糖尿病福音，世界首次合成即时起效的迷你胰岛素！

导语：科学家开发出了世界上结构最小但功能齐全的胰岛素。

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糖尿病是一个全球健康问题。据6月8日WHO公布的数据显示，全球糖尿病患者人数从1980年的1.08亿增加到2014年的4.22亿。而我国约有1.2亿人罹患糖尿病。糖尿病是失明、肾衰竭、心脏病、中风和下肢截肢的主要原因，可以通过饮食、体育锻炼、胰岛素注射等药物治疗来避免糖尿病导致的严重后果。

6月1日，Nature上发布的胰岛素研究成果带来了糖尿病治疗新进展。在初次发现胰岛素近一个世纪后，美国犹他大学健康研究所的研究小组开发出了世界上结构最小但功能齐全的胰岛素。这种新型胰岛素兼具人类胰岛素的全部功效和捕食性锥蜗牛产生的毒液胰岛素的快速作用潜力，或可成为一种更安全有效的糖尿病治疗方法。

A structurally minimized yet fully active insulin based on cone-snail venom insulin principles.https://doi.org/10.1038/s41594-020-0430-8

早期研究发现，锥蜗牛毒与人类胰岛素生化特征有许多相似之处，而且它的工作速度比目前作用最快的胰岛素还要快。人胰岛素可能需要半小时左右才能影响血糖水平，而锥蜗牛毒胰岛素则能立即发挥作用。但它的药效不如人胰岛素，即仅靠毒液无法取代目前使用的合成胰岛素。

为了解决这个问题，研究小组利用结构生物学和药物化学技术，分离出了可以使锥蜗牛毒胰岛素与胰岛素受体结合的四个氨基酸，合成了一种组合版本的胰岛素，具有毒液分子的快速作用特性和人胰岛素的效力。科学家们称它为 "迷你胰岛素"。

研究人员在小鼠身上测试了这种新胰岛素，发现其工作原理和真正的人胰岛素一样，但速度更快，同时它也未触发免疫系统反应产生抗体应答。

研究作者之一Danny Hung-Chieh Chou博士指出，"迷你胰岛素具有巨大应用潜力。仅仅通过一些结构替换，我们就生成了一种强效、快速作用的分子结构，这是迄今为止最小的、具有完全活性的胰岛素。因为小，所以容易合成，这使其成为开发新一代胰岛素疗法的主要候选者"。

神奇的锥蜗牛毒

锥蜗牛通常存在于全球的热带水域。其通过侦测附近游动的小鱼，展开尖锐的探针（如锯齿状小齿和毒液腺）进行捕食，鱼被咬后，血糖会明显下降，暂时瘫痪，然后锥蜗牛会趁机将其整个吞食。

锥蜗牛用它的烈性毒液使一条鱼致残后，将其吞食。来源：犹他大学健康研究所

研究人员发现，锥蜗牛毒液胰岛素由于缺乏某些“铰链”成分，避免了类似人胰岛素六聚体的形成。人胰岛素以六聚体形式产生并存储在体内，发挥降糖作用前需解离为单体，需要较长时间。而锥蜗牛胰岛素以单体形式存在，且不发生聚集，不依赖于解离过程即可快速发挥降糖作用。当前临床中使用的速效胰岛素类似物谷赖胰岛素与其存在形式相似。

锥蜗牛的毒液包含数百种不同化合物，其确切成分在一个物种之间变化很大。一些锥蜗牛的毒液还包含减轻疼痛的毒素成分，在杀死猎物前起“安抚”作用。

因此，锥蜗牛毒具有重要潜在医学价值。其对制造药物的吸引力在于各种成分作用的精确性和速度，这意味着，在单独使用其中某一成分时，可以迅速产生特定作用，且不会产生副作用。例如，最初从锥蜗牛（Conus magus）毒液中分离出来的Ziconotide，是一种效力是吗啡1000倍的止痛药，2004年12月被美国FDA批准应用，命名为 "Prialt"。还有很多其他锥蜗牛毒类药物正在进行临床和临床前试验，用于不同疾病的治疗探索，如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症和癫痫病等。

目前临床常用的胰岛素有哪些？

胰岛素是一种由胰腺产生的激素，作用是将葡萄糖、淀粉和其他食物转化为日常生活所需能量，帮助控制机体糖分水平，使其不至于过高（高血糖）或过低（低血糖）。当机体缺乏胰岛素时，葡萄糖就会留在血液中，导致糖尿病的发生。

从1922年班廷发现胰岛素至今，胰岛素经历了从动物胰岛素到重组人胰岛素、再到胰岛素类似物的几次飞跃。不同胰岛素来源、纯度、浓度和溶解度不同，生物作用的发生时间和持续时间也会不同。

目前临床使用的生物合成胰岛素有几种。其中一些是：

• 速效胰岛素：可在注射后约5分钟开始起作用，在约1小时达到高峰，并可持续2至4小时发挥作用。

• 常规或短效人胰岛素或可溶性胰岛素：这种胰岛素需要注射后30分钟左右才能起作用，2～3小时达到高峰，疗效持续约3～6小时。

• 中效人胰岛素(人用)：这种胰岛素约需2～4小时起效，4～12小时后达到峰值，约12～18小时有效。

• 长效胰岛素：这种胰岛素在注射后6～10小时开始发挥作用，一般持续20～24小时有效。

• 预混胰岛素：将上述类型胰岛素组合在一起发挥作用。

更快发挥作用的胰岛素可减少高血糖和其他糖尿病严重并发症的发生，迷你胰岛素的开发是在寻求更安全、更有效的糖尿病治疗方法中迈出的重要一步。但如何模拟人胰岛素生理曲线发挥作用、减少低血糖的发生也是未来重要研究方向。同时，虽然目前迷你胰岛素的研究结果很有希望，但还不能用于人体，需要进一步的研究来确定其有效性和安全性。

来源：梅斯医学

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