有这样一种“神药”，全世界约有1.5亿人在服用它，具有多种医学功效，但药价并不昂贵——没错，它就是二甲双胍。起初，二甲双胍因其良好的降糖效果，配合降低体重、较好的安全性以及心血管保护等特点，被多个指南推荐为2型糖尿病控制高血糖的基础治疗药物，而为人们熟知。现阶段，二甲双胍堪称治疗2型糖尿病的一线药物，在临床上应用已超过60年，有着“无可撼动”的地位。如果仅凭降糖的功效，二甲双胍还不至于“封神”。随着日渐丰富的临床应用证据，《二甲双胍临床应用专家共识（2023年版）》于今年6月2日重磅发布。其中特别提到了，二甲双胍之所以能被称为“神药”，很大一部分原因是该药还在降糖外的领域“大放异彩”，比如：减重、心血管保护、降血脂、抗肿瘤、改善认知功能等等。今年5月，《自然》子刊Nature Reviews Endocrinology发表重磅综述，全面地总结了二甲双胍在不同疾病领域中的最新发现，其中便提到了很有意思的一点——延长寿命。近日，来自美国哈佛医学院等多校研究团队揭示了二甲双胍延寿的背后机制，发现：双胍类药物会刺激醚酯的生物合成来延长生物的寿命。但当醚酯生物合成机制缺失时，饮食限制、雷帕霉素靶点（TOR）抑制和线粒体电子传递链抑制会随之出现，抑制寿命的延长。因此，深层解释来看，醚酯是“长寿”必不可少的一环——在保守转录因子skn-1/Nrf的下游，醚酯是激活长寿促进、代谢应激防御所必需的。
https://doi.org/10.7554/eLife.82210先前研究证明，二甲双胍能延长无脊椎动物和脊椎动物模型的寿命；更有人类流行病学研究指出，二甲双胍的使用与癌症发病率下降之间存在联系。由此可见，二甲双胍能有效减少与衰老相关的疾病以及延缓衰老，但其背后的机制仍悬而未决。站在前人的肩膀上，研究者将目光投向了这样一种物质——醚酯。醚脂是细胞膜的主要结构成分之一，参与维持膜流动性和形成微结构域内脂筏，在促进膜融合和细胞信号传导的过程中起到了重要作用。此外，醚酯在调节细胞分化、细胞信号传导以及减少氧化应激等方面发挥着重要作用。另外，人类中有一种罕见的遗传性疾病，称作：根茎软骨发育不良（RCDP），即缺乏醚酯生物合成。罹患这种罕见病的患者会出现骨骼和面部畸形，精神运动发育迟缓，通常情况下患儿在十几岁之前便会死亡。于是，研究者推测，醚酯或是打开“长寿之门”的钥匙。
为回答这一问题，研究者首先在约1000个基因中筛选出真正发挥作用的三大基因：fard-1、acl-7和ads-1，它们编码醚酯生物合成过程中所必需的酶。当采用RNA干扰敲除了fard-1、acl-7或ads-1基因后，研究者观察到，50mM的二甲双胍或4.5 mM的苯乙双胍诱导的寿命延长作用被显著削弱了。由此可见，醚酯生物合成相关基因是双胍类药物诱导寿命延长中必不可少的一环。
经过严密的代谢组学分析后，整个作用链路大致如下：双胍类药物（比如二甲双胍、苯乙双胍）能诱导多种醚酯类物质的丰度增加，而醚酯生物合成的基因在多种长寿范式中发挥着重要作用，从而延长了生物体的寿命。接下来，让我们一步一步地看。在第一个环节中，研究者在秀丽隐杆线虫模型中观察到：苯乙双胍治疗导致生物体内四种醚酯类物质的丰度显著增加，包括PE(O-16:0/18:1)、PE(O-18:0/18:3)、PE(O-18:0/20:2)和PE(P-18:1/18:1)。相反，在敲除了fard-1、acl-7或ads-1基因后，突变的秀丽隐杆线虫体内多种醚脂物质保持在极低的水平，即使在给予了苯乙双胍治疗后依然没有改变。总结来说，类似于苯乙双胍的双胍类药物能够诱导秀丽隐杆线虫中多种醚酯类物质的丰度增加，这也是整个链路的第一步。
