导语：性别差异对健康的影响有多大？
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都说男人来自火星，女人来自金星，这说的是自古以来男女思考方式不同的事实。近年来，有不少科学家致力于找到男女有别的生理学基础，才发现，真的是不看不知道，一看吓一跳。下面就对近年来一些研究进展进行展示。曾有英国的数据显示，男性死于新冠肺炎的风险是女性的2倍。为此，来自美国耶鲁大学的Akiko Iwasaki教授团队针对男女新冠病情的差异进行了一项深入的研究，发现两者在感染新冠病毒后免疫反应有明显的区别。其中，女性的T细胞激活更强，且反应更加持久。这或许解释了男性患者病情更加严重的原因。该研究以“加速预览”的形式发表于《自然》（Nature）杂志上。
Sex differences in immune responses that underlie COVID-19 disease outcomes. Nature. 2020 Aug 26. doi: 10.1038/s41586-020-2700-3.此外，研究人员还发现，在感染初期，男性体内的免疫细胞因子水平（如IL-8、IL-18）较女性明显升高。细胞因子是人固有免疫反应的一部分，是人体对病原体入侵的第一道反应。在细胞因子的作用下，免疫细胞会快速到达感染部位进行免疫反应。然而，任何东西都是“过犹不及”。大量的免疫细胞释放细胞因子，反而会增加炎症反应，从而形成一个恶性循环，有时也称为“细胞因子风暴”，从而导致新冠肺炎一些最严重的症状。例如肺部积液，会极大地影响氧气获取的能力，损伤组织，最终造成器官衰竭。这进一步论证了男性病情较重的原因。
男女患者与对照组血清IL-8、IL-18水平比较。doi: 10.1038/s41586-020-2700-3.为了进一步全面阐述性别对健康、疾病和临床诊疗的影响，最近，《柳叶刀》（Lancet）杂志刊登了来自全球多家权威研究机构联合发表的一项综述。作为人类健康的“头号杀手”，2017年仅在美国，心脏病占男性死亡人数24.2%，女性21.8%。其中，缺血性心脏病（IHD）和心力衰竭（HR）是心脏病导致死亡的首要原因。女性因IHD死亡率比男性高，可能一方面与内源性雌激素的作用，使女性IHD确诊时年龄更大；同时，女性IHD多发生在微小血管，而男性则更倾向于大血管阻塞，这也使得女性IHD诊断存在一定困难。其次，65岁以上女性因HR引起的绝对死亡人数也高于男性，女性更容易因高血压和糖尿病的影响而导致HR。此外，雌激素的抗炎和抗纤维化作用以及睾丸酮在心脏重塑的不良作用，使绝经前女性心脏得到更好的保护，而在绝经后该保护作用也随之消失。目前针对HR的治疗指南并没有体现出性别差异。但现有的证据表明，HR治疗时女性患者达到最佳生存水平所需的β-受体阻滞剂、血管紧张素受体阻滞剂和血管紧张素转化酶抑制剂用量都比男性要低。癌症是死亡的第二大因素，分别占男女性死亡21.9%和20.7%。除个别癌症类型（如脑膜瘤、甲状腺癌、非吸烟者肺癌等）女性发病率较高外，非生殖系统癌症的男女患者比例为2：1，而口腔、咽喉、食道和膀胱癌等男女发病率比更是高于4：1。且在对一些存在性别差异的癌症风险因素（如饮食习惯、吸烟、饮酒等）进行校正后，男性的患癌风险仍高于女性。相应地，许多癌症类型的男性患者生存期也较女性更短。
Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine. Lancet 2020; 396: 565-82. doi: 10.1016/S0140-6736(20)31561-0.目前的研究已经证明，男性在癌症上的普遍高发病率与性别相关癌症生理有关。例如，女性（XX性染色体）X染色体抑癌基因的不完全失活、男性（XY性染色体）Y染色体编码一些原癌基因以及男性睾丸酮对雄性细胞染色质的重塑等共同作用，导致在细胞代谢、生长调节、血管再生、免疫等各个环节都存在差异，并最终影响男性的高患癌率。需要特别指出的是，癌症生物学特征在不同组织和基因型亚组，甚至在单一的组织学亚型内都不同。因此总的来说，男性癌症的高易感性可能是男性遗传基因、性激素以及性别相关的倾向性生活习惯相互作用的结果。