活组织检查在不明原因发热中的诊断价值
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不明原因发热(fever of unknown origin, FUO)的病因诊断是临床医师的一大挑战，通过询问病史、全面体格检查以及有针对的辅助检查手段，大多数疾病得以诊断。然而，仍有一部分患者需要活组织检查、内镜检查、腔镜检查和开放式手术探查等侵入性检查以辅助诊断 [ 1 ]。近年来，影像学和核医学等新兴检查手段的出现使得大多数病灶得以定位，然而对于病灶性质的确定很大程度上仍有赖于活组织检查。在既往的报道中，活组织检查对FUO的病因诊断率为20%～40%，尤其是感染性疾病和肿瘤性疾病的诊断，在其中的一项研究中，其对感染性疾病、非感染性炎性疾病、其他疾病(包括肿瘤)的诊断率分别为59%、19%和100% [ 2 , 3 , 4 ]。活组织检查作为多种疾病诊断的金标准，在FUO的诊断中发挥着重要的作用。本文对活组织检查在FUO病因诊断的价值作一综述。
一、活组织检查在FUO患者的应用时机
在FUO患者的诊疗中，初步检查所发现的异常结果称为潜在诊断线索(potentially diagnostic clues，PDC)，通常PDC会指向一种倾向性诊断，在该倾向性诊断的指引下行针对性的确诊实验有助于明确诊断。但当非侵入性检查不能明确诊断时，结合PDC结果行相应部位的活组织检查是明确诊断的金指标 [ 5 ]。
二、活组织检查在FUO患者的应用
(一)骨髓检查
骨髓检查包括骨髓针吸活组织检查和骨髓活组织检查术，两者均为诊断血液系统肿瘤及实体肿瘤骨转移的重要方法，在FUO的诊断中亦发挥着重要的作用。
1．骨髓针吸活组织检查：
骨髓针吸活组织检查是一种简便且广泛应用于临床的快速检测手段。对针吸获取的骨髓行涂片检查，通过对骨髓细胞形态学、有核细胞比例及免疫组织化学等方面的检查，有助于血液系统疾病的诊断；通过流式细胞学检查、分子生物学或细胞遗传学等检查，可确定异常细胞的来源，且可对部分血液系统肿瘤行精确分型。此外，通过对所获取的骨髓行细菌或真菌培养，有助于诊断骨髓感染。在免疫抑制人群中，尤其是合并HIV感染的FUO患者，骨髓培养表现出较高的阳性率。有研究显示，此类人群骨髓分枝杆菌培养阳性率为3.2%～11.7%，真菌培养阳性率为1%～3.7% [ 6 ]。然而在免疫功能正常的人群中，骨髓培养的阳性率很低，仅为0～2%，故骨髓培养不推荐作为免疫正常FUO患者的初始病因诊断方法 [ 6 , 7 ]。由于骨髓针吸活组织检查可能会出现干抽或稀释，且当骨髓纤维化或肿瘤细胞浸润骨髓时，通过针吸常不能获取足够的骨髓细胞，故骨髓针吸活组织检查应联合骨髓活组织检查术以提高诊断的阳性率。
2．骨髓活组织检查术：
骨髓活组织检查术是临床常用的诊断手段，通过对骨髓组织的结构、细胞组成和增生程度的了解，有助于鉴别与骨髓异常相关的FUO [ 1 ]。近期一项研究显示骨髓活组织检查在FUO病因诊断的诊断率为23.7%，血小板减少和贫血是骨髓活组织检查获得阳性结果的可靠预测因素 [ 10 ]。在免疫正常人群中，骨髓活组织检查在FUO病因诊断中的贡献率为10%～39% [ 4 , 8 ]，在合并HIV感染的FUO患者的病因诊断上，骨髓活组织检查亦表现出很好的安全性及有效性 [ 9 ]。骨髓活组织检查对乳腺癌、小细胞肺癌和前列腺癌等肿瘤的骨转移诊断更具优势 [ 10 ]。