时间里，大约20%的治疗失败发生在继续吸入激素组，30%的治疗失败发生在停用激素开始应用孟鲁司特钠组的患者中（风险比1.6，1.1~2.6）70。随后入选40例患者的RCT用普仑司特代替吸入糖皮质激素得出了相似的结果（普仑司特组72%的控制率，吸入糖皮质激素组90%的控制率）71。
一项观察性研究表明痰嗜酸性粒细胞计数可能有助于指导应用LTRA的降阶梯治疗72-73。因此，尽管用吸入糖皮质激素替代LTRA看起来增加了哮喘加重的风险，但生物标志物的使用可能有助于那些最有可能成功的患者的降阶梯，比如可以使用多个变量的预测模型74。综上所述，2项试验的证据表明，用LTRA代替吸入糖皮质激素会增加哮喘加重的风险70-71。
使用长效支气管扩张剂或LTRA促进吸入糖皮质激素的降阶梯
采用长效支气管扩张剂促进吸入糖皮质激素降阶梯的系统性综述和meta分析评价了2个RCT（n= 484例患者），结果表明，与在当前剂量下持续吸入糖皮质激素联合低剂量的ICS-LABA相比，没有发现哮喘加重的风险（相对风险1.0, 0.76~1.32）或不良事件(0.97，0.74~1.28)。一项系统性综述研究了通过增加LTRA弥补吸入糖皮质激素剂量的减少，以降低由于吸入糖皮质激素剂量的减少而导致的加重风险10。来自3个RCT的数据显示，与减少吸入激素剂量而不补充LTRA相比，用LTRA补充吸入糖皮质激素剂量的减少降低了恶化的风险(相对风险0.57，0.36~0.90)。
综上所述，在哮喘控制的患者和吸入糖皮质激素降阶梯的患者中，有3个RCT建议使用LTRA补充吸入糖皮质激素剂量的减少能够降低加重的风险。两项使用长效支气管扩张剂的试验也得到了类似的结果。
从每天2次改变为每天1次
哮喘药物的一年依从性，通过测量所应用天数的平均比例来计算，据最近的研究估算，吸入糖皮质激素的比例为21%，ICS-LABA为25%，而LTRA则为30%75。数据表明，一般来说，用药的频率是药物依从性的预测指标76。这种模式似乎也适用于哮喘药物77-78。一项研究报告显示，与每天多次给药的哮喘控制药物相比，每天1次给药增加了20%的哮喘控制药物依从性79。这意味着如果每天1次给药的依从性比每天2次更高，"降阶梯"50%总体推荐剂量将不难实现。由每天2次减量为每天1次也可以降低成本80-81，尽管对其他结果的影响不太清楚78。
使用变应性免疫疗法促进降阶梯
与其他哮喘治疗方法不同，即使治疗停止后，因其具有疾病修饰作用而产生的在变应原耐受和症状控制方面的长期变化仍然存在，所以变应性免疫治疗对许多患有变应性疾病的患者来说是一个很有吸引力的选择。对变应原敏感的儿童使用变应性免疫疗法甚至可以预防哮喘的进一步发展82。一项系统性综述评估了变应性免疫疗法对吸入糖皮质激素剂量降阶梯的促进作用。综述评价了6个哮喘变应性免疫疗法试验，其中5个是室内尘螨变应性免疫治疗，另一个是与桦树花粉相关的季节性哮喘。研究发现，对于全球哮喘防治创议（GINA）3~4级的患者(通常应用中等剂量的吸入糖皮质激素)，与安慰剂相比，若伴随应用变应性免疫疗法，成功减少吸入糖皮质激素约50%剂量的可能性更大。
本综述支持对使用中剂量吸入糖皮质激素的室内尘螨过敏的患者采用变应性免疫治疗的方法。其他形式的变应性免疫治疗方法和治疗不同水平哮喘患者需要更多的数据。
季节性下调
对许多哮喘患者来说，疾病的经济负担随季节而不同。指南建议避免在患者处于加重高风险期间进行降阶梯1。患者的高风险期可能会发生在过敏季节或一年中的上呼吸道病毒感染活跃时期（如：学龄儿童在9月份期间）。
