新冠后总觉得累、更易疲劳？Nature子刊最新：“长新冠”患者持续疲劳的原因找到了！
年末，新冠病毒突变株JN.1全球肆虐，再一次将“新冠疫情”推入了人们的视野。
2023年8月，JN.1在欧洲卢森堡被首次发现。凭借其超过30个S蛋白突变和更强的免疫逃逸能力，JN.1在全球范围内高速传播。
全美最新统计数据显示，截至2024年1月6日的两周内，新变异毒株JN.1“一马当先”，占美国所有新冠感染病例的61.6%，迅速超越了“前浪”HV.1。与此同时，住院患者人数和死亡人数分别升高了20.4%和12.5%。
然而，重创美国的不只有新冠病毒，叠加了呼吸道合胞病毒和流感后的“三重打击”下，给医院带去了较大的压力。卫生专家也警告说，美国正在与他们所见过的最严重的冬季寒冷季节作斗争。
CDC监测下全美新冠病毒变异株的占比情况
亚洲地区率先遭遇此轮新冠感染潮的是新加坡。仅一周的时间（12月3-9日），新加坡报告新增感染人数高达56,043人，约占总人口数的1%。除单周新增感染数飙升至去年全年的最高之外，同期的住院数和重症监护数也在增加。
新加坡传染病专家梁浩楠医生强调，相比奥密克戎毒株刚出现的时候，新加坡本轮感染要“糟糕两倍以上”，但公布出来的数据只不过是“冰山一角”。为了缓解诊疗压力，新加坡已经重新开启了“方舱医院”，并恢复每日疫情报告。
反观我国，据国家生物信息中心数据，JN.1在今年10月11日已于上海报告。中疾控发布会上发言人也表示，“JN.1变异株目前占比较低，但呈上升趋势，有可能逐步发展成为国内流行株。”万万不可掉以轻心，仍需警惕并避免感染。
其实，在一波又一波的感染之后，新冠病毒毒力增强的可能性较小。目前报告出来的JN.1感染症状，包括常见的高烧、咳嗽、呼吸困难、疲惫、肌肉酸痛、流涕、腹泻、剧烈头疼等等，并未出现更新或更严重的症状。
因此，更令人担忧的，依然是感染新冠后长期影响人们的症状——新冠后遗症或长新冠。
「长新冠」是个老生常谈的问题，但随着“阳-阳康-复阳”的不断循环往复，不少人切身地感受到了长新冠的威力。比如：阳康之后，总觉得更易疲劳以及乏力；尤其是对于喜欢运动的人来说，感染新冠之后恢复运动或者健身之后，反而感觉更容易疲劳以及浑身酸痛。
这背后的“罪魁祸首”究竟是什么？身体到底遭遇了怎样的“重创”呢？
近日，Nature Communication上最新刊登的研究，揭示了长新冠患者运动能力下降以及运动后不适（PEM）的病理生理学——感染新冠病毒之后，长新冠患者的骨骼肌结构会出现变化，包括骨骼肌中局部和全部代谢紊乱、严重的运动诱发肌病和含淀粉样蛋白沉积物的组织浸润，从而诱导PEM的恶化。
该研究为长新冠患者“阳后持续疲劳”的症状提供了合理解释。同时，也给“爱运动/爱健身”的人以警示：不建议长新冠患者过度运动，还应适可而止。因为加强运动后症状反而会恶化，所以一些常用和经典的康复和物理治疗形式反而会适得其反。
DOI: 10.1038/s41467-023-44432-3
先前收集的数据显示，运动耐力受限和运动后不适（PEM）是长新冠的常见症状之一，即在急性脑力或者体力活动之后，疲劳和疼痛相关症状均有所加剧。但背后的病理生理学机制仍不明确。
为了探明“罪魁祸首”，研究者首先收集到25名“长新冠”患者，这些新冠肺炎患者将由2名经验丰富的临床医生来判定，并依照世界卫生组织制定的标准来确认是否确诊为“长新冠”，同时另一个重要的纳入标准为“被DSQ-PEM诊断为PEM”。
此外，还纳入年龄和性别与前者匹配的、轻度新冠感染后完全恢复的21名参与者作为对照组。
参与者的基础信息
结果并不令人意外。与对照组相比，长新冠患者的心肺运动测试表现更差，即锻炼能力更为有限。
具体来说，长新冠患者的最大摄氧量（V̇O2max）和峰值功率输出明显更低；同时，有着更低的最大通气量和最大呼气末二氧化碳分压（PETCO2），这意味着长新冠患者在运动时有着更差的通气功能。
