导语：从尸检中获取的人垂体源性生长激素到重组人生长激素的发展，它到底安不安全？
内分泌学是一门复杂的学科，内分泌系统的紊乱对患者最大的影响主要是降低了患者的生活质量。大多数内分泌疾病是可通过使用激素得到治疗的，但同时可能存在很多副作用，因此必须在治疗的预期效益和安全性之间取得平衡。用生长激素治疗儿童侏儒症就是一个例子。第一次有确凿证据表明生长激素对儿童具有特定的有益作用是在1958年，Raben等人首次从人垂体中用冰醋酸提取法成功提取出生长激素，也被称为人垂体源生长激素，在研究中发现该激素能有效改善侏儒症儿童的身材，且在长期使用这种人类生长激素制剂期间，未检测到其他垂体激素活性的证据，治疗期间患者需要增加热量摄入来维持和增加体重。第一代生长激素的缺点是：①来源受限，产量稀少，患者使用过程常因为用量不够，而达不到预期的增高效果；②相对纯度较低,产生抗体也比较多。③易受供体病毒污染。在此后的治疗中因不断报道使用生长激素罹患克雅氏病（一种退行性神经疾病），故于1985年被美国FDA禁止使用而退市。克雅氏病是一种罕见的主要发生在50-70岁之间的可传播的脑病。受感染的人可以有睡眠紊乱，个性改变，共济失调，失语症，视觉丧失，物理，肌肉萎缩，肌阵挛，进行性痴呆等症状，并且会在发病的一年内死亡。此病的病理学特征包括以小脑和大脑皮层为主的海绵样变性和朊病毒的出现。
第二代生长激素：1981年，基因泰克公司利用大肠杆菌（E. Coli） 包涵体技术研制出含192氨基酸的基因重组人生长激素——Met-rhGH。它已在临床试验中被证明与提取的人生长激素生理活性完全相同。此类生长激素的缺点是：提取和复性工艺复杂，易污染，与天然生长激素不完全一致，抗体产生率高达70%，纯度低，活性低，影响治疗效果，因此被淘汰。第三代生长激素(20世纪80年代中期)：用普通大肠杆菌基因表达技术合成的生长激素，含有191个氨基酸，但蛋白质的结构与人垂体生长激素不同，抗体产生率仍较高，分泌和提取过程复杂，易污染，容易带入杂质而导致过敏反应发生。第四代生长激素(20世纪80年代末期)：哺乳动物细胞重组DNA技术合成的含有191个氨基酸的生长激素，其优势在于该产品和天然的生长激素结构更为接近，但其缺点是：①细胞培养要求高、繁殖速度慢、收率低；②腺病毒污染③促增殖药物污染——肿瘤发生。因此目前仅被极少数生产厂家沿用。第五代生长激素(20世纪90年代)：用大肠杆菌分泌型基因表达技术合成的生长激素，产物直接分泌于菌体之外。其氨基酸含量、序列和蛋白质结构与人垂体生长激素完全一致，生物活性、效价、纯度和吸收率极高，在最大限度降低治疗成本的同时确保了产品的安全性、有效性和稳定性。
国内仿制基因重组人生长激素1992年国内就已获得了高表达工程菌，技术指标达基因重组人生长激素占菌体总蛋白的30％，产率25mg／L发酵液；如提纯到含量98％以上，则可得基因重组人生长激素纯品15mg。随着重组人生长激素的发展，其使用适应症的范围逐渐扩大：巨人症患者由于过量的生长激素使得他们的身高超过了遗传学理论应有的水平，那么，对于那些矮小的儿童(不仅仅是指侏儒症儿童)，如果用生长激素治疗的话，可能会获得更高的身高。这种可能性使得重组生长激素的临床实践治疗不再局限于治疗侏儒症，而是进一步用于改善（潜在的）不良生活质量指标（身材矮小）。因此，在一些国家，各种可能会导致儿童身材矮小的疾病都被批准为生长激素治疗的适应症，包括慢性肾功能衰竭、特纳综合征、软骨发育不全、胎龄小、特发性身材矮小、SHOX基因缺陷征和努南综合征等。考虑到生长激素在儿童中的广泛应用，从生理替代到药理学，以及相关治疗的并发症风险增加，不论是临床医生还是患者都对生长激素的安全性产生担忧，很多人甚至会谈激素“色变”。其中最严重的生长激素使用并发症是恶性肿瘤和血管疾病。然而，2017年在J Clin Endocrinol Metab上发表的一项研究称并没有确凿的证据表明儿童生长激素治疗诱发新发恶性肿瘤。Cancer Risks in Patients Treated With Growth Hormone
in Childhood: The SAGhE European Cohort Study. doi: 10.1210/jc.2016-2046
自1984年首次使用重组人生长激素（r-hGH）以来，欧洲8个国家共有23984名患者接受了该疗法。通过比利时、荷兰、瑞典和英国以国家人口为基础的登记处以及其他四个国家的一系列方法，对受试者的癌症发病率和死亡率进行了跟踪。
SAGhE队列患者招募、排除和分析数量。Cancer Risks in Patients Treated With Growth Hormone in Childhood:The SAGhE European Cohort Study. doi: 10.1210/jc.2016-2046