在一个基于儿童哮喘管理方案的指南中，一项关于哮喘药物治疗降阶梯的观察性研究显示降阶梯的季节（在秋季不进行降阶梯）是能够预测成功下调的最有效指标3。另一项研究表明，夏天儿童吸入糖皮质激素和短效支气管扩张剂的使用剂量均下降，这表明，患者和他们的家属在病情加重风险较低时选择减少哮喘药物。一项针对大型赔偿数据库的研究发现，在秋季，从药物降阶梯后到治疗失败的时间是最短的。我们没有对何时进行季节性降阶梯的前瞻性对照试验进行评价，哮喘药物季节性降阶梯的证据不足。虽然不是直接适用，但临床医生将会评估从计划性降阶梯到按需治疗方案的研究信息，这在本文前面的部分进行了讨论。临床上可以考虑在低风险季节进行按需治疗，并建议在高危季节进行计划性治疗。
停用吸入糖皮质激素
对7个临床试验1 040例患者进行的系统性综述和meta分析评估了停用低剂量吸入糖皮质激素的证据。与继续应用吸入糖皮质激素相比，停用吸入糖皮质激素的患者哮喘发作的相对风险为2.35(1.88~2.92)。因此，在完全停用吸入糖皮质激素之前，医生应该保持谨慎。另外有数据表明，应谨慎停用吸入糖皮质激素，即使是在指南建议的3个月的哮喘稳定之后再停用。观察性数据显示，在降阶梯之前，哮喘稳定的时间越长，其降阶梯成功的可能性就越高（n= 26 292；哮喘稳定时间至少12个月以上，药物降阶梯导致哮喘加重的风险为21%，而如果稳定4个月甚至更短，则降阶梯导致哮喘加重风险为44%）。
尽管有停用吸入糖皮质激素的证据和建议，许多停用吸入糖皮质激素的患者并没有依从推荐的治疗方案。在停用吸入糖皮质激素后，哮喘加重风险增加的证据是基于对多个试验的系统性综述，因此临床医生应积极讨论停用吸入糖皮质激素可能导致的危害（停用吸入糖皮质激素导致哮喘加重的绝对风险为0.38，在6个月期间继续服用相同剂量导致哮喘加重的绝对风险为0.16；带来危害需要的数量= 5），并承认其潜在的好处(更低的花费和更少的潜在不良反应)。考虑吸入糖皮质激素降阶梯的另一个强有力的理由是为了明确诊断。最近的数据显示，高达30%的哮喘患者可能被误诊83-86。
停用LTRA
我们没有进行任何关于停用LTRA后哮喘发生加重风险的系统性综述。我们在搜索中找到了与这个问题相关的3个研究(1个RCT和2个观察性研究) 36-38。这些研究均测量了分次呼出的一氧化氮作为哮喘活动的测量指标，并发现伴随着LTRA的停用，呼出气一氧化氮增加，这表明哮喘的活动性增加。停药对哮喘加重的影响尚不清楚，尽管一项研究表明停药后会出现肺功能的减退。虽然其中一项研究是随机试验，但其中的数据来自于对比，与随机化无关，所有数据都来自于小型观察性研究；研究的总人数为58名儿童36-38。在只服用LTRA控制哮喘的患者中，没有足够的数据来指导降阶梯。降阶梯也可能是可以考虑的，因为患者可以通过非依从的方法来完成它2,44；然而，一项对20名患者的研究发现，在孟鲁斯特钠洗脱期间，2名患者发生哮喘加重38。因此，临床医生在药物降阶梯过程中应小心谨慎并认真监测患者的状况。与停用吸入糖皮质激素一样，停用LTRA的另一个原因是当有理由怀疑哮喘是一个不正确的诊断时来进一步明确诊断。
哮喘药物降阶梯的现实考虑
如前所述，药物降阶梯是许多患者的安全选择，且被当今的很多指南推荐。尽管已列入指南，药物降阶梯并没有在临床实践中常规进行3-4。本节我们将讨论药物降阶梯的障碍与促进因素。
降阶梯的障碍
