重症新冠患者现TLR7基因缺陷，打破健康年轻人“免死金牌”

导语：TLR7基因突变的健康年轻人新冠死亡风险很高。

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众所周知，高龄、基础疾病、男性性别和社会不平等是重症新冠的首要危险因素。而在遗传风险因素方面，包括与ACE2受体和ABO血型相关的基因也有诸多探讨，但仍无定论或影响很小。

7月24日，荷兰奈梅亨拉德布德大学医学中心的专家小组在《美国医学会杂志》（JAMA）上的一篇题为"Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19"的文章，提出在健康年轻男性中发现了与重症新冠相关的强大基因缺陷——TLR7基因缺陷，这可能是判断健康年轻人是否容易罹患重症新冠的最具生物学可信度的候选基因。

JAMA. doi:10.1001/jama.2020.13719

在荷兰的住院新冠患者中，有3.5%的人年龄小于35岁，而在7名死亡的年轻患者中，有6名是男性。

为了探寻原因，研究人员对4名（两对兄弟）患重症新冠的男性血液基因组DNA进行了测序。患者平均年龄为24岁（21-32岁），未合并慢性病。

研究人员使用全外显子组测序技术，在外显子（蛋白质编码基因）中寻找与免疫相关的基因变异。结果发现4名患者自体Toll样受体7（TLR7）基因中均存在突变，导致该基因功能丧失。

4名重症新冠患者的TLR7变异鉴定

虽然遗传分析发现了许多这样的变异，但TLR7功能丧失变异的重叠百分比得分最高，为98.28%-100.00%。其他14个变异体的得分<60%。他们就此得出结论，X染色体TLR7基因功能丧失型变异可能导致新冠感染者出现重症。

TLR7变体基因和蛋白质水平

由于TLR7功能丧失变异在普通人群中的流行率非常低，因此仅在两个人中偶然发现它的概率<0.1%。鉴于荷兰有1700万人口，说明有数千人有这种突变体。而在这项研究中，四个人都有TLR7变体，所以这不是一个巧合。因此基本上可以认为，健康年轻人一旦有TLR7基因变异，就意味着面临新冠重症威胁。

TLR7基因编码的Toll样受体7蛋白可以识别外来入侵者，然后向免疫系统发出警报。这种受体对激活干扰素十分关键。干扰素是一种促炎细胞因子，可干扰病毒复制。

之前的研究发现，在SARS和MERS感染时，Toll样受体7蛋白会受到刺激。而SARS-CoV-1和SARS-CoV-2病毒基因组中都含有Toll样受体7识别的基因，因此当存在TLR7基因缺陷时，人体将允许新冠病毒肆无忌惮地自由复制，造成这些年轻患者症状趋于严重。

为什么年轻男性患者重症比例高？作者认为，这可能与男性仅有一个X染色体有关。一旦X染色体出现这种基因缺陷，就没有第二个基因接替这个角色。男性普遍患重症新冠风险更高，也可能是因为他们仅有一个TLR7基因拷贝，而女性则有两个。

研究进一步测试了TLR7基因变异是否真的与干扰素受损有关。研究人员利用酵母菌刺激或干扰素诱导药物等多种测试方法，对这4名重症新冠男性患者和其他健康的非新冠患者的血液样本进行对照。发现从患者血液中分离出的免疫细胞未能启动干扰素反应，而对照组却能启动。

患者和对照组的外周血单核细胞中I型和II型干扰素（IFN）反应水平

这表明，存在TLR7基因缺陷的年轻人感染新冠病毒时无法启动适当的干扰素抗病毒反应。此前有研究显示，蝙蝠就是由于具有异常强大的干扰素功能而对病毒感染有免疫力的。

患者此前都没有患过免疫相关疾病，因此这似乎是一种主要针对冠状病毒感染的特殊免疫缺陷。

就干扰素缺陷问题，如何寻求治疗出路？7月18日发布在《细胞》（Cell）上的一项针对446名新冠患者进行的队列研究显示出了挽救生命希望，提示早期（住院前5天内）行干扰素治疗可降低新冠住院患者死亡率，获得良好临床结局。

早期干扰素治疗与住院死亡率降低相关，但与新冠早期恢复无关

Retrospective Multicenter Cohort Study Shows Early Interferon Therapy Is Associated with Favorable Clinical Responses in COVID-19 Patients.https://doi.org/10.1016/j.chom.2020.07.005

而英国制药公司Synairgen也在7月20日公布了一项抗新冠药物SNG001的最新研究数据，显示了吸入式干扰素β药物对降低新冠住院患者重症风险有益处。这项研究数据发表在Synairgen的官方网站上，研究通过对101名新冠住院患者的双盲安慰剂对照试验发现，接受SNG001的患者发生重症的风险比安慰剂组降低了79%，康复的几率是服用安慰剂患者的两倍以上。

Synairgen官网，https://www.synairgen.com/covid-19/

总之，上述荷兰的研究拓展了新冠感染重症遗传学证据，为包括健康年轻人在内的重症风险者敲响了防治新冠的警钟，而关于干扰素治疗方案显示了挽救生命的希望，但还需更大样本证据加以证实。

据美国约翰·霍普金斯大学最新发布的数据显示，截至7月30日，全世界已知的新冠肺炎确诊人数已超过1700万，死亡人数超66万。全球约一半病例集中在3个国家，美国、巴西和印度。自从4月中旬疫情重心转至美国，其死亡人数一直保持较高水平，目前占全球死亡人数的14％。福奇博士指出，最近的数据显示，纽约州现在感染新冠病毒的最大年龄层至少年轻了15岁，情形令人担忧。

来源：梅斯医学综合报道

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