通过活组织检查可发现骨髓的肉芽肿性病变，其常见的感染性病因包括利什曼原虫、布鲁杆菌、EB病毒和巴尔通体等的感染，非感染性病因包括结节病、霍奇金淋巴瘤和慢性铍中毒等 [ 11 ]。骨髓活组织检查发现肉芽肿时对其进行染色或培养可以增加病原体检出的阳性率 [ 9 ]。骨髓活组织检查在FUO诊断中意义重大，然而在缺乏PDC情况下，骨髓活组织检查对诊断骨髓疾病并无统计学意义，故不推荐骨髓活组织检查在对FUO病因诊断没有倾向性时作为一项筛查流程来应用 [ 8 ]。
(二)淋巴结活组织检查
淋巴结作为机体重要的周围免疫器官，在机体的免疫应答方面发挥重要作用。感染、肿瘤和非感染性炎性疾病均可导致发热及淋巴结肿大。细菌、病毒和其他病原体的感染可引起非特异性的反应性淋巴结肿大，药物热和血清病常因过敏反应导致淋巴结肿大，类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis，RA)和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)亦可因免疫反应导致非特异性的淋巴结肿大。一些特殊的感染、肿瘤及非感染性炎性疾病均有特殊的病理特征，如猫抓病、淋巴结结核、淋巴结真菌感染和弓形虫病等特殊的感染可引起特异性淋巴结肉芽肿性病变 [ 1 ]；组织细胞坏死性淋巴结炎、免疫母细胞淋巴结病和淋巴瘤等所引起的淋巴结肿大往往会有特殊的病理表现，但对淋巴结炎性假瘤等特殊的疾病，若病理医师经验不甚丰富，常被误诊为非特异性反应性淋巴结增生或淋巴瘤 [ 12 ]。
当无创性检查不能明确诊断时，对肿大淋巴结活组织检查有助于确定或排除诊断，为查找FUO病因提供方向 [ 12 ]。有研究显示淋巴结活组织检查对FUO诊断的阳性率为46%～80% [ 3 , 8 ]，尤其对淋巴瘤的诊断具有独特的优势 [ 13 ]。淋巴结切除活组织检查的诊断准确性优于针吸活组织检查。对于浅表的淋巴结，切除活组织检查可以作为首选诊断方法，对于深部淋巴结，B超或CT引导下的细针穿刺活组织检查是一种损伤较小的检查手段，但由于针吸活组织检查的假阴性率较高，故通常需要多部位多次的针吸活组织检查。且当针吸活组织检查不能明确诊断时，内镜、腔镜或开放式手术可作为备选的方案。优先选择的活组织检查部位为颈后淋巴结、肱骨内上髁淋巴结和锁骨上淋巴结。如果有其他可选部位，颈前淋巴结、腋窝淋巴结和腹股沟淋巴结不应作为活组织检查部位，因为这些部位的淋巴结病理的镜检报告常常是"非特异性/反应性增生，不能除外淋巴瘤"，此种报告对诊断的贡献较小 [ 1 , 13 ]。
(三)肺活组织检查
对于FUO患者，累及肺部的病灶可被影像学检查所发现，然而，对病灶性质的确定常需要肺活组织检查的帮助。目前常用的获取肺组织的方法有经皮CT引导下肺活组织检查(percutaneous computed tomography guided lung biopsy, CTLB)、经皮超声引导下肺活组织检查、气管内超声引导下肺活组织检查、支气管镜黏膜活组织检查、胸腔镜下活组织检查和开胸手术等。其中CTLB是最为广泛应用的活组织检查方法，对胸廓内病变的诊断有着较高的特异性及敏感性，并发症出现的风险亦相对较低 [ 14 , 15 ]。肺活组织检查对肺部肉芽肿性疾病的诊断具有优势，有助于区分感染性和非感染性肉芽肿。对于疑似真菌的肺部病变，尤其是经验性治疗和抢先治疗失败的患者，活组织检查有助于真菌的鉴别，尤其是发现毛霉菌、曲霉菌和镰刀菌属真菌中罕见的或非典型的真菌病原体 [ 16 ]。对于非感染性疾病，肺活组织检查有助于良恶性肿瘤的鉴别，且对肉芽肿性血管炎等非感染性炎性疾病的诊断亦至关重要。