未能将指南的推荐转化为实践受多种因素的影响，包括制度、医生和患者相关的因素。从制度的角度而言，激励措施一般都是一致性的升阶梯治疗而不是降阶梯治疗。另外，医疗体系往往是分散的，导致同一患者的诊治医生可能不在同一体系，或者不能很好沟通或者没有权限访问同一份电子健康记录。这种不连续性造成了医生面临的障碍。
虽然关于哮喘药物降阶梯的文献并不多，处方者潜在不合理用药造成的降阶梯障碍近期已被回顾87。该综述发现了4个领域的障碍，包括知觉、惯性、自我效能和可行性。处方者常常不知道自己处方的具体应用，这种知觉的缺乏导致临床医生所想（例如，定期评估降阶梯的可能性）和所做（例如，没有评估降阶梯的可能性）的不一致。即使临床医生意识到他们的处方用途，惯性思维会让他们继续治疗，尽管他们认识到应该药物降阶梯了。这种惯性往往被担心药物降阶梯会出现不良状况所驱动（例如降阶梯吸入糖皮质激素后病情加重）。对于一些临床医生来说，惯性也被目前治疗会最大限度地发挥潜在的益处和尽量减少潜在的危害/成本的想法所驱使。最后，惯性也是出于谁是责任人的顾虑（初级保健医师应该是哮喘药物降阶梯的责任人，抑或应该是哮喘专科医师的工作内容？）。
自我效能的第三个主题反映了处方者对降阶梯治疗的感知能力（或失能）。这个主题的作用因素为缺乏知识和技能，同时缺乏关于降阶梯的证据和明确的可操作性指导。临床医生渴望可付诸实践的指南，因为许多人认为实施降阶梯是不可行的。影响降阶梯可行性的因素包括患者对降阶梯变化的抗拒、时间限制和报销。
患者的态度或想法也可能是降阶梯的障碍。关于患者相关的降阶梯障碍近期已经进行了综述88。障碍包括在恰当的时候停止、恐惧和停止的过程。这些因素对患者治疗降阶梯意愿的作用会被很多事物所影响，包括他们的临床医生、他们的家庭、媒体，以及他们自己过去的经历。适当的停止可能是在哮喘中要考虑的一个重要的议题，因为治疗直接影响症状。许多患者吃药时感觉好一些，担心出现症状或恶化可能导致依从性的提高89。相反，许多患者不喜欢药物，并欢迎药物降阶梯88,90。因此，降阶梯药物治疗可能让某些患者感到惊恐，而对其他人来说完全相反，临床医生在评估降阶梯可能性的时候应该认真考虑患者对待治疗和哮喘的态度。
与临床医生相似，患者报告说他们没有机会与临床医生讨论降阶梯药物的事宜88。例如，瑞典的一项研究发现三分之一以上的患者许多年都没有见过治疗哮喘的护士或医生91。最后，患者还报告说在降阶梯药物后缺乏后续支持服务88，这可能源自临床医生缺乏对于药物降阶梯的自我效能感87。其中一些障碍可以通过结构性变化来克服（增加访问的时间长度或对药物降阶梯评估进行鼓励），但其他人需要通过培训和反馈来解决，不仅包括处方习惯、降阶梯药物的时机，而且还包括临床医生与患者之间的沟通。我们用这些数据，以及从患者咨询中收到的反馈构建一个以患者为中心的哮喘药物降阶梯模型（图2）。
实行降阶梯的方法
首先，应该做一个清晰的评估以明确患者目前哮喘的状况。治疗依从性、装置操作技巧和激发剂的识别都应该考虑在内。通过既往针对药物升阶梯和降阶梯步骤以及判断治疗反应的综述，可能会进一步了解到表1所示的目前的证据框架。2~6周降阶梯治疗及常规治疗之后的复查是重要的，因为患者仍然有加重的风险（上述因素如何整合为实用和程序性哮喘控制药物降阶梯的方法如图1所示）。
哮喘实施降阶梯药物治疗的策略并未被充分研究。一个潜在的方法包括可以使用哮喘行动计划。应用哮喘行动计划可能是增加药物降阶梯可能的一个重要因素。另外的方法可以来自对常规降阶梯文献中方法的改良。如上重点所述，恐惧、知识和技能都是可能会影响患者和临床医师药物降阶梯意愿的障碍。
共同决策
