全球顶级期刊《自然》杂志惊爆：发现廉价抗癌神药，死亡率极大降低！学界炸锅了……

本期编辑：武芸萱

近日，全球顶级期刊《自然》杂志上发表了一项超级重磅的研究：

（内容详见https://www.nature.com/articles/nature25016）

来自丹麦、美国、捷克三个国家的研究人员合作，通过对丹麦24万例癌症患者的医疗数据进行分析发现，长期持续服用双硫仑的癌症患者，相比于没有使用双硫仑的患者，死亡率降低了34%。

他们还首次确定了双硫仑抑制癌症的具体机制，并在多种癌症模型中证明了其抗癌活性。

更震惊的是，这种广谱抗癌药对肿瘤组织还存在“天然靶向性”。

双硫仑到底是什么？一种普通廉价的戒酒药。

怎么发现的？

说来话长，这个却是实实在在的《科学》杂志报道的一个案例（内容详见：http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment）。

上个世纪70年代，一名肿瘤医生报告了一位“奇怪”的病例。一位38岁的乳腺癌伴随骨转移患者，在确诊后，由于极度悲伤过度变成了重度酗酒者。医生为了让她好好地度过余下时光，停止了所有治疗，选择给她开了戒酒药。然而，让医生倍感意外的是，这位患者在家该吃吃该喝喝，一直活了近10年，最后还是因为醉酒摔死的。不仅如此，更让医生感到意外的是尸检还发现转移到她骨骼中的肿瘤组织也没了。

难道真的是喝酒把这位患者的癌症给喝没了？亦或是这种戒酒药，双硫仑意外地发挥了重要作用？

上述病例报告引起了科学工作者极大的兴趣，并进行了大量的临床试验。

1993年，一项包含64名非转移性高危乳腺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使乳腺切除患者在五年随访期内癌症复发率降低54%，死亡率降低近30%。

2015年一项包含42名IV期非小细胞肺癌患者的临床二期试验表明，相比于单独化疗，双硫仑联合化疗可以使患者的生存期延长41%。同时，服用双硫仑的晚期肺癌患者中，有两名患者在为期3年的随访结束后仍旧存活，而安慰剂组则没有一人活过两年。

本研究领导者之一Jiri Bartek教授（右）

但是，为什么一直到现在都很少有医生敢给患者开这种抗癌药？这种药没有专利保护，且这一药物的抗癌机制此前也尚不明确，大型药厂因此不愿做法定的三期临床实验。

后来，为此突击研究的一组数据令医学工作者不知该说什么好！研究人员选择对丹麦2000-2013年间新诊断的24万例癌症患者的健康数据以及服药数据进行了系统的分析，他们发现，相比于在确诊患癌症后听医生劝惜命戒酒而停止使用双硫仑的患者来说，那些确诊后不爱惜生命，仍旧大量酗酒并接受双硫仑治疗的癌症患者，其存活时间反而延长了34%。

由于在临床上已经使用了近百年，双硫仑的安全性是毋庸置疑的，那么这种古老的戒酒药是如何发挥抗癌活性的呢？

说起来就有点专业了，这涉及到细胞内的蛋白质平衡，正常情况下，细胞内的蛋白质合成并不是完美无瑕的，一部分蛋白质在合成过程中可能会出现错误，或是其空间三维结构不正确。而这些不正常的蛋白质的积累最终就会诱导细胞死亡。

这时候就需要细胞内的泛素蛋白酶系统，p97-NPL4通路出马了。这一通路主要负责细胞内蛋白质的“质量控制”，一旦发现“残次品”，就会主动降解掉这些无用蛋白。尤其是在癌细胞内，由于细胞周期加快，蛋白质的合成速度也非常快，产生的“残次品”也越多。

因此，癌细胞的生长和存活更加依赖P97-NPL4通路来进行蛋白质的“质量控制”。此前的研究也表明， p97通路的显著激活，与多种癌症的生长转移密切相关。

蛋白质需要正常的结构才能发挥功能，图为DNA解旋酶

来自丹麦的Jiri Bartek教授领导的研究小组发现，双硫仑在机体内的代谢产物会与铜离子结合形成有活性的抗癌复合物，这种复合物可以与p97-NPL4通路中的NPL4蛋白牢固结合，抑制其“质量控制”功能，使癌细胞内积累大量的残次蛋白，最终诱导癌细胞的凋亡。

在此次试验中，Bartek教授也顺便验证了双硫仑的抗癌活性，发现双硫仑的确可以显著抑制乳腺癌以及黑色素瘤细胞在小鼠体内的生长，大大延长了小鼠的生存期。

双硫仑（紫红色）显著延长了黑色素瘤小鼠的寿命

那么有人可能又会问了，正常细胞内也需要p97的“质量控制”功能啊，使用大剂量双硫仑抗癌会不会引发严重副作用呢？

在小鼠试验中，Bartek教授还发现，虽然正常细胞的蛋白质“质量控制“也必须要p97蛋白的参与，但是在给小鼠喂食双硫仑和铜离子后，双硫仑的代谢产物对肿瘤组织具有“天然靶向性”。表现为，这种代谢产物主要集中在肿瘤组织。相比于外周正常组织以及血液，肿瘤组织中的浓度要高出10倍。

