非结核分枝杆菌感染流行病学与医院感染防控

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非结核分枝杆菌感染流行病学与医院感染防控

非结核分枝杆菌(Nontuberculous mycobacteria, NTM)指除结核分枝杆菌复合群及麻风分枝杆菌外的其他分枝杆菌，目前已发现140多种，通常为普遍存在于环境中的自生型微生物，多存在于环境水、自来水、土壤、家畜及野生动物、食物等环境中，也可寄植于人体表面，出现在各分泌物中而不导致疾病 ^{[ 1 , 2 ]}。但近年来NTM感染病例数呈增加趋势，甚至出现了医院感染和暴发流行，应引起相关部门的高度重视。本文对NTM引起主要临床综合征的流行病学及医院感染防控作一综述。

1　NTM感染与发病率

目前，NTM的临床感染类型分为4类 ^[ 3 ]：(1)肺部感染：多见于老年患者，主要由鸟分枝杆菌复合体(MAC)与堪萨斯分枝杆菌引起；(2)浅表淋巴结炎：主要见于由MAC、瘰疬分枝杆菌引起的儿童颈淋巴结炎，北欧地区则以海鱼分枝杆菌与嗜血分枝杆菌常见；(3)皮肤软组织感染：主要由海洋分枝杆菌、脓肿分枝杆菌及快速生长分枝杆菌直接接种引起感染，快速生长分枝杆菌可引起手术部位感染等医院感染；(4)播散性感染：见于严重免疫缺陷者。

许多国家对非结核分枝杆菌病不要求上报，所以不同类型NTM所致感染的精确发病率、患病率难以统计。需要注意的是，对临床分离的每一株NTM均应评价是否代表真实的感染，尽管其临床意义不能确定，通常仍采用"分离率"代替"发病率"。有学者认为，可将患者存在肺部NTM感染的临床症状并同时接受了抗NTM治疗视为临床感染，是用于确认病例数及评估社区及医疗体系NTM感染负担较准确的方法 ^[ 4 ]。

在美国，NTM引起人类感染最常见的为MAC和堪萨斯分枝杆菌，慢速生长的海洋分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌、猿猴分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、溃疡分枝杆菌及快速生长的脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌与龟分枝杆菌则相对较少见。1979至1980年，向美国疾病预防控制中心(CDC)上报的大多数分离自呼吸道样本的32 000株分枝杆菌中，1/3为NTM，其中MAC占61%，偶发分枝杆菌占19%，堪萨斯分枝杆菌占10% ^[ 5 ]。20世纪80年代，北美NTM感染的患病率为1.8/10万 ^[ 6 ]。20世纪90年代初，美国实验室分离的分枝杆菌中大约2/3为NTM，而结核分枝杆菌( MTB)下降至仅1/3。NTM检出率的升高与获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中发生的播散性MAC感染有关 ^[ 7 ]。美国俄亥俄地区一项针对儿童NTM淋巴结炎的研究发现，病例数在1958至1990年持续上升 ^[ 8 ]。一项来自美国4个实验室电子系统中分枝杆菌培养数据的研究显示，2004至2006年，NTM肺病年平均患病率为1.4～6.6/10万，其中女性患病率高出1.1～1.6倍。在≥60岁人群中，NTM的年患病率从19.6/10万(1994至1996年)，上升至26.7/10万(2004至2006年) ^[ 9 ]。

NTM的分离率在许多其他国家、地区均有上升趋势。Marras等 ^[ 10 ]调查了加拿大安大略省1997至2003年从10 231例患者肺部分离的22 247株NTM(除外戈登分枝杆菌)的分离情况 ^[ 10 ]。NTM总"分离率"平均每年增加8.4%，从1997年的9.1/10万上升至2003年的14.1/10万。在澳大利亚，发现NTM病例需要报告，Thomson等 ^[ 11 ]发现，昆士兰州肺部NTM感染发病率由1999年的2.2/10万增加至2005年的3.2/10万。2002至2014年，来自中国台湾地区疑似分枝杆菌感染者的181 132份样本中，结核分枝杆菌分离率为5.01%，NTM分离率为3.63%。与MTB患病率显著下降的情况相反，NTM患病率由2002年的17.54%增加至2014年的58.82% ^[ 12 ]。另一项研究表明，2007至2010年，中国台湾台北市的4 216例分枝杆菌培养阳性的样本中，NTM占21.2%。NTM的年分离率为8.6/10万，其中最常见者为MAC(32.4%)、龟分枝杆菌(17.6%)和偶发分枝杆菌(17.0%) ^[ 13 ]。与成人不同，儿童NTM感染以MAC、瘰疬分枝杆菌导致的颈淋巴结炎，以及海洋分枝杆菌、溃疡分枝杆菌引起的皮肤感染为主 ^[ 14 ]。13%的囊性纤维化患者痰液样本可分离到NTM，且具有一定的临床意义 ^[ 15 ]。