帮助克服这些障碍的方法之一是加强交流，比如共同决策。在老年患者药物降阶梯过程中，共同的决策是一种被提倡的方法。共同决策是一种以患者为中心的沟通方式92。在此过程中，患者和临床医生在交流中共同努力，根据证据、患者的价值观和患者的背景之间的相互作用，构建出最好的治疗方案93。通过使用决策辅助工具来实现共同决策可以开阔视野，使患者报告被更好地告知，更清楚的体现其个人价值，在决策过程中更活跃，并且具有更准确的风险感知能力94。
对哮喘的共同决策已经进行了研究，但主要集中在治疗升阶梯的问题上95-100。一个包括了612名患者的RCT比较了共同决策方法与常规治疗，发现一种共同决策方法提高了药物依从性（在干预组持续依从性0.67，常规治疗组为0.46），其他结果有肺功能[干预组第一秒用力呼气容积（FEV1）占预计值百分比为76.5%，而常规治疗组为73.1%]和哮喘症状（没有报告任何哮喘症状的比值比为1.9，1.3~2.9）。虽然并没有特别关注药物降阶梯，但作者提出了一种共享的决策方法，即患者的目标和优先项目是从患者身上收集的，而治疗方案是在专门考虑这些信息后进行讨论的。关于干预细节的更多内容可以在他们研究的在线补充材料中找到。第二项研究采用了参与式研究方法，并根据上述研究中使用的模型研究了初级照护中共同决策的实施情况。它发现共同决策可以成功地实施到初级照护实践中，100%的操作保持了干预，90%的患者报告了共同决策的经验。该研究促进了共同决策工具集和实现工具资源的开发，包括可以在https://asthma.carolinashealthcare.org/中访问的训练资源。
最近发表的纳入51位患者的一项RCT中使用了前一项研究中开发的决策辅助工具97。这一工具是基于渥太华个人决策指南提供的框架结构进行的，目的是为了促进关于吸入糖皮质激素应用，伴/不伴长效支气管扩张剂的交流谈话。渥太华个人决策指南包含4个步骤40：（1）澄清决定（什么是哮喘，有什么选择，它们如何起作用控制哮喘？）。（2）探讨决定（描述和比较现有选择的利弊）。（3）确定决策需要(患者是否确定他们的最佳选择，他们是否了解相关风险和获益，他们是否清楚什么对他们来说是重要的，他们是否可以获得足够的支持来做出选择?) 40,101。（4）规划下一步骤（制定或推迟决策）。研究人员发现，在2个月的研究期间，将这种方法和单独教育相比，2组之间没有明显的差异，但是认识水平(平均差3.51，1.74~5.3)和哮喘控制(8.47，2.51~14.4)从基线水平显著增加，正确应用哮喘药物的患者比例与基线水平比较无统计差异(1.35，0.80~2.27)，决策冲突与基线水平比较显著降低(-1.25，-2.97~-1.90)96。
一项纳入60个家庭的RCT用超过6个月的时间开发出一个哮喘患者门户网站（"MyAsthma"），92%的使用网站的父母报告说他们与管理办公室有了更好的沟通,可以更好地管理他们孩子的哮喘，同时也更清楚治疗的重要性。另外，在干预组家庭中，因哮喘而耽误工作的天数更少(-1.1比0.7；差值差-1.8)，其儿童哮喘发作频率较低（-3.3比-1.3，差值差-2.0）98。门户网站的作用包括目标识别和追踪、监测症状和不良反应、患者教育和制定哮喘行动计划。此外，Butz等的一篇综述提供了关于在哮喘儿童中进行共同决策的指导，包括使用可视化辅助、轮替、角色扮演和教学反馈99。
风险预测
促进药物降阶梯的一个辅助方法是风险预测。使用风险预测模型可以帮助使降阶梯的风险不仅更加透明而且更个体化。对成功降阶梯的有利因素包括:明确规定降阶梯的入选条件、年龄、性别、种族、合并症、医疗保健利用情况和哮喘稳定持续的时间等8-102。