问题究竟出在哪里？是心血管系统受损？还是骨骼肌出现了变化呢？
事实上，长新冠患者的心血管系统并未受到损害，于是排除这一因素。而进一步的检查显示，在患者运动时，最大氧脉搏、气体交换阈值和外周氧气萃取水平均有所下降，提示长新冠患者的外周骨骼肌受到损伤。
长新冠患者的运动能力降低
定位到骨骼肌之后，研究者进一步评估了其结构和功能的变化，试图找到打开“潘多拉魔盒”的“钥匙”。
控制骨骼肌大小一定的情况下，长新冠患者无法达到与健康对照组相同的峰值功率输出。可见，患者运动表现的下降可部分归因于骨骼肌力量和疲劳特征的内在改变。
进一步，研究者在长新冠患者的大腿股外侧肌中，发现了远高于健康对照组的高度易疲劳的糖酵解纤维占比；尤其是女性长新冠患者中，甚至还观察到抗疲劳I型纤维的横截面积更小。
此外，健康对照组中，线粒体含量的标志物——琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性与V̇O2max有着很强的相关性，但长新冠患者中两者却不相关。虽然长新冠患者体内的氧化磷酸化能力明显较低，但SDH活性没有出现变化；也就是说，是线粒体呼吸的质量有所下降，而不是线粒体酶活性降低。
上述数据说明，长新冠患者的运动能力下降的可能原因在于：骨骼肌中更高比例的高度易疲劳的糖酵解纤维以及更低的线粒体功能，同时更低的毛细血管化和通气系统也可能带来一定的限制。
与健康对照组比，长新冠患者的肌肉和血液代谢变化情况
进一步，研究者观察并总结道，PEM的病理生理学包括以下几个方面：
1、最大线粒体呼吸的减少和线粒体含量降低：研究者在诱发PEM之前和之后的一天分别测量了骨骼肌中的线粒体呼吸情况，发现运动后长新冠患者的SDH活性明显低于健康对照组。
2、淀粉样蛋白的沉积物在骨骼肌中堆积：基线时，长新冠患者骨骼肌中的含淀粉样蛋白沉积物的浓度就更高，而运动后更是明显增加。
3、严重的肌肉组织损伤迹象：有很大一部分长新冠患者体内出现了小萎缩纤维和灶性坏死，且在运动后明显增加。同时，骨骼肌是一种可塑性组织，长新冠患者体内骨骼肌再生迹象也更为明显，由此可解释长新冠患者在经历PEM时出现的肌肉疼痛、疲劳和虚弱感。
4、运动诱导的T细胞反应钝化：观察免疫细胞发现，长新冠患者的骨骼肌中出现CD68+巨噬细胞浸润；此外，运动还导致CD3+T细胞在骨骼肌组织内积累，但PEM患者中这种反应被削弱了。
综上所述，运动能力降低是长新冠的标志之一，会给患者的日常生活带去沉重负担。经过对比和排除，研究者定位到了骨骼肌的病理生理异常——具体来说，长新冠患者的运动能力明显降低，主要是由于骨骼肌代谢的改变以及高度易疲劳的糖酵解纤维的增加；而在剧烈运动之后，运动后不适会有所加剧，其病理生理包括骨骼肌线粒体酶活性降低和肌肉组织损伤的迹象。
正如通讯作者所述，长新冠中的疲劳症状是生物学改变所致。肌肉需要能量才能运动；而从细胞水平来看，骨骼肌线粒体功能的下降和产生的能量减少，势必会导致运动能力降低以及更强烈的运动后不适。
[1]Appelman B, Charlton BT, Goulding RP, Kerkhoff TJ, Breedveld EA, Noort W, Offringa C, Bloemers FW, van Weeghel M, Schomakers BV, Coelho P, Posthuma JJ, Aronica E, Joost Wiersinga W, van Vugt M, Wüst RCI. Muscle abnormalities worsen after post-exertional malaise in long COVID. Nat Commun. 2024 Jan 4;15(1):17. doi: 10.1038/s41467-023-44432-3. PMID: 38177128; PMCID: PMC10766651.
撰文 | Swagpp
编辑 | Swagpp