从诺奖到维C神话：一位天才科学家的荣与辱（下） | 返朴
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导读
他是现代量子化学的奠基人，也是分子生物学研究的开拓者之一。凭借对量子力学原理和分子结构的深刻理解，少壮得志、堪称天才的鲍林以他非凡的删繁就简和构建模型的能力，一次次在化学和生物学难题上攻城略地，风光无两。然而盛名之后的他，却因执迷维生素C神话而成为医学史上的笑谈，其人生的最后25年令人唏嘘不已……注：风云之声内容可以通过语音播放啦！读者们可下载讯飞有声APP，听公众号，查找“风云之声”，即可在线收听~
现代医学的主流是循证医学，它强调任何医疗决策应该以来自科学研究的最佳证据为基础，同时结合医生的个人临床实践经验，并且考虑病人的价值观和愿望。鲍林宣称的巨量维生素C对于预防及治疗感冒的奇效，究竟有何科学证据？
任何科学证据的确立，必须服从一套严格的规则，也就是科学方法。简单地说，这是一套精心设计、可以区分因果关系和巧合关系的逻辑系统，利用它对有效的实验进行分析，才能为特定的医学问题提供科学答案。必须强调的是，并非所有的实验都符合条件。有效的实验必须是设计正确、数据采集可靠、统计分析无误、结果解释合理。有效实验的一个重要标志是能被其他人重复进行，而且得到相同结果。
关于维生素C与感冒的关系，关键的问题是两个：1. 大剂量维生素C能否预防感冒发生？2. 大剂量维生素C能否减轻感冒症状，缩短感冒病程？从1930年代维生素C被发现，特别是实现工业化生产后，就有医学研究人员多次研究过它对感冒的作用。大多数研究的结论是补充维生素C不能预防感冒；对于治疗感冒，维生素C的作用充其量是略微减轻症状，而且并不需要鲍林提倡的高剂量[4]。鲍林的《维生素C与普通感冒》一书出版后，由于它的巨大影响，同时出于对鲍林的尊重，又有美国、加拿大及荷兰的研究人员进行了一系列研究，分别试验了不同剂量维生素C对于预防和治疗感冒的作用，结论还是毫无效果。
可是鲍林坚定地认为，根据他对同样的试验结果作出的不同解释，他是正确的，其他人都错了。他还提出每个人可以用如下方法自行确定合适的维生素C剂量：如果每天吃1克，一冬天得了两次或者三次感冒，那么就应该加大剂量试试；如果感冒的次数少于预期，那么就可以相信是维生素C起了作用。
遗憾的是，这距离真正的科学方法何止十万八千里。不妨试想以下几种可能发生的情况：
其一，你记错了自己感冒的次数，这将造成数据采集的错误。
其二，你去年在医院工作，得过三次感冒。今年退休在家，同时开始吃维生素C，只得了一次感冒。你相信这是因为吃维生素C预防了感冒，但更大的可能性是由于环境变化，你被感冒病毒感染的机会少了。如果是这样的话，你吞下的维生素C和少患感冒就只是巧合。
其三，你吃着维生素C，同时得了一场轻微的感冒。由于你对维生素C的信仰如此坚定，因此下意识地决定不予理会，这就是心理作用造成的安慰剂效应。
科学实验的设计必须能够避免这些可能的误差。为了防止记忆错误，对实验对象必须密切跟踪随访。为了消除巧合的影响，实验对象的数目要足够大，随访期要足够长。为了避免安慰剂效应，实验必须采用双盲法。具体做法是，募集一批受试者，随机分派到实验组和对照组，以确保两组人的遗传背景、生活环境等情况尽可能相似。每一个受试者本人及其家人，以及为受试者提供试验药物的研究人员，都不知道受试者被分在哪一组。有些研究甚至只用同卵双胞胎作为受试者，将其中一人分入实验组，另一人分到对照组。尤其是同卵双胞胎儿童，不仅遗传基因完全相同，而且通常生活于同一家庭环境，对于临床医学实验的价值更高。研究人员给实验组每天服用不同剂量的维生素C，对照组服用外观、味道等与维生素C相似的安慰剂，然后跟踪观察一段时间，比较两组的流感发病率和发病后的症状严重程度和病程长短。