一项回顾性研究调查了126名日本患者可以成功预测降阶梯的相关因素，这些患者的哮喘已经被控制3个月，并且按照GINA指南已经开始降阶梯102。29名患者尝试降阶梯失败；只有合并症为鼻炎/鼻窦炎和痰液分级可以预测失败(比值比为3.8，1.0~13.3)。
在一项纳入56名芬兰患者的前瞻性观察性研究中，对照组被定义为1年内没有因哮喘口服糖皮质激素且一个特定哮喘控制问卷的得分低于0.75。所有患者都接受了ICS-LABA的联合治疗。降阶梯方案包括停用长效支气管扩张剂以及在6周后如果吸入糖皮质激素剂量≤400 μg的布地奈德或等效剂量的其他激素，则直接停止吸入糖皮质激素，或者在完全停药之前将剂量减少一半持续6周。患者一直被随访到病情加重或者停用ICS-LABA后稳定6周。大约有一半的患者成功地从ICS-LABA治疗中降阶梯。最大比例的失败发生在吸入糖皮质激素被完全停用后。较好的肺功能(FEV1占预计值百分比)和控制水平(根据哮喘控制调查问卷)可以对成功降阶梯进行预测。
最后，2个大型的中级数据集(医疗保险支出调查小组和Optum实验室数据仓库)对哮喘药物降阶梯进行了评估，这些研究共包括了超过3万名美国患者，降阶梯的定义基于GINA指南，但根据数据的结构而进行了改动。评估结论认为，降阶梯的入选条件、稳定持续的时间、抑郁、年龄、性别、种族、合并症和医疗保健利用情况都可以用来预测降阶梯的成功。
这些研究强调了临床医生可以用来指导临床决策的因素。然而，现有的研究不足包括用于获得预测因素研究的样本量小39,102，或它们还需在独立样本中进行验证，并进行前瞻性检验8,34。目前尚没有关于不同哮喘内型的药物降阶梯的研究开展，但可能会改善预测模型。尽管存在这些局限性，但将预测建模与共同决策结合起来，克服现有的障碍，比如关于患者风险的不确定性，可能有助于促进降阶梯的临床实施。
关于药物降阶梯的交流谈话最早可以发生在进行诊断的时候。在这个时候，临床医生可以讲述哮喘及其原因和后果，以及常规治疗和管理方法(包括可能的药物降阶梯)。许多患者担心费用或负担不起他们的哮喘治疗药物。临床医生应该讨论患者对处方的可承受性，并与患者合作制定一个可负担得起的治疗方案，或将其与可能支付处方费用的资源机构联系起来103-106。然后，通过风险预测模型，医生可以描述出如果患者依从或者不依从治疗，患者病情加重的个体化风险(或哮喘其他不良后果)是什么。临床医生也应该鼓励患者和医疗小组之间的公开交流，这样就可以确定和管理诱发因素以及其他的因素。如果在诊断或药物升阶梯的时候就进行了药物降阶梯的预先告知，那么在未来关于药物降阶梯的谈话可能会被迅速接受。
指南
2017版的GINA指南是关于哮喘的最新国际指南，列出了多项关于哮喘药物降阶梯的推荐，总体上与本综述中的推荐内容一致。首先，在患者哮喘稳定至少3个月后才进行药物降阶梯，并应避免可能的潜在高风险时段，如呼吸道感染、旅行和妊娠期间。我们的综述发现，有证据表明，对许多患者来说，超过3个月的稳定期可能会促进更安全的药物降阶梯结果8,34。第二，由患者和卫生保健专业人员商定一项监测和再次评估计划，该计划可能包括一个书面的哮喘行动计划。这篇综述强调了以患者为中心的哮喘降阶梯治疗的模型，以及预期指导和持续监测的重要性。第三，有许多不同的药物降阶梯方法可供选择(例如，从ICS-LABA降阶梯到吸入单独的糖皮质激素)。正如本文所述，不同程度的证据支持不同的药物降阶梯选择。
未来方向
