心力衰竭合并慢性肾脏病的诊治策略
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心力衰竭合并慢性肾脏病的诊治策略
本文主要阐述患者出现心脏与肾脏同时受损的发病机制及相互作用情况，如何判断心肾同时受损的患者是否存在心衰，以及后续的治疗方案应做出的调整和可能出现的对预后情况的影响。
一、CKD与心衰的共同发病机制及相互作用
CKD和心衰有共同的危险因素，包括肥胖、高血压、动脉粥样硬化、糖尿病、衰老和心血管药物的使用。心衰和CKD互为危险因素，导致心脏和肾功能持续下降的恶性循环［5, 6］。心脏和肾脏是两个相互影响、联系紧密的器官。二者以神经激素及肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活为中心环节，一个器官发生损害往往会累及另一个器官，导致另一个器官随之发生损害［4，7］。CKD通过前负荷和后负荷增加或通过神经激素激活、加快冠心病进展、贫血、炎症或尿毒症毒素累积加重心衰。另一方面，由于肾血流减少、慢性低灌注、中心静脉压力增加和组织充血，以及在心衰治疗失代偿过程中频繁的血流动力学变化和应用利尿剂，心衰加速了CKD的进展［8］。二者互相影响造成功能障碍形成恶性循环，导致心血管系统和肾脏系统功能的恶化［9］。
心肾综合征（cardiorenal syndrome，CRS）很好地诠释了两者之间的关系［10］。CRS可以分五型。Ⅰ型：急性心功能恶化导致急性肾损伤；Ⅱ型：慢性心功能异常导致肾功能损伤；Ⅲ型：急性肾功能恶化导致心功能异常；Ⅳ型：慢性肾功能异常导致心脏病变；Ⅴ型：非心、肾因素导致心肾同时发生损害。虽然CRS分为五型，但是不同的类型可能同时发生，早期诊断难度较大，若后续治疗不能及时跟进，急性疾病往往很快发展为慢性，将对患者的生命健康产生了严重不良影响［11, 12, 13］。
二、CKD对心衰患者诊断的影响
心衰患者的主要血流动力学改变是体循环淤血和（或）肺循环淤血。在临床上诊断心衰主要是依据患者的症状、体征和实验室指标［14］，其中一些诊断指标受到肾功能影响，因此，当心衰患者合并CKD时，部分心衰的诊断指标将不再适用。
1. 症状。心衰患者具有诊断意义的症状指标包括爬坡或上楼呼吸困难、平地走路呼吸困难、夜间阵发性呼吸困难、端坐呼吸、静息呼吸困难等，其主要机制源于肺淤血。当患者合并有CKD后，由于CKD会导致水钠潴留、贫血、酸中毒，患者也会出现呼吸困难的症状，上述用于诊断心衰的各种呼吸困难症状将不再适用［15］。
2. 体征。心率增快，颈静脉压升高（>6 cmH2O），出现肺部湿啰音、哮鸣音、第三心音奔马律等是诊断心衰的重要体征。在这些体征中颈静脉压升高作为诊断标准特异性相对较高，其包括颈静脉怒张及双下肢水肿两种表现。然而合并CKD后，患者会出现水钠潴留、低蛋白血症、肾性贫血等情况，同样可以表现为双下肢水肿，因此双下肢水肿这条诊断指标的诊断效能大大降低。只有当颈静脉怒张时，才考虑存在心衰［15］。
④肾功能不全，即估算的肾小球滤过率（eGFR）<60 mL/min时，NT-proBNP>1 200 ng/L［17］。
⑤凝集素-3（galectin-3，Gal-3）：对于诊断无症状心衰、判断心衰患者预后有重要作用，但其也受eGFR影响，且诊断特异性差，在关节炎、哮喘、肺炎、动脉粥样硬化等疾病中数值均升高。
⑥生长分化因子-15（growth differentiation factor-15，GDF-15）：可用于诊断心脏舒张功能不全、无症状心衰，评估心衰患者预后，但该指标数值受癌症、糖尿病影响，诊断特异性差，且在CKD患者中的研究较少，诊断价值不高。