感冒临床实验的一种做法是直接给自愿受试者接种感冒病毒。这种策略的好处是所有的受试者都接触到相同的感冒病毒，发病率高而且病情较为一致，所需要的受试者人数较少。1967年和1973年，先后有研究人员进行了这样的实验，给实验组每人每天服用3克维生素C，对照组服用安慰剂，所有受试者在鼻腔接种感冒病毒。结果发现，两组所有的人都得了感冒，严重程度没有差别。
另一种策略是观察自然发生的感冒病例。这样的研究在各国进行过多次，每次涉及的受试者少则几百人，多则几千人。结果如何？没有一次试验发现维生素C能显著降低总的感冒发病率。有些试验发现维生素C的确能略微减轻症状，缩短病程（例如从平均5.8天缩短到5.5天），问题是这样几个小时的差别有什么实际意义吗？
1975年发表的一项研究结果十分有趣，值得一提[5]。这次实验历时9个月，一共有三百多名受试者参加，都是美国国立卫生研究院（NIH）的工作人员。受试者被随机分为四组：第一组自始至终每天服用安慰剂；第二组在感冒发生前服用安慰剂，发生感冒后每天服用3克维生素C；第三组在感冒发生前每天服用3克维生素C，发生感冒后改为安慰剂；第四组在感冒发生前后每天分别服用3克和6克维生素C。研究从九月份开始，到次年五月份结束，包括了感冒高发的秋、冬、春三季。所有受试者都被告知这是一项采用双盲对照法的临床试验，目的是研究维生素C对预防和治疗感冒的作用，并且签署了知情同意书。
这次实验的设计百密一疏，出了一个纰漏：研究人员为了赶在秋季到来时开始实验，没有把用胶囊封装的安慰剂的味道调成和维生素C一样的酸味。在研究过程中，陆续有一些受试者中途退出，尤其是服用安慰剂的对照组，退出的比例特别高。研究人员对此顿生疑窦，于是在9个月的研究结束后进行了一项问卷调查，发现大约一半的受试者禁不住好奇心的诱惑，打开胶囊，凭着药粉的味道，正确地猜出所吃的是维生素C还是安慰剂。分到安慰剂对照组的一些受试者觉得自己得不到服用维生素C的好处，干脆中途打了退堂鼓。
由于有一半受试者不符合双盲法的要求，研究人员只能将猜出自己吃了什么药的受试对象挑出来，单独进行分析。得到的结果令人吃惊：不知道自己分在哪一组、也就是符合实验设计的双盲法的受试对象，得了感冒后如果服用安慰剂，平均病程是6.3天，如果服用维生素C，平均病程是6.7天，表明维生素C对缩短病程无效。而那些猜出自己分在哪一组的受试者，得了感冒后如果服用安慰剂，平均病程是8.6天，如果服用维C，平均病程只有4.7天。表面看来，似乎维生素C将病程缩短了3.9天。但是如果将知道自己吃了什么的受试者与对此不知情的受试者比较，如果吃的是维生素C，前者的平均病程比后者短了2天；如果吃的是安慰剂，前者的平均病程比后者长了2.3天！这一结果歪打正着地表现了安慰剂效应的巨大影响：如果你相信吃下去的东西——维生素或者其它补品——有益健康，你就可能感觉它的确有效；如果你相信自己吃的是毫无治疗作用的安慰剂，你甚至可能感觉病情变得更糟（称为“反安慰剂效应”），哪怕药物的实际效果，无论是维生素C的正面效果还是安慰剂的负面效果，根本就不存在！