总体来看，近年来美国等一些发达国家或地区的NTM病例数持续增加，NTM所致疾病负担可能被低估，应引起重视。

2　宿主易感性

遗传性/获得性免疫缺陷与NTM感染(尤其是播散性感染)的风险增加有关，特别是涉及Th1细胞与巨噬细胞通路者，包括：(1)干扰素γ(IFN γ)受体缺陷；(2)信号转导与转录激活因子1(STAT1)缺陷；(3)存在IFNγ自身抗体；(4)HIV感染或其他原因导致的CD4 ^＋T淋巴细胞减少；(5)使用TNF-α抑制剂，尤其是英夫利西单克隆抗体和阿达木单克隆抗体等。

关于NTM感染保护性宿主特征的研究较少。北欧的研究显示，儿童时期接种卡介苗(BCG)与颈淋巴结NTM感染风险降低有关 ^[ 16 ]。另有研究认为，IFNγ、TNF-α及IL-12有助于预防肺部MAC感染，而IL-10则起免疫抑制作用 ^[ 17 ]。

3　NTM感染诊断

3.1　影像学检查

NTM感染所致肺病的胸部影像学常常表现为浸润影、空洞影、支气管扩张与多发小结节。

3.2　皮肤试验

菌属特异性皮试抗原交叉反应多，不能用于诊断，然而流行病学研究中发现双重皮肤试验[MTB与衍生自NTM的结核菌素(PPD)]可用于区别既往NTM与既往MTB感染。

3.3　微生物学检查

影像学及皮试试验缺乏特异性，NTM肺病诊断需要依靠微生物学证据。诊断评估需包括至少3次清晨咳出痰的样本涂片及培养。若患者症状及肺部阴影持续而病原学无法明确，则应行支气管镜肺泡灌洗或肺组织活检。由于不同NTM致病毒力不同，可自非进行性感染者的呼吸道分离，并且由于广泛存在于环境，尤其是自来水中，可以造成临床及实验室样本污染，因此对NTM阳性培养结果需谨慎解读 ^[ 18 ]。

美国胸科协会(ATS)与美国感染性疾病协会(IDSA)联合制订的诊断标准如下 ^[ 3 ]：临床标准(同时要求)：(1)呼吸道症状，胸片见结节或空洞，或高分辨CT显示多部位支气管扩张伴多发小结节；(2)排除其他诊断。微生物学标准：(1)至少两次咳出痰样本培养阳性。如果初期痰培养无法诊断，可考虑重复抗酸染色剂培养；或(2)至少一次支气管冲洗或灌洗培养阳性(无论抗酸涂片结果)；或(3)经支气管或肺组织病理活检符合分枝杆菌感染特征(肉芽肿性炎或抗酸阳性)或NTM培养阳性，或是在活检显示分枝杆菌组织病理特征时至少有一次痰或支气管冲洗NTM培养阳性。

3.4　核酸探针

目前已有可鉴定MAC准确度高的核酸探针问市，在显示生长后1d内可予鉴定。也有类似的核酸探针用于鉴定堪萨斯分枝杆菌。

4　常见的几种NTM

4.1　鸟分枝杆菌复合体(MAC)

MAC包含鸟分枝杆菌和胞内分枝杆菌在内的几种遗传学上相似的分枝杆菌。与MTB不同，通常认为NTM从环境获得，MAC广泛存在于自然界，可从土壤、水源、家畜、野生动物、食物中分离得到。瑞典、沙特阿拉伯、美国等国的研究表明，相当部分的儿童可对MAC抗原发生迟发型皮肤过敏反应，且其比例随儿童年龄增长而增加，因此环境微生物的暴露显然相当普遍 ^{[ 19 , 20 ]}。NTM可通过雾化吸入而进入人体呼吸道，更易形成气溶胶者往往与引起肺部感染的菌株具有相同表型 ^[ 21 ]。长时间暴露于土壤为MAC感染的风险因素 ^[ 15 ]。从自然形成地表水、热水浴、热水系统管道中均可检测到与临床分离株相似或相同的菌株 ^{[ 22 , 23 ]}。有研究显示，淋浴头生物膜中NTM的rRNA基因序列浓度高，淋浴为MAC的潜在感染来源 ^[ 24 ]。