(四)肝脏活组织检查
若FUO患者的倾向性诊断与肝脏有关，但依据目前的实验室检查及其他的非侵入性的检查仍不能明确诊断时，肝脏活组织检查可以作为一项有效的确诊手段 [ 17 ]。肝脏活组织检查有助于疑似粟粒性结核的FUO患者的诊断 [ 13 ]。对于合并HIV感染的FUO患者，经皮肝穿刺活组织检查诊断率可达62.4%，若伴有血清碱性磷酸酶升高和(或)发热持续时间<3周时，肝脏活组织检查更容易获得阳性诊断 [ 18 ]。在肉芽肿性肝炎的诊断上，肝脏活组织检查亦有优势，但是可引起肝脏肉芽肿的原因有很多，而肝脏肉芽肿性病变仅代表了一种反应性增生，故对伴有肝脏肉芽改变的FUO患者的诊断中，需结合其他辅助检查 [ 12 ]。尹洪竹等 [ 19 ]曾报告1例FUO患者，肝功能异常伴有肝脏肿大，肝穿刺活组织检查发现肝组织大量淋巴细胞浸润，最终证实为淋巴瘤。值得注意的是，异常的肝功能及肝肿大并不是肝脏活组织检查的必备条件，亦没有明确证据表明肝功能异常、肝肿大及异常的肝脏形态有助于预测肝脏活组织检查结果 [ 17 ]。既往研究报道，在肝脏活组织检查病例被严格筛选后，其诊断的阳性率为17%，肝脏活组织检查所引起的并发症为0.06%～0.32%，故应慎重评估后行肝脏活组织检查。
(五)肾脏活组织检查
FUO患者中合并肾脏损害并不少见，肾脏感染和脓毒症栓塞等局限于肾脏的病变以及SLE、多发性骨髓瘤和血管炎等系统性疾病均可能导致FUO，如有异常的影像学及肾功能表现行肾脏活组织检查有助于明确诊断 [ 20 , 21 ]。血管炎是一种罕见的但重要的可引起FUO的病因，以FUO起病的IgG4相关性肾脏疾病 [ 21 ]、肉芽肿性血管炎 [ 22 ]和抗中性粒细胞胞浆抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody，ANCA)相关血管炎 [ 23 ]等均可引起程度不等的肾脏损害，肾脏活组织检查可明确诊断。对单纯蛋白尿或镜下血尿的患者不推荐行肾脏穿刺活组织检查，对于尿蛋白≥1 000 g/24 h，同时出现血尿和蛋白尿，以及既往曾有肉眼血尿的患者推荐行肾脏活组织检查 [ 21 ]。
(六)颞动脉活组织检查
颞动脉炎(或巨细胞动脉炎)在FUO患者中有着很高的患病率，尤其在老年患者中，其发病率高达17% [ 19 ]。由于颞动脉活组织检查是诊断巨细胞动脉炎的金标准，颞动脉的活组织检查被推荐于通过其他辅助检查未能明确诊断的年龄大于55岁的FUO患者 [ 5 , 8 , 12 , 24 ]。
(七)皮肤活组织检查
FUO患者常常伴随着皮肤的改变，皮肤肿瘤、感染和血管炎等疾病均可累及皮肤。皮疹的分布和特征有助于FUO的病因诊断，如janeway损害提示感染性心内膜炎，瘀点提示洛基山斑疹热可能，但是更多的皮疹往往无特异性。当皮疹为唯一的诊断线索时，可考虑行皮肤活组织检查。一些少见的感染，如青霉菌、放线菌和诺卡菌的皮肤感染，常规的微生物培养常无法获得阳性结果，此时，对病变处皮肤行活组织检查，结合皮肤的微生物的培养有助于感染病原菌的诊断。