由于合并CKD后，心衰原有的症状、体征、心衰生物标记物等诊断指标受肾功能影响，其诊断效能大大下降，故能直接体现肺循环淤血和体循环淤血的指标显得十分重要。肺部超声［18］、X线胸片等影像学检查可直接呈现有无肺循环淤血，其中肺部超声检查通过观察有无B线来评估有无血管外肺积水，该项检查的敏感性和精确性较X线胸片高，并且可以实时重复测量［18］。而下腔静脉彩超测量下腔静脉宽度及下腔静脉吸气时塌陷率可以得到估计的右心房平均压，从而评估有无体循环淤血。由此可见肺部超声、下腔静脉彩超在诊断合并CKD的心衰时具有重要作用。
三、心衰患者合并CKD的治疗
根据左心室射血分数（LVEF）水平可以将心衰分为射血分数降低的心力衰竭（HFrEF，LVEF≤40%）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF，40%<LVEF<50%）和射血分数保留的心力衰竭（HFpEF，LVEF≥50%）三种类型［14］。从治疗角度来说，对于HFpEF和HFmrEF目前暂无明确的证据表明应用某种药物可以改善患者的预后，仅HFrEF的治疗方案推荐证据较高［14］。
心衰的治疗从旨在改善短期血液动力学状态转变为长期的修复性策略，主体以降低心脏负荷为主，包括利尿以降低前负荷，降压以降低后负荷［19, 20］。应用强心、利尿、扩血管及神经内分泌拮抗剂等药物，并积极应用非药物的器械治疗。在合并CKD后，将依据CKD分期制定相应的治疗方案［5］。
（一）药物治疗
心衰合并CKD，治疗药物主要包括RAAS抑制剂、β受体阻滞剂及利尿剂等［20］。由于上述治疗药物在CKD 5期患者中应用证据不足，因此，CKD 5期暂无治疗药物推荐。
1. RAAS抑制剂：包括血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂（ARB）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等四类药物。
（1）应用ACEI和ARB治疗的安全性较高，在事后分析中很少有不良事件报道［5］。应用ACEI和ARB治疗的初期，患者的肾功能可能出现恶化，eGFR平均下降6.4 mL·min-1·1.73m-2，若患者的临床表现并未显示患者病情加重，可能为假性肾功能恶化。这种情况可不必过分担忧，该药物仍可使患者获益［5］。因此，在应用ACEI和ARB时，需要监测血肌酐及血钾，若二者升高过多，可暂停用药2~4周，待肾功能恢复后可考虑继续应用。目前，聚苯乙烯磺酸钠（sodium polystyrenesulfonate，SPS）和环硅酸锆钠（sodium zirconium cyclosilicate，SZC）被证实可以缓解与RAAS抑制剂相关的高钾血症，特别是在CKD患者中［19］。两者皆是安全的口服降钾药物［21, 22］，其中，SZC作为一种新型口服降钾药物，可在48h内迅速降低血钾水平，相比于SPS更适用于急性高钾血症患者，且发生胃肠道不良反应的风险较SPS低［23］；应用初始剂量10 g，3次/d，24~48h；维持剂量为5 g，1次/d（最多10 g，1次/d；最少5 g，1次/2d）。对于血液透析患者，SZC只能在非透析日服用，起始量为5 g，1次/d，并根据透析前的血钾值滴定剂量［23］。但SZC增加了钠的吸收，从而更易致患者水肿增加［22］，故对于心衰合并CKD患者出现慢性高钾血症患者SPS更适用。