北京协和医院普通内科不明原因发热出院患者长期随诊分析
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不明原因发热(fever of unknown origin, FUO)是内科常见疑难病症。1961年Petersdorf和Beeson[ 1 ]首次提出FUO诊断标准：反复发热大于38.3℃，病程超过3周，住院诊治超过1周仍不能明确诊断；并分析此类患者病因主要是感染、风湿免疫性疾病、肿瘤和其他原因。虽然医学长足发展，但出院时仍然不能明确诊断的FUO患者的比例较前期报道未见明显减少，Hayakawa等[ 2 ]在2012年报道中指出此类患者比例高达6.9%～51.0%。FUO患者长期随诊情况，我们在PubMed、万方医学网、维普数据库及中国知网检索发现国外仅有数篇报道[ 3 , 4 , 5 ]，国内未见报道。
本研究通过随访北京协和医院普通内科首次因FUO入院，出院时仍未明确诊断的患者，收集整理分析此类患者临床经过。
资料与方法
1．研究对象：
北京协和医院普通内科2004年1月1日至2008年12月31日，首次因FUO住院，出院诊断仍为FUO的患者[ 6 ]。FUO诊断采用1961年标准[ 1 ]。
2．研究方法：
回顾性研究。在北京协和医院信息系统检索普通内科入院诊断及出院诊断均为FUO的患者，通过复习首次住院病历、门诊病历及电话随访患者本人和/或家属(电话随访时间段2013年3月至2014年5月)，收集临床资料。
3．统计学分析：
描述性方法，率比较采用四格表卡方检验。
结果
1．人口学特点：
入选时段内入院诊断为FUO的患者共758例，男328例，女430例[ 6 ]。死亡或出院诊断仍为FUO的患者共76例，年龄(39.4±17.1)岁；其中男23例，女53例。
2．随访和转归情况：
76例患者中6例住院期间死亡，70例进入随访。42例长期随访50～111个月，中位时间76个月；另20例患者随访至其死亡(其中1例非发热相关原因死亡)，随访1～36个月。具体情况见 图1。
3．诊断明确患者：
20例患者最终获得明确诊断( 表1 )，其中男性5例，女性15例。7例患者通过临床病程观察获得诊断；5例因试验性治疗明确诊断；4例重复血清学或影像学检查明确诊断；4例重复病理活检确诊。住院期间的血常规、肝肾功能、乳酸脱氢酶、铁蛋白、ESR、C反应蛋白等与最终诊断分类未见明显相关性。感染性疾病、风湿免疫性疾病、血液系统或肿瘤性疾病患者，入院前病程中位时间分别是1.5、12.0、3.5个月，出院至确诊的中位时间分为1.8、4.5、1.0个月，70%(14/20)患者2个月内得到正确诊断；风湿免疫性疾病患者病程较长。
4．诊断不明患者：
23例诊断不明的患者发热好转，其中男性11例，女性12例。入院时病程2周至2年，中位时间4个月。4例未经特殊处理出院时不发热，主要临床表现为皮疹、关节痛、浅表淋巴结肿大、腹痛、结肠炎，其中1例患者血白细胞显著升高，达44×109/L，随诊症状持续缓解。8例患者未接受特殊治疗，随访中痊愈，临床症状包括：咽痛、关节痛、皮疹、淋巴结大、血尿、血细胞减少、肝功能损害等；其中1例因"发热、淋巴结大，血三系减低"入院，考虑淋巴瘤不除外，肝穿刺后出血，新发呼吸困难，患者放弃诊治，出院后在当地对症治疗后痊愈。5例患者因高热、关节痛、炎症指标显著升高，规律使用非甾体消炎药(NSAIDs)治疗，症状缓解，其中1例20岁女患者，颈部和腹股沟浅表淋巴结显著肿大，伴高球蛋白血症、重度贫血、凝血时间明显延长，反复淋巴结活检提示反应性增生，腹股沟活检部位反复血肿，考虑淋巴瘤不除外，因证据不足，暂予NSAIDs治疗，出院1年后自行好转，未再发热或淋巴结肿大。5例患者使用糖皮质激素治疗，疗程多短于3个月(除1例因浸润性皮疹严重，使用环磷酰胺联合糖皮质激素，疗程近12个月)，其中2例严重肾损害(急性肾衰竭、大量蛋白尿)，2例血细胞显著减低，2例肝功能损害(其中1例重型肝炎)。1例患者发热、肌痛就诊，炎症指标显著升高，诊断性抗结核治疗后发热好转，疗程3个月时自行停药，无复发，但遗留长期下肢疼痛。所有患者均未使用普通抗菌药物，未遗留发热相关的重要脏器功能损坏，1例因合并IgA肾病进展至肾衰竭。
3例不明原因持续间断发热。一青年女性，入院前间断发热4年，伴淋巴结肿大、腹痛，多次淋巴结活检未能发现特异性改变；随诊8年，无器官功能损害，2013年孕期体温暂时好转，其他时间间断中低热。第2例为青年女性，随访5年，仍间断高热，一般状况良好。第3例为老年女性，间断发热伴腰腿痛，因长期服用NSAIDs出现肾损害至肾衰竭，规律透析治疗。
另有10例诊断不明患者死亡，详见下文。
5．FUO患者病死率：
本组患者总体病死率为18.6%(13/70，非发热相关的1例未计算在内)，如果去除失访患者，病死率23.2%(13/56)。其中多数患者有血液系统和/或单核–巨噬细胞系统受累，伴重要脏器严重功能损害。死亡患者器官受累数目大于存活患者(3.2比2.0，P<0.05)。