1986年，澳大利亚悉尼大学的教授特拉斯韦（Truswell AS）在《新英格兰医学杂志》发文，回顾总结了自1970年以来进行的22次关于维生素C与感冒的随机双盲法临床研究结果。有12项研究发现维生素C对预防感冒发生、减轻症状、缩短病程无效。5项研究发现维生素C对预防没有作用，对减轻症状有轻微作用，但在统计学上的差别不显著。其余5项研究发现维生素C没有预防作用，但可以缩短感冒病程，虽然程度有限但在统计学上的差别是显著的。特拉斯韦教授的结论是：“维生素C对于预防感冒显然没有作用。”他同时承认，“有一些证据表明，维生素C对治疗感冒有微弱的效果，但是……每天250毫克与1000毫克或者4000毫克的效果是一样的。”[6]250毫克维生素C是什么概念？两杯橙汁中所含维C就有那么多。如果只是想用维生素C来减轻感冒症状，犯得着冒着腹泻和其它严重副作用的风险，遵照鲍林的指示每天吞下几克维生素C药片吗？
但是鲍林认为，巨量维生素不仅对感冒有奇效，还能治疗癌症。
1970年代，鲍林与一名英国肿瘤外科医生卡梅隆（Ewan Cameron）合作，研究静脉注射或者口服巨量维生素C对癌症的治疗作用。二人在1976年和1978年发表了两篇论文[7, 8]，报告了在100名晚期癌症病人中的试验结果：接受每天10克巨量维生素C治疗后，病人的平均存活期是1000名未服用维生素C病人的3至4倍。两篇论文都发表在《美国科学院院报》。这是一份影响因子很高的学术期刊，但通常并不刊登有关临床医学试验的论文，而且有时受人诟病的一点是，科学院院士本人在《院报》上发表的有些论文，没有经过和非院士作者的论文同样严格的同行审稿过程。
除了治疗晚期癌症，鲍林还提出，服用维生素C可以预防癌症。1979年，他在一篇文章中宣称“我目前的估计是，从预防性地服用维生素C做起，单靠维生素C就可以把癌症的发病率和死亡率都降低75%。”[9]
NIH 癌症研究所的癌症治疗临床试验分部主任杜伊斯（William DeWys）检查了鲍林和卡梅隆的实验设计，发现存在严重的缺陷[10]。维生素C治疗组完全由卡梅隆的病人构成，对照组则是其他医生的病人，这两组病人的选择标准不一致，所以也就没有可比性。实验组的病人存活期长，很可能是由于这组病人在实验开始前的病情就比对照组轻。
为了验证鲍林和卡梅隆所发表的结果，美国梅奥医学中心在1978年进行了一项前瞻性双盲对照试验， 受试者为晚期肺癌或消化道癌症患者，所有病人都经过肿瘤组织活检，证实其病情已经不再适合任何手术、化疗或放疗。受试者被随机分为两组，实验组每天口服10克维生素C，对照组口服味道和维生素C相似的安慰剂。试验结果于1979年以“高剂量维生素C疗法对晚期癌症无效”为题，在《新英格兰医学杂志》发表，文中报告实验组和对照组的平均存活期都是7周左右，存活最久的一个病人来自对照组[11]。
梅奥中心的研究结果发表后，鲍林投书《新英格兰医学杂志》，声称梅奥团队的研究对象都接受过化疗，免疫功能已经受损，因此不能从维生素C疗法获益。尽管梅奥团队先前已经做过研究，知道所用的化疗对免疫功能的影响并不严重，但他们对鲍林的批评，以及其他研究人员提出的建议还是认真对待，又进行了两次试验，其中一次所用的受试者没有接受过任何化疗[12, 13]。前后三次试验一共包括三百多名病人，三次试验的结果一样，实验组和对照组的平均存活期没有显著差别，高剂量维生素C疗法对晚期癌症无效。
可是此时的鲍林已经接受不了任何与他的观点不一致的研究结果，哪怕这样的结果来自他最信任的助手。
1973年，鲍林在北加州斯坦福大学附近创建了“正分子医学研究所”，自任所长兼董事会主席，他的弟子罗宾逊（Arthur Robinson）任副所长。罗宾逊博士是鲍林在加州大学圣迭戈分校任访问教授时物色到的一名优秀学生，后来长期担任鲍林的助理，辅佐他的研究工作。研究所成立一年以后，改名为“鲍林科学及医学研究所”，罗宾逊成为正所长。研究所的主要课题就是为鲍林的维生素C理论提供实验证据。