Beldhuis等［5］对心衰患者合并CKD后的药物治疗进行研究发现：在有利于降低患者全因死亡率方面，CKD 1-3期，强烈推荐应用ACEI类药物，而中度推荐应用ARB类药物；CKD 4期，二者均为中度推荐等级药物。在有利于降低发生心血管死亡事件发生的风险及因心衰住院率方面，CKD 1-3期，二者均为强烈推荐等级药物；CKD 4期，强烈推荐应用ACE I类药物，而中度推荐应用ARB类药物。总之，与ARB类药物相比，ACE I类药物推荐等级较高，在有应用ACE I类药物禁忌的情况下，可以改用ARB类药物。在CKD 1-2期患者中，ACEI和ARB的应用均可使患者明显获益。在CKD 3期，与应用ARB治疗相比，应用ACEI的患者发生心血管死亡事件发生的风险更低。在该研究中CKD 4期患者应用ACEI和ARB，患者没有明显改善病情及预后，但也没有其病情及预后加重的证据。在应用ACEI时，综合考虑各种药物的半衰期及其致患者出现低血压、高血钾、肾功能损伤的风险，需进行药物剂量调整。其中，福辛普利不需调整应用剂量；卡托普利、依那普利、赖诺普利、群多普利初始应用剂量为常规剂量的一半；雷米普利初始应用剂量为常规剂量的四分之一；不推荐选择培哚普利。在应用ARB时，坎地沙坦、氯沙坦、缬沙坦均不需调整剂量［19］。
（2）应用ARNI治疗的安全性高，且早期应用ARNI可能会降低高钾血症的风险［24］。与依那普利相比，应用ARNI——沙库巴曲缬沙坦治疗的CKD患者因肾脏原因停药率明显较低，同时随着时间延长，沙库巴曲缬沙坦减缓了eGFR的下降，但差异不大。与其他RAAS抑制剂一样，ARNI在应用初期可引起eGFR的小幅下降，这在停药后是可逆的。当出现这种情况时，治疗应继续，除非血肌酐和血钾大幅度增加。故在应用期间也需要监测血肌酐及血钾。在CKD 1-3期，与依那普利相比，应用沙库巴曲缬沙坦的患者肾功能恶化和高钾血症的发生率低［25］。降低了患者全因死亡、心血管相关死亡和心衰相关住院的联合终点的发生风险［25, 26］。在CKD 4期，缺少应用ARNI的研究证据。应用沙库巴曲缬沙坦治疗，初始剂量为24 mg/26 mg，根据患者耐受性，每2~4周剂量加倍，目标剂量为97 mg/103 mg［19］。
（3）应用MRA治疗，以依普利酮和螺内酯为例，与应用安慰剂对比，发生高钾血症的风险增加，且在应用螺内酯过程中更常见，因此，对于CKD 1-3期的患者，可以考虑应用MRA。对于CKD 4期患者，不推荐应用MRA，如果应用MRA，需密切监测肾功能及血钾。在应用MRA初期，患者可能出现eGFR下降（2.3~6.7 mL·min-1·1.73m-2），但随着时间延长，eGFR的变化与安慰剂组相比没有明显差异。同时研究表明，尽管在治疗过程中，患者可能出现明显的eGFR和肾功能恶化，但是患者仍可从中获益，改善预后。因此，应用MRA治疗，降低了HFrEF患者的全因死亡、心血管相关死亡和心衰相关住院的联合终点的发生风险，且这种获益与患者基础肾功能及随访期间的肾功能变化无关［5，19］。在应用MRA时，CKD 1-3A期患者无需调整剂量，而对于CKD 3B期、CKD 4期患者需减量［19］。
2. β受体阻滞剂。应用β受体阻滞剂治疗，eGFR越低的患者因不良事件而停药的发生率更高，但与安慰剂相比没有差异。应用β受体阻滞剂与安慰剂的患者eGFR随时间的变化没有差异。在CKD 1-3期，为强烈推荐等级药物。降低了全因死亡、全因/心血管事件死亡和心衰相关住院联合终点的发生率。相比之下，在CKD 4期，应用β受体阻滞剂没有明显地改善病情及预后，但也没有使其加重的证据［5］。应用β受体阻滞剂时，卡维地洛、琥珀酸美托洛尔不需调整剂量；比索洛尔初始应用剂量为常规剂量的一半［19］。