1例女患者发热痊愈后因合并乳腺癌脑转移，出院3年后死亡；其余死亡患者均考虑与引起发热的疾病相关。诊断明确的患者中2例男性和1例女性因发热相关的肿瘤死亡(T细胞淋巴瘤、肝癌、Lamber–Eaton综合征)。诊断不明患者中，3例多系统受累女患者，出院时病情尚稳定，经验性糖皮质激素治疗症状一度缓解，未规律定期返院随访，出院1年内病情加重死亡。
7例患者因病情危重或情况复杂，患方放弃治疗，自动出院后死亡，其中男性2例，女性5例，病程3周至8个月，4例有血三系减低，肝脾肿大。
各种临床表现中，血液系统、出血事件、呼吸系统、肾脏系统受累与死亡风险增加相关( 表2 )。
讨论
尽管医学发展迅速，近半个世纪以来，仍有较多FUO患者出院时不能获得诊断，此类患者处理，特别是合并一定器官功能损害时，是临床处理的难点。本研究通过对北京协和医院普通内科出院诊断仍为FUO患者的长期随访，分析此类患者的临床特点和预后，是国内首次对此类患者的长期随访观察。
经过住院期间仔细的排查，仍然无明确诊断的FUO患者，适时出院，保持密切随访是值得推荐的。首先，病情相对稳定的患者，出院观察是安全的，且可避免短时间密集重复检查对患者造成的创伤和高昂的医疗费用，减少不必要的治疗。Larson等[ 3 ]1982年报道105例FUO患者，14例诊断不明，其中10例痊愈，3例一般状况良好而间断发热，仅1例因其他原因死亡。Iikuni等[ 4 ]报道13随访的FUO患者中10例自然缓解。Knockaert等[ 5 ]随访61例FUO出院患者，其中41例未获诊断但痊愈。本组中近1/3患者(23例)自行好转，临床表现从皮疹、关节痛到血三系减低、急性肾功能损害等，病情严重程度包含轻中重三级，其中超过一半患者未经特殊处理自愈，近一半患者曾间断使用NSAIDs或糖皮质激素治疗后好转，除1例因自行长期使用NSAIDs出现肾损伤，无其他明显药物相关并发症。其次，部分患者可能处于病情表现的早期阶段，暂时无诊断意义的特征表现，出院观察是了解自然病程，并最终诊断的唯一手段。Larson等[ 3 ]报道随访资料中，1例反复粘连性肠梗阻伴发热的患者，随诊2年时出现血便，肠镜活检诊断克罗恩病。本组病例中1例反复高热伴肝功能损害患者，随访46个月时出现特征性抗SSA抗体阳性，最终诊断干燥综合征。获得确切诊断是随访中努力的方向。本组随诊中明确诊断20例，多数仅依靠临床观察和评估，或简单的血液学检查，提示定期随访、有针对性的重点检查是获得确诊的有效做法。1961年，Petersdorf和Beeson [ 1 ]报道病例中，106条诊断线索中，临床病程占25条，高于普通活检(23条)提供的帮助。具有报警症状的患者，怀疑肿瘤等恶性疾病，积极动员患者及时接受病理检查，必要时深部组织活检是诊断肿瘤或血液系统疾病的重要手段。本组中8例肿瘤或血液系统疾病患者，5例进行了骨骼或腹腔手术病理。Larson等[ 3 ]1982年报道的系列病例中，91例明确诊断患者中进行了19例次的开腹检查。
FUO患者合并系统损害，仅退热、支持治疗有时是不够的，不予经验性普通抗生素治疗是共识，但是否经验性予糖皮质激素治疗应该根据患者个体情况而定。Larson等[ 3 ]报道病例中，14例最终发热原因不明患者，5例长期使用糖皮质激素治疗，最长随访8年，病情稳定。Suzuki等[ 7 ]曾描述25例FUO患者中6例炎症指标显著升高、病情严重患者，不能诊断某种特定疾病，抗生素治疗无效，糖皮质激素治疗后显著缓解，并命名此类FUO为糖皮质激素反应型FUO(steroid–responsive undiagnosed FUO，SR–FUO)。本组中14例因合并器官功能损害或严重全身炎症反应，排查常见感染后，经验性使用糖皮质激素治疗，均未发生糖皮质激素相关严重并发症：其中5例最终诊断结缔组织病，继续规律治疗，病情好转；6例短期使用后停药，病情持续缓解；3例因持续脏器功能损害，短期使用糖皮质激素一度缓解，未规律随诊，病情恶化死亡。以上提示有选择性使用糖皮质激素，可改善症状，为诊断争取时间，但使用过程中需要严密随诊。
FUO出院患者的病死率文献报道不一致。Larson等[ 3 ]随访FUO患者出院后，发热相关病死率是0，但有9例患者明确诊断是依靠尸检。Knockaert等[ 5 ]报道FUO出院患者病死率10%(61例患者中6例死亡)，其中2例考虑与引起发热的疾病相关。Mansueto等[ 8 ]随访22例FUO患者，病死率18.2%(4/22)。本组患者病死率较其他报道高，可能与病例人群不同有关。本组患者病情复杂，重症患者较多，且数名患者因经济等原因自动出院。同期自愈患者和随访中确诊患者中，不乏合并肝衰竭、严重血细胞减低、肾衰竭等器官功能损害者，积极支持治疗为稳定病情和明确诊断争取了时间。本组资料显示功能损害器官数目多，特别是血液系统、呼吸系统、肾脏系统受累可能与死亡风险增加相关。此类患者病情恶化常常急骤发生，应密切关注。
本研究失访率较高(20.0%)，对最终统计结果可能会有一些影响。另外，较多患者的出院后情况是通过电话获得，无法获得详细的诊疗经过，进行更深入的分析。明确诊断的方法较多是临床诊断，如病毒感染、结核感染，没有获得病原证据。