Kahn等 ^[ 25 ]比较了1971至1972年1 490名受试者与1999至2000年7 384名受试者MAC抗原皮肤试验结果，其致敏率从11.2%上升至16.6%，其升高趋势与美国肺NTM分离率增加相一致。

对健康受试者进行鸟分枝杆菌致敏素(MAS)与PPD的双重皮肤试验，可对既往MAC感染与既往MTB感染进行鉴别。"MAS优势结果"定义为MAS反应比PPD反应≥5 mm，其诊断既往MAC感染的灵敏度、特异度均较高，分别达73%与97% ^[ 26 ]。MAC皮肤试验结果根据地理位置分布不一。一项对784位生于美国者的研究显示，40%受试者表现为"MAS优势结果"，其中美国南部、北部地区受试者分别有46%和33%出现该结果 ^[ 27 ]。20世纪80年代，日本工业化、温暖的南部地区NTM感染率高于寒冷的北部乡村 ^[ 28 ]。

MAC可引起肺部感染与播散性感染。肺部病变常见于两类不同人群：北美地区临床最常见MAC肺部感染见于无肺部基础疾病者，多数为无吸烟史的老年女性，影像学表现为间质性改变；在有肺部基础疾病患者中，主要见于中老年白人男性、有吸烟/饮酒史及慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者中，或是囊性纤维化者。MAC可有较高的比例表现为孤立性肺结节(78/224)，易与肿瘤或结核瘤相混淆 ^[ 29 ]。此外，较少见的情况下也可表现为过敏性肺炎综合征，常与热水浴相关。播散性NTM感染(尤其是MAC)主要见于AIDS等严重免疫缺陷患者。感染自黏膜表面(肠道或肺部)细菌局部繁殖并通过血流向其他组织器官种植播散。在广泛采用抗逆转录药物及预防性抗分枝杆菌治疗前，播散性MAC感染在发达国家中常见于晚期AIDS患者。在开始强效抗逆转录病毒与MAC预防性治疗后，其感染的发生已显著降低。尽管有研究显示，MAC在发达国家与发展中国家的环境分离率、健康受试者皮肤试验阳性率相近，但其播散性感染在结核病流行的发展中国家AIDS患者中几乎难以见到。因此有学者提出假设，认为发展中国家患者先前的卡介苗接种或潜伏结核感染形成对MAC的相对免疫保护 ^[ 30 ]。

4.2　堪萨斯分枝杆菌

与其他分枝杆菌不同，堪萨斯分枝杆菌广泛存在于城市自来水中，但未曾从土壤或自然水源中分离得。堪萨斯分枝杆菌感染集中于城市区域，提示临床疾病与饮用水源可能有关。在美国呼吸道样本分离到的NTM中，堪萨斯分枝杆菌为第二常见，多见于美国东南及南部沿海及中部平原地区。

堪萨斯分枝杆菌所致肺部病变与结核病表现相似，在HIV感染等患者中也可引起全身性播散感染。感染患者多为年龄>50岁人群，男女比例为3∶1，特定职业人群感染风险高，包括矿工、电焊工、喷砂工、油漆工等。肺部感染的主要危险因素为COPD，见于超过2/3的病例，其他基础疾病包括恶性肿瘤、免疫抑制剂使用、HIV感染、酗酒、尘肺等 ^{[ 31 , 32 ]}。美国在1992至1996年的实验室调查显示，成人每年发病率为2.4 /10万，病例与HIV感染状态有关，在HIV阴性人群中为0.75/10万，而在HIV阳性患者中为115/10万 ^[ 33 ]。

4.3　快速生长分枝杆菌

临床意义较大的快速生长分枝杆菌包括脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌感染与偶发分枝杆菌。这些病原体与其他快速生长分枝杆菌均为适应性极强的环境腐生菌，广泛存在于自然界，可抵御极端温度与营养苛刻的环境。从土壤、灰尘、水、陆地及水生动物、医院环境及污染的药剂、药品中也均可分离。

临床或微生物实验室最常见者为偶发分枝杆菌，但很少为呼吸道病原体 ^[ 34 ]。最重要的人类病原体为脓肿分枝杆菌。2003年在以色列某整形中心，15例患者隆乳术后发生 Mycobacterium jacuzzii分枝杆菌伤口感染，调查显示，这些患者共同的外科医师为感染源 ^[ 35 ]。

某些脓肿分枝杆菌可能发生直接/间接人-人传播。Bryant等 ^[ 36 ]对英国30例囊性纤维化患者分离的168株脓肿分枝杆菌进行全基因测序，结果显示从不同患者分离的2簇耐药菌亚种Massiliense分枝杆菌高度相似，提示在院内很可能存在患者间交叉感染。