此外，皮肤活组织检查对诊断皮肌炎和SLE等伴有皮肤改变的非感染性炎性疾病有重要价值，且累及皮肤的血管内淋巴瘤和皮肤转移瘤等肿瘤性疾病的诊断亦有赖于活组织检查。对于皮肤活组织检查部位的选择，原则上应选择病变较为明显处，但是一些特殊的疾病如血管内淋巴瘤没有明显的皮肤改变，对疑诊为血管内淋巴瘤，无明显皮肤改变但同时存在体质量减轻、乳酸脱氢酶明显升高和美国东部肿瘤协作组(eastem cooperative oncology group，ECOG)评分>2分的老年患者，对其双腿和腹部皮肤行至少3次随机切口的皮肤活组织检查对诊断有较高的敏感性 [ 25 ]。
(八)心内膜心肌活组织检查
在FUO病因中，累及心脏的主要有感染性心内膜炎、心房黏液瘤和多发性大动脉炎，SLE和RA等亦可累及心脏，受累部位主要包括心包、心肌和心内膜。心内膜心肌活组织检查是部分累及心脏疾病的确诊手段，然而并不是主要诊断手段，决策主要取决于患者的临床表现 [ 26 ]。对于心内膜炎的诊断上，在某些情况下，血清学及特殊血培养是有益的，而在其他情况下，组织学检查及赘生物的活组织检查是有价值的，对活检组织行组织病理学检查、分子生物学检查和微生物培养有助于心内膜炎的诊断 [ 27 ]。通常来说，血培养阳性有助于确定感染性心内膜炎的病原体。但若血培养阴性，可有两种情况，一种为血培养阴性的感染性心内膜炎，其主要由一些罕见或少见的病原菌引起，如巴尔通体属、假丝酵母菌及非假丝酵母菌属等，这些病原菌不能在常规的培养基上生长，故血培养常为阴性；另外一种为非感染性心内膜炎，其可模仿感染性心内膜炎，形成的病因主要包括肿瘤相关性疾病(如心房黏液瘤和消耗性心内膜炎)、非感染性炎性疾病(如SLE和结节性多动脉炎)、既往的瓣膜手术(如血栓和缝合等)和其他(包括嗜酸性心内膜炎和黏液瘤变性)，其中最受关注的是抗磷脂综合症，其可形成疣状心内膜炎，与非感染性炎性疾病和肿瘤密切相关 [ 27 ]，对此两种心内膜炎的诊断需要活组织检查来确诊。此外，根据2011年欧洲心血管病理协会和心血管病理学会共同发布的心内膜心肌活组织检查的共识中指出，对于原因未明的心脏疾病的诊断仍需心内膜心肌活组织检查，其可区分感染性、非感染性炎性疾病、遗传性和其他原因所导致的心肌炎，对心肌行病理及PCR基因检测等有助于病因的诊断 [ 27 ]。
(九)其他
1．脾脏活组织检查：
在FUO患者中，发热常伴随着脾脏的改变，表现在脾脏的病变主要有局灶性病变和弥漫性病变。其常见病因有感染(如巨细胞病毒和组织胞浆菌病)、结节病、淀粉样变性和淋巴瘤等 [ 28 ]。通过病史、实验室及影像学检查手段，很多疾病可以得到确诊。然而，当上述检查仍不能明确诊断时，脾脏活组织病理检查在诊断上至关重要。脾脏的活组织检查包括穿刺活组织检查(细针穿刺活组织检查和粗针活组织检查)和诊断性脾切除术(腹腔镜下脾切除术和开腹脾切除术)。由于确诊需要脾切除术或尸检的病理支持，对脾脏的细针穿刺活组织检查的特异度及敏感度的调查并没有大规模的研究，在所发表的研究中，有1.3%～34%的细针穿刺活组织检查对诊断是不充分的，但当病变集中于脾脏时，细针穿刺活组织检查有助于鉴别病变的良性和恶性，且对于原因未明的脾肿大，细针穿刺活组织检查亦发挥着重要的作用。脾脏的粗针活组织检查在近年来应用越来越广泛，其在并发症的发生率上与细针穿刺活组织检查并无显著差异，但其对脾脏淋巴瘤的诊断较细针活组织检查更有优势，且当获取组织足够时，通过流式细胞学和免疫化学染色可确定不同的免疫表型，有助于脾脏淋巴瘤的亚型的诊断。脾脏的穿刺活组织检查若可对疾病行准确诊断，可避免脾脏的切除，但是当穿刺活组织检查不能明确诊断时，临床医师在权衡利弊的情况下可行诊断性脾切除术 [ 29 ]。