对于临床医生来说，在实践中要更有信心地实施药物降阶梯，需要明确一些证据方面的不足。尽管有关于哮喘降阶梯风险的证据存在,许多方法都有证据表明其存在局限性，如研究设计(缺乏随机试验或风险偏移问题)、研究样本量大小(因此限制事件的数量和效果估计的精确性)、异质性(儿童和成人哮喘混合起来进行研究以及哮喘没有进行内型分类的潜在问题)，或者只是单纯缺乏证据。
需要大型的高质量的随机试验以获得药物降阶梯风险相关的更可靠的证据基础，尤其是要包括降阶梯选择差异会非常大的发达国家以外的地区。试验设计应注意药物不良反应、成本、治疗负担和降阶梯治疗相关问题的风险(例如，从茶碱或长效毒蕈碱拮抗剂开始进行降阶梯)。
为了使从随机试验得到的证据更适用于个体患者，将来的研究需要确定并验证可以成功药物降阶梯的预测因子。尽管一些因子可以在随机试验中被识别出来，但这些试验往往缺乏明确其是否在亚组中存有确切效果的检验效能。因此，非常需要大型的观察性研究，最好是将电子病历数据与索赔数据相结合的研究，可以在实际临床情况中更好地鉴别出哪些患者可以从药物降阶梯中受益。
最后，当前最大的空白可能是如何在实践中成功地实行降阶梯。未来的研究应该考虑以下因素的影响，如对患者或医生降阶梯时机的教育，对医生或患者关于药物降阶梯可能性进行鼓励的影响，风险预测和共同决策等个体化方法，以及促进降阶梯的其他系统或结构变化。
结论
在进行任何慢性哮喘药物降阶梯的尝试之前，认真评估哮喘当前以及过去的稳定性是非常重要的。当确定哮喘控制药物降阶梯的最好时机时，考虑药物的依从性、装置使用技巧以及季节性和情境性哮喘触发因素是很有帮助的。留意患者、临床医生和系统不同水平的因素，将有助于克服慢性哮喘药物降阶梯的障碍。许多具体的哮喘控制药物降阶梯选择有证据支持，可以帮助临床医生在与患者交谈时评估治疗结果。多个试验的系统性综述支持以下特定的降阶梯方法的安全性：当降阶梯口服糖皮质激素时优化吸入糖皮质激素的剂量，从高剂量开始减少吸入糖皮质激素，从高剂量降低ICS-LABA量但是按需增加ICS-LABA，降低吸入糖皮质激素剂量同时增加LTRA，从高剂量减少吸入糖皮质激素剂量同时应用变应性免疫疗法。多个试验的系统性综述表明哮喘患者完全停止吸入糖皮质激素或者长效支气管扩张剂会增加哮喘加重的风险。最后，对于哮喘控制药物降阶梯的患者，临床医生对其定期再次评估是非常重要的。
我们对社区研究咨询委员会（Rochester,MN）和梅奥诊所家庭医学咨询委员会（Phoenix, AZ）在以患者为中心的哮喘药物降阶梯模型构建中做出的贡献表示感谢。
贡献者（Contributors）：MRG和JBH在本文中有同样的贡献。所有的作者在本文的研究设计、数据解释和文章撰写方面都做出了实质性贡献。所有的作者认真修改了稿件的重要内容并同意稿件最后版本。这3位作者均为本文担保人。
利益竞争（Competing interests）:我们阅读并理解《英国医学杂志》关于利益声明相关政策并做出以下利益声明：MRG接受了来自于阿斯利康公司的研究支持，担任由辉瑞公司发起的在共同决策领域的咨询委员会成员，接受过由美国盖辛格基础药学研究和制造商提供的旅行和酬金，在关于药物依从性的研讨会上发言。JBH得到了葛兰素史克、阿斯利康、盖勒斯堡医学免疫公司、赛诺菲以及NIH对其机构的科研经费支持。
引用: Michael R Gionfriddo, John B Hagan, Matthew A Rank, 等. 为何和如何降阶梯慢性支气管哮喘药物 [J] . 英国医学杂志中文版, 2018, 21(6) : 333-343.