4.4　其他非结核分枝杆菌

4.4.1　海洋分枝杆菌

海洋分枝杆菌存在于淡水、盐水包括海洋生物、泳池、鱼缸中，可造成暴露于水环境的皮肤感染，常发生于细小擦伤、撕裂伤、刺伤或咬伤后。手伸入被污染的鱼缸后可形成所谓的鱼缸肉芽肿，法国一项对63例病例的研究发现，84%的感染与鱼缸暴露有关 ^[ 37 ]。值得注意的是，海洋分枝杆菌可造成PPD试验阳性结果。

4.4.2　蟾蜍分枝杆菌

蟾蜍分枝杆菌是条件致病的慢生长分枝杆菌，常常引起肺部感染，也可造成医源性感染。由于存在于水环境中，并可抵抗常见消毒剂，蟾蜍分枝杆菌可污染实验室样本及支气管镜等医疗器械，造成实验室污染及医院感染假性暴发。法国一项回顾性研究分析了136例蟾蜍分枝杆菌感染病例特征，肺部病变分为3类：免疫抑制患者的急性浸润性病灶、免疫功能正常者孤立性结节病灶及在有肺部基础疾病者中形成空洞性病变 ^[ 38 ]。肺外感染最常见部位为骨关节。曾有报道因使用自来水冲洗外科器械，导致58例患者行经皮髓核摘除术后发生了医源性脊柱感染暴发 ^[ 39 ]。

4.4.3　嗜血分枝杆菌

为慢生长分枝杆菌，存在于水环境中，由于需要特殊培养基与孵育条件，较难分离。嗜血分枝杆菌可造成皮肤、软组织感染，尤其是免疫抑制宿主者，是导致儿童颈淋巴结炎的第二常见原因，极少在免疫功能正常的成人中造成淋巴结炎 ^[ 40 ]。

5　NTM医院感染与预防

对于NTM可导致医院感染暴发的认识已有多年，然而，由于NTM在自然界广泛分布，尤其"正常"存在于水中，使得感染防控工作具有一定挑战。Shin等 ^[ 41 ]对韩国某医院环境进行采样，150份样本中的50份检出60株NTM，50%的水样分枝杆菌阳性，其中73.3%为腐生菌，21.7%为潜在致病菌，5%未能鉴定。

医院感染多由脓肿分枝杆菌、偶发分枝杆菌等快速生长的分枝杆菌引起。由于不恰当的外科液体及器械消毒，多见于胸骨伤口、整形手术后感染及注射后脓肿 ^[ 42 ]，甚至常见于LASIK术后感染性角膜炎中 ^[ 43 ]。

我国曾有多起NTM医院感染暴发案例。1998年4至5月间，深圳市某医院由于误将2%戊二醛当作20%戊二醛浓缩液稀释，使配制的消毒液实际含量仅为0.005%，导致龟分支杆菌脓肿亚种的感染暴发，292例手术后共发生160例感染 ^[ 44 ]。1998年11月，福建南平某诊所内发生59例偶发分枝杆菌感染暴发，患者在接受肌肉注射后2～80 d发病，局部出现肿块并缓慢增大伴溃烂，表现为冷脓疡。患者年龄7月～72岁，47例有1处感染病灶，11例2处，1例3处，4例发生淋巴结转移 ^[ 45 ]。2009年10至11月，汕头市某医院进行的30余例剖腹产手术后，共19例发生手术切口感染。调查后确认其中17例为NTM感染，但具体感染途径不明，不除外手术器械污染可能 ^[ 46 ]。

NTM医院感染防控涉及诸多环境，包括政策制度的建立与完善、消毒灭菌、无菌操作执行、感染监测等，其核心环节为手术器械、医疗用水、无菌液体、化学消毒剂等的消毒灭菌。防控工作的重点应针对ICU、手术史、血透室、内镜中心、消毒供应中心等部门，并应包括各类诊疗机构的门诊、住院患者及所有的有创性检查及操作。

综上所述，NTM作为医院感染的重要病原体，其感染发生率逐渐增加，但导致的疾病负担却仍未引起足够的关注。因此，增加对NTM环境分布等流行病学特点的了解，提高诊疗过程中有创操作中NTM风险的警惕，有助于其感染的预防与控制。

引用：姚雨濛,胡必杰. 细菌耐药与抗菌药物合理应用(二)：非结核分枝杆菌感染流行病学与医院感染防控[J]. 中华临床感染病杂志,2016,9:(3)：207-212.

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