3. 利尿剂。
（1）袢利尿剂是治疗心衰的常用药物，而在合并CKD的心衰患者中，暂无其治疗的随机、安慰剂对照临床试验。应用袢利尿剂治疗对合并CKD的心衰患者的预后暂不明晰［5］。在合并CKD的心衰患者中，钠水潴留往往更加严重，需要更高剂量的利尿剂。而高剂量的利尿剂经常导致短暂的肾功能恶化和电解质失衡，此种情况下患者症状控制不佳且易处于容量超负荷状态。传统的袢利尿剂及噻嗪类利尿剂在上述情况下效果皆不佳［5，20］。托伐普坦和钠-葡萄糖共转运蛋白2（SGLT-2）抑制剂是新型利尿剂。
（2）托伐普坦是V2受体拮抗剂，通过选择性抑制肾集合管上的V2受体与抗利尿激素结合从而减少了水在肾脏的重吸收［27］。Sen等人［28］对同时患有心衰和CKD的患者应用托伐普坦进行研究发现：应用托伐普坦相比于传统利尿剂更安全，在增加尿量同时，对血电解质的影响很小，并且目前没有发现应用托伐普坦会使患者肾功能恶化。CKD 1-4期的患者都可以选用托伐普坦，其可以通过增加尿量、降低体质量改善患者存在的充血状态；但是研究暂未发现托伐普坦能改善患者的长期预后如降低全因死亡率。
（3）SGLT-2抑制剂通过利尿和利钠减少前负荷，减轻心室负荷和下调交感神经活动减少后负荷，从而抑制心脏纤维化，改善心脏收缩和舒张功能和内皮功能。SGLT-2抑制剂也可以通过将心肌代谢的能量供应源从游离脂肪酸和葡萄糖转变为酮体来改善心肌功能和提高心肌工作效率［29］。应用SGLT-2抑制剂的安全性高，因为其应用剂量固定，无需在治疗过程中调整剂量［19］，且对血钾没有影响。在CKD 1-4期，均可应用，且患者可从中获益［1］。与安慰剂相比，SGLT-2抑制剂降低了严重不良事件的发生率［30］。应用初期，可以导致eGFR下降，平均为4 mL·min-1·1.73 m-2。然而，随着时间延长，应用SGLT-2抑制剂的患者eGFR下降速度较安慰剂要慢。在大多数情况下，eGFR下降可能是假性肾功能恶化，鉴于SGLT-2抑制剂对改善病情及预后的有益影响，应该继续治疗。但是作为一种新药，SGLT-2抑制剂的临床研究证据相对较少，当肾功能恶化时，选择继续或暂时停止应用SGLT-2抑制剂需要谨慎评估。值得注意的是，在以上研究中，SGLT-2抑制剂是在接受HFrEF治疗的基础上进行的，既往治疗药物包括ACEI/ARB、MRA和ARNI。肾脏已经受到了这些药物的影响。另在Joslin等人［3］对HFpEF合并CKD患者药物选择研究中表明，SGLT-2抑制剂可以改善患者预后。
（二）非药物治疗
随着CKD的进展，可供选择的药物越来越少，到疾病的终末期甚至出现无药可用的情况。此时，应用非药物治疗手段如血液滤过、血液透析、腹膜透析、肾移植等肾脏替代治疗手段，可有效缓解症状、改善预后［31］。
四、总结
综上，CKD使心衰的发生风险升高、诊断更加困难、治疗受到限制，并且预后变差［32, 33］。且二者之间互相作用，形成恶性循环，故对于合并有CKD的心衰患者来说，关注肾功能情况，着眼于延缓肾脏疾病进展是必要的。目前，对合并CKD的心衰患者的诊治缺乏统一的管理，仍然强调独立专科治疗，但是，对于CKD 5期患者，应用肾脏替代治疗易出现液体过载导致心衰加重的情况［34］，因此，组成心-肾跨学科的医护团队，对于该类患者人群是大有助益的［35］。
引用：贾沁洁, 刘德敏, 崔炜. 心力衰竭合并慢性肾脏病的诊治策略[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志, 2024, 8(1): 66-70.