研究结果显示：在队列中，对于有癌症病史的患者，多个癌症部位的发病率和死亡率风险增加，这主要是由于在癌症治疗基础上给予r-hGH治疗的患者发生第二原发性恶性肿瘤。在没有其他主要疾病的生长障碍的患者中，没有明显的癌症增加风险。在没有癌症病史的生长激素治疗患者中，只有骨和膀胱癌的发病率显著升高。癌症风险与r-hGH治疗的持续时间或累积剂量无关，但对于既往有癌症病史后接受治疗的患者，癌症死亡率风险随着r-hGH每日剂量的增加而显著增加（P trend , 0.001）。随着随访时间的延长，霍奇金淋巴瘤（HL）的发病率显著增加（总体Ptrend = 0.001，无癌患者P trend =0.002）。该研究结果不支持r-hGH的致癌作用，但在有癌症病史的患者中，生长激素的剂量与癌症死亡风险之间存在不明确的相关性，与骨癌、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤的风险增加也有关，需要进一步研究。JCEM上曾发表一篇回顾性报告，分析了生长激素在儿童时期的治疗及肿瘤与生长激素治疗期间或治疗结束后的发展之间的关系。报告称，儿童恶性肿瘤治疗后出现放射性生长激素缺乏症时，接受生长激素替代治疗肿瘤复发的风险也并没有增加。然而，为了提供信息关于死亡率和血管风险，需要大量和长期的随访。Risk ofNeoplasia in Pediatric Patients Receiving Growth Hormone Therapy – A Reportfrom the Pediatric Endocrine Society Drug and Therapeutics Committee. doi:10.1210/jc.2015-1002
报告者指出，虽然生长激素和胰岛素样生长因子信号通路在肿瘤生长和某些肿瘤易感综合征的发病机制中都有牵连，但现有的临床和流行病学数据并不能确定生长激素治疗在新恶性肿瘤发生中的因果关系：
1.一般来说，对于既往无癌病史和已知无癌症易感因素的健康儿童，数据不支持生长激素治疗和癌症新发风险之间存在联系。2.因基因检测或其他医疗条件而得知有罹患肿瘤倾向的患者，应告知患者和护理者，在这些人群中，与生长激素治疗相关的癌症发生风险尚未得到充分研究，基于特定条件的指南对恶性肿瘤进行常规监测是适当的。3.对于生长激素缺乏的儿童癌症幸存者，已经完成癌症治疗且没有活跃的肿瘤疾病的迹象，可进行候选rhGH治疗，不用担心生长激素治疗增加他们的原发癌症复发风险。但应告知患者和护理者，继发原发性肿瘤的总体风险可能会增加。4.成年期rhGH治疗和恶性肿瘤的发展之间的联系可能不同于儿童患者。机制有待阐明。
2020年8月，《柳叶刀糖尿病与内分泌学》杂志上发表了Lars Sävendahl等人的研究，该研究是一项对儿童期接受重组人生长激素治疗的患者进行的大规模的国际人群队列研究。这项队列研究在八个欧洲国家(比利时、法国、德国、意大利、荷兰、瑞典、瑞士和英国)进行，包括24232名儿童时期接受重组人生长激素治疗的患者，随访时间超过40万患者年。Long-termmortality after childhood growth hormone treatment: the SAGhE cohort study.doi:10.1016/s2213-8587(20)30163-7 某些导致生长激素治疗的诊断与死亡率的增加有关，这使得混合队列分析复杂化，其潜在诊断范围从患有特发性矮小的健康个体到治疗开始前诊断为脑瘤或慢性肾功能衰竭的患者。为了克服这个问题，研究者根据患者的诊断将他们预先分为三个风险组。如果一个病人有多个诊断，分类是基于属于最高风险组的诊断。患者风险分组.doi:10.1016/s2213-8587(20)30163-7 按国家和风险组别划分的患者人数。doi:10.1016/s2213-8587(20)30163-7研究数据结果表明，儿童重组人生长激素治疗对孤立性生长激素缺乏或特发性身材矮小患者的总体死亡率没有显著影响。对于具有固有的死亡率增加风险的患者，死亡率的增加可能与潜在的诊断有关。作者发现，无论治疗开始时的风险如何，死亡率与重组人生长激素剂量之间没有关联。“尽管我们的数据令人放心，但我们建议继续对儿童时期接受重组人生长激素治疗的患者进行长期监测，以便在以后的生活中发现任何增加的风险。”在将生长激素用于“长个子”方面，目前，重组人生长激素治疗矮个子的益处和安全性之间的平衡有相对的时间限制。就最终可增加的高度而言，可在数年的治疗后使用预测模型进行评估，但安全性则需要数十年的随访。此外，生长激素治疗费用昂贵，并可能与长期风险有关。因此，若将其用于增长身高，还应视治疗效果、成本和风险等综合因素来判断与做决定。这些发现无论是对临床医生还是对那些正在接受重组人生长激素治疗的患者家庭来说都是令人欣慰的。在未来的研究中也需要进一步探索易感儿童的基础疾病、重组人生长激素治疗和死亡率风险之间的相互作用。总之，经历了60多年的发展 ，重组人生长激素的技术越来越成熟，安全性也随之提高，没有确凿证据表明其可增加癌症风险，在未来的疾病的治疗中必将潜力无限。
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