慢性呼吸系统疾病是女性第三大、男性第四大死因。其中，最常见的是慢性阻塞性肺病（COPD）。在非吸烟人群中，女性COPD患者居多，尤其是在疾病早期。相应地，去除吸烟因素的影响，女性COPD患者年龄更轻，COPD伴有慢性气管炎的患病率是男性的两倍，同时伴有肺气肿的患病率与男性相当，反击了肺气肿是男性COPD特征的说法。此外，研究还发现，妇女更容易受到吸烟和空气污染的影响，并更易合并焦虑、抑郁等症状。关于第二大常见的呼吸系统疾病——哮喘，由于男孩有更多的户外活动时间以及宠物接触机会，所以比女孩哮喘发病率高。该现象在成年后则完全相反，女性比男性更易罹患哮喘且到中年时，女性哮喘往往严重程度和死亡率更高。此外，女性经前期哮喘十分常见，尤其是超重女性，病情往往程度重且持续时间长。研究人员猜测上述现象与性激素对女性的影响有关，如经前期孕激素下降。
doi: 10.1016/S0140-6736(20)31561-0.作为女性第四大以及男性第五大死因，中风导致的女性死亡明显多于男性（6.2% vs 4.3%），这可能与女性的寿命更长有关。随着年龄增长，老年妇女比男性更容易发生中风。其中，女性发生蛛网膜下腔出血的风险比男性高45%，且风险因素（如吸烟）对女性的不良影响明显比男性强。性别对中风的影响在不同的年龄段作用迥异。在青少年和成年早期，男性发生中风的风险更高，且结局往往也更差。中年后，女性中风的比例开始升高，并随着雌激素的保护作用减退和更年期的到来逐渐赶超男性，且该现象到了老年人（＞80岁）时尤为明显。此外，女性所独有的危险因素，例如怀孕、妊娠期糖尿病、避孕药的使用、绝经晚期进行更年期激素治疗都会增加女性中风的风险。而诸如高血压、糖尿病、腹型肥胖、不良血脂控制、房颤等男女共同的危险因素也对女性中风的影响更大。阿尔兹海默病（AD），俗称老年痴呆，是女性第五大死因，年龄是AD最大的风险因素之一。由于女性的寿命较长且更年期早期就开始病变，因此约2/3的患者为女性。此外，近年来的研究已经证实，APOE-ε4 突变是晚发性AD最为重要的遗传因素。其中，65-75岁之间的女性APOE-ε4 基因携带者发展为AD的风险是同年龄段男性的4倍！同时，女性APOE-ε4 单拷贝数携带的AD风险与男性APOE-ε4 双拷贝数携带类似。此外，孕期高血压、双侧卵巢切除、绝经过早等因素都会增加女性罹患AD的风险。作为最常见的精神心理障碍性疾病，抑郁症已成为仅次于癌症的第二大杀手（之前我们的文章《关于抑郁，你不是一个人在战斗》对抑郁症进行了详细的说明）。女性抑郁症的患病率为男性的2倍。虽然女性抑郁症患者更倾向于寻求帮助，但也更容易出现暴饮暴食、体重增加、失眠、焦虑和其它严重的情况。因此，女性罹患抑郁症后往往病情更加严重且易复发。
神经/精神系统疾病的性别差异。doi: 10.1016/S0140-6736(20)31561-0.其它中枢神经系统疾病包括精神分裂症、焦虑症、脑外伤和物质滥用等都会导致自杀风险升高。尽管女性自杀未遂的比例是男性的2倍，但男性自杀的危害性更大。总的来说，2017年，自杀是男性的第8大死因，而不是女性前10大死因之一。其它疾病的性别差异在糖尿病前期，男性以空腹血糖高升高为主，而女性更多表现为胰岛素抵抗，且女性糖尿病患者出现心血管疾病、中风、癌症和痴呆的风险高于男性；男性更容易受到流感和肺炎的影响，且疾病的预后和死亡风险都更高；男性慢性肾病的病情发展更快，但女性死亡率更高；男性慢性肝病的患病率和死亡率都较高，可能与酒精摄入有关。
健康和疾病与性别的相互关系。doi: 10.1016/S0140-6736(20)31561-0.遗传、激素、性别相关的行为习惯、表观遗传学差异、寻求医疗帮助的倾向性等共同作用最终导致两性在健康方面存在差异。综上，在临床诊疗以及新药研发过程中，都要考虑到男女性的生理差异。期待未来精准医疗能在不同疾病的性别特异性治疗上迈进一大步。
最后，给大家送上一个彩蛋——台湾认知神经科学著名学者、语言心理学专家洪兰教授在TED上的演讲。相信我，点开它，你们都会喜欢的！
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