事实上，fard-1、acl-7和ads-1基因分别掌管脂肪酰基还原酶、酰基转移酶和磷酸烷基甘油酯合成酶，这三种主要酶的任何一种缺失，都会影响到线虫产生醚脂的能力，导致其寿命的缩短。所以，这第二步就要聚焦在“醚酯是如何影响寿命”上。研究者收集了四种长寿基因突变体的线虫，包括isp-1、raga-1、eat-2和daf-2，分别对应线粒体功能抑制、mTORC1信号传导中断、饮食限制和胰岛素/类胰岛素生长因子-1信号传导抑制这四种长寿范式。同时，在这些长寿线虫中，研究者敲除了三种醚酯生物合成酶所需基因。结果发现，由于缺乏醚酯生物合成，isp-1、raga-1和eat-2突变体的寿命延长被抑制了，只有daf-2没有被影响。换句话说，醚脂生物合成参与到了多种长寿范式中，在几种常见的抗衰干预手段中占据着较为重要的地位。
更准确地说，“长寿”通路中还存在不可忽视的一环——SKN-1。醚酯生物合成首先激活了营养和应激反应转录因子skn-1/Nrf，使双胍类药物能通过SKN-1通路激活生物体内的代谢应激防御反应，最终促成了健康的衰老和寿命的延长。事实上，SKN-1能通过提高脂质利用率和先天免疫基因表达来激活代谢应激防御反应，驱动体细胞脂质耗竭，从而对抗典型的氧化应激反应。而苯乙双胍的使用，能减少典型的氧化应激反应基因gst-4的表达；与此同时，先天性免疫反应基因dod-24的表达则同时依赖于skn-1和醚酯。换言之，双胍类药物能激活醚脂-SKN-1信号传导，进一步延长了寿命。
苯乙双胍通过醚脂-SKN-1信号传导调节系统脂质代谢综上所述，本研究揭示了醚脂是寿命调节中关键一环，能通过多中心长寿效应因子（包括SKN-1）来发挥促进健康衰老的作用。具体来说，双胍类药物，如苯乙双胍、二甲双胍，能直接作用于线虫，刺激醚脂的生物合成，促使由SKN-1介导的促进长寿的代谢应激防御，最终延长生物体的寿命。相信有心的读者会发现，本研究中更多的在使用苯乙双胍。相对于二甲双胍，在线虫中使用苯乙双胍毋需特定的转运体就能被更快地吸收，从而更稳定地延长秀丽隐杆线虫的寿命。但两者在作用机理上是相似的，从侧面揭示了二甲双胍发挥延寿作用的另一可能通路，为探究人类抗衰铺路。即使距二甲双胍首次合成已经过去了101年，但目前科学家仍未能完全阐明二甲双胍发挥治疗作用的各种领域以及潜在机制，也期待二甲双胍能给人类带来更多的惊喜！
参考资料：
Lucydalila Cedillo, Fasih M Ahsan, Sainan Li, Nicole L Stuhr, Yifei Zhou, Yuyao Zhang, Adebanjo Adedoja, Luke M Murphy, Armen Yerevanian, Sinclair Emans, Khoi Dao, Zhaozhi Li, Nicholas D Peterson, Jeramie Watrous, Mohit Jain, Sudeshna Das, Read Pukkila-Worley, Sean P Curran, Alexander A Soukas (2023) Ether lipid biosynthesis promotes lifespan extension and enables diverse pro-longevity paradigms in Caenorhabditis elegans eLife 12:e82210 https://doi.org/10.7554/eLife.82210版权说明：梅斯医学（MedSci）是国内领先的医学科研与学术服务平台，致力于医疗质量的改进，为临床实践提供智慧、精准的决策支持，让医生与患者受益。欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。