这一发现，确定“百年老药“双硫仑抗癌活性的具体机制，也为双硫仑的临床应用奠定了基础。

目前，研究人员正在筹划进行三个临床试验，包括使用双硫仑联合治疗转移性乳腺癌、结肠癌以及胶质母细胞瘤。

Bartek教授表示：“这一药物将有望拯救全球无数癌症患者的生命。”

看到世界顶级期刊《自然》刊发的这一成果，《走进科学》小编深感欣慰，癌症的治疗是一个世界性难题，不要轻信我们身边养生公众号那些萝卜、白菜、绿豆汤、苹果、梨防癌治癌的谣言，国民素质的提高是一个缓慢的过程，但一定要从我做起，相信科学。

对这项癌症研究领域的重大进展，你怎么看？

参考文献：

1.http://www.sciencemag.org/news/2017/12/old-drug-alcoholism-finds-new-life-cancer-treatment

2.https://www.nature.com/articles/nature25016

3.Dufour P, Lang J M, Giron C, et al. Sodium ditiocarb as adjuvant immunotherapy for high risk breast cancer: a randomized study[J]. Biotherapy, 1993, 6(1): 9-12.

4.Nechushtan H, Hamamreh Y, Nidal S, et al. A phase IIb trial assessing the addition of disulfiram to chemotherapy for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer[J]. The oncologist, 2015, 20(4): 366-367.

5.Anderson D J, Le Moigne R, Djakovic S, et al. Targeting the AAA ATPase p97 as an approach to treat cancer through disruption of protein homeostasis[J]. Cancer cell, 2015, 28(5): 653-665.

6.Cui Y, Niu M, Zhang X, et al. High expression of valosin-containing protein predicts poor prognosis in patients with breast carcinoma[J]. Tumor Biology, 2015, 36(12): 9919-9927.

7.Yamamoto S, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Expression of valosin-containing protein in colorectal carcinomas as a predictor for disease recurrence and prognosis[J]. Clinical cancer research, 2004, 10(2): 651-657.

8.Tsujimoto Y, Tomita Y, Hoshida Y, et al. Elevated expression of valosin-containing protein (p97) is associated with poor prognosis of prostate cancer[J]. Clinical Cancer Research, 2004, 10(9): 3007-3012.

延伸阅读

异癌同治！FDA批准首个广谱抗癌神药！

KEYTRUDA为癌症患者带来新的希望

美国时间2017年5月23日，FDA首次批准针对特定遗传特征（生物标志物）的广谱实体肿瘤免疫疗法，此疗法不再受肿瘤来源部位的限制。

免疫抗癌药KEYTRUDA此次获批用于治疗带有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的不可切除或转移性实体瘤成人或儿童患者。

MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常，含有这两种变异的肿瘤，细胞内的DNA修复机制往往会受到影响，不能正常发挥作用。带有这些异常的肿瘤分布非常广泛，可出现在结直肠、子宫内膜、胃肠道、乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺等多个部位。因此，通过遗传特征（生物标志物）而非发病部位来区分这些癌症，对于治疗有着更好的指导意义。

在此之前，KEYTRUDA在美国已获批以下癌种：

• 不能手术切除的或已发生转移的恶性黑色素瘤；

• 晚期非小细胞肺癌二线治疗；

• 晚期头颈部鳞状细胞癌；

• 晚期非小细胞肺癌一线治疗；

• 难治性或三线及以上经典霍奇金淋巴瘤三线治疗；

• 晚期尿路上皮癌。
  

PD-1的中文名字叫做程序性死亡受体，狡猾的癌细胞用它来逃避人体自身免疫系统的抵抗。抗PD-1药物KEYTRUDA就是一类旨在通过阻断PD-1或相关靶点PD-L1的蛋白，来帮助患者利用自身免疫系抗击癌症的药物。　

“这对癌症患者是重要的‘第一次’，”美国FDA药物评估与研究中心血液学与肿瘤学产品办公室执行主任兼美国FDA肿瘤卓越中心负责人Richard Pazdur博士说道：“今天之前，FDA一直基于癌症在体内的起源部位而进行癌症疗法的批准，比如批准肺癌疗法或乳腺癌疗法。但在今天，我们批准了一款基于肿瘤的生物标志物（遗传特征），而不考虑肿瘤原发部位的新药。”

同病（癌）异治，异病（癌）同治，这正是个性化医疗（精准医疗）的基本规律。希望这个广谱抗癌神药KEYTRUDA早日进入中国。

本文选自【时史洞见】公众平台

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