2．脑活组织检查：
对于合并颅内病变的FUO患者，若无创检查仍不能确诊时，可考虑行脑活组织检查。脑活组织检查可分为手术切除活组织检查和立体定位活组织检查，其方案的选择应根据患者的倾向性诊断，且有经验的神经外科医师的指导。其中立体定位脑活组织检查在不适宜行手术切除病变的颅内病变中被广泛接受，在应用中具有良好的准确性和安全性，相对于体积<1 cm 3的颅内病变，体积>1 cm 3的病变经立体定位活组织检查的诊断阳性率更高 [ 30 ]。且对合并中枢神经系统损害的艾滋病患者经验性治疗失败时，可考虑行脑活组织检查，活组织检查结果有助于临床诊断和进一步的治疗 [ 31 ]。
3．腹腔探查：
CT或超声引导下的活组织检查被广泛应用于肝脏、脾脏、胰腺、肾脏、深部肿大淋巴结和新生物的活组织检查，除此之外，腹腔镜下活组织检查和剖腹探查亦被应用广泛。相比剖腹探查，腹腔镜下活组织检查被优先推荐，尤其为实体肿瘤、淋巴瘤和结核病 [ 8 ]。在一项对15例FUO患者行腹腔镜下活组织检查的研究中，10例患者通过活组织检查获得了病因学的诊断，4例患者排除了感染及肿瘤性疾病，只有1例患者对诊断没有帮助，确立的阳性预测值为100%，阴性预测值为80% [ 32 ]。虽然先进的诊断方法减少了剖腹探查在FUO的诊断中的应用，但是当其他的方法不能明确诊断时，剖腹探查可能对部分患者诊断有所帮助，对患者的选择和探查时机的选择是成功的关键 [ 33 ]。
4．结合PDC的其他部位活组织检查：
既往研究显示，支气管镜、胃肠镜等内镜检查在没有PDC时，不应作为一项筛选诊断程序 [ 8 ]。但在存在PDC的情况下行相应部位的活组织检查有助于明确。如胃肠镜下活组织检查有助于明确消化系统的恶性肿瘤、克罗恩病及特殊的感染性疾病等。鼻内镜活组织检查亦可对于原发于鼻腔的恶性肿瘤等。除内镜外，腔镜的快速发展可避免开放性手术的创伤，腹腔镜下活组织检查有助于诊断腹腔病变，而胸腔镜检查亦有助于诊断原因不明的胸腔积液，如对伴胸腔积液的FUO患者诊断中，胸腔镜下活组织检查可检出肺癌、恶性间皮细胞瘤、结核性胸膜炎等疾病 [ 34 ]。
FUO的诊断目前仍然是临床医师的一大挑战，随着检测工具的不断完善和诊断流程的不断优化，FUO的诊断较之前有了很大的进展。为规范国内FUO的诊治，提高我国FUO诊治水平，2017年我国专家结合近年来FUO诊治进展，发表了《发热待查诊治专家共识》 [ 35 ]，目前FUO的病因主要包括感染性疾病、非感染性炎性疾病、肿瘤和其他疾病，大多数疾病可通过非侵入性检查以明确诊断，然而一些特殊的疾病，如淋巴瘤、结节病、肿瘤、结核和真菌感染等，即使通过其他相关检查可发现病灶，其诊断的进一步明确和验证仍需活组织检查。此外，骨髓、淋巴结、肝脏等部位的活组织检查有助于疾病的早期诊断和早期治疗，有助于改善患者的预后。活组织检查作为许多疾病诊断的金标准和FUO二线诊断手段，在疾病的确诊中发挥着重要的作用，但是不能忽视的是，其作为一种侵入性的检查，在应用的过程中应权衡利弊，需要详细筛选适合的患者，并在适当的时机下进行。
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