1977年，罗宾逊用小鼠进行了一项实验，研究维生素C对癌症的作用。所用的是一种特别的小鼠，没有毛发，皮肤裸露，受紫外线照射后容易诱发皮肤癌。他给一半小鼠喂食大剂量维生素C，按体重换算相当于人类的每天5至10克，另一半不喂维C，作为对照。结果发现，维C不仅没有降低癌症发病率，反而使皮肤癌的发病率提高了一倍！不仅如此，对于已经形成的肿瘤，每日相当于1至5克人类剂量的维C可以促进，而不是抑制肿瘤生长，只有将维C的剂量加大到相当于每天100克的人类剂量时，才能抑制肿瘤的生长，而这样的剂量已经接近维C对小鼠的致死剂量了！
罗宾逊知道鲍林夫妇二人长年服用巨量维生素C，这不由得令他担忧。岂料鲍林拒绝承认他的数据，而且不顾罗宾逊已经追随他16年的情谊，下令董事会将罗宾逊解雇，他的实验小鼠被杀死，实验记录被封存，其中一部分被销毁。鲍林还公开宣称罗宾逊的研究工作不够专业，数据不可靠。罗宾逊忍无可忍，一纸诉状将鲍林和他的研究所告上法庭。1983年，诉案以庭外和解告终，罗宾逊得到57.5万美元的赔偿，其中42.5万作为他所遭口头及书面诽谤的补偿[14]。
维生素C与其它一些维生素之所以是维持我们身体健康所必需的营养成分，是由于它们除了具有协助细胞能量代谢的辅酶作用外，还有抗氧化剂的作用。吃进体内的食物在细胞内通过氧化反应燃烧后才能产生能量。其它一些进入体内的有害物质也是通过氧化反应转化为无毒的产品被排出体外。但是氧化反应能产生一些称为自由基的分子，它们因失去电子而带有正电荷，能与带有负电荷的细胞膜、DNA、蛋白质等成分结合，对这些细胞组分造成损害，包括可能致癌的基因突变。自由基还能损伤向心脏供血的血管，诱发冠心病。而维生素C以及维生素A、E，Ω-3 脂肪酸（鱼油的主要成分）等具有抗氧化剂作用的分子能够给自由基提供所缺少的电子，消除它们对细胞组分的损害。这就是一般认为多吃水果蔬菜鱼类等健康食品有助于延缓衰老，防止癌症和心血管病的一个原因；也正因如此，抗氧化功能成为许多保健营养品最大的卖点。
鲍林关于大剂量维生素C抗癌的理论，其逻辑倒也清楚：既然食物中的维生素C等抗氧化剂有助于防癌，那就是多多益善，应该大量补充。但他忽略了一个重要的事实：自由基既能对细胞造成损害，又是免疫系统消灭癌变细胞以及致病微生物的一大利器。维持健康的关键在于保持细胞内的氧化与抗氧化反应的平衡，长期服用超大剂量的抗氧化剂有可能破坏这种平衡，造成严重后果。在罗宾逊之后，又有各国研究人员进行了多次大规模的调查和研究，对象总数超过20万人，发现服用巨量维生素（包括维C）的确增加了罹患多种癌症的风险[15]。
鲍林在他1986年出版的《怎样活得更长更好》一书中宣称，巨量维生素能“改进你的总体健康状况……增加你生活的乐趣，帮助控制心脏病、癌症及其它疾病，延缓衰老过程。”
针对维生素C与心脏病的关系，1992年，91岁高龄的鲍林与德国医生拉思（Matthias Rath）合作，在一份不受主流医学界承认，不被美国国立医学图书馆的MEDLINE 数据库收录的刊物《正分子医学杂志》发表了一篇文章，题为《一项终将导致消除人类致命心血管病的统一理论》 [16]。
根据鲍林的这个理论，大约4千万年前，人类的远祖生活在温暖的热带地区，以植物为主食，各种植物性食物中富含维生素C，不需要在体内自行合成，结果导致一个合成维C的关键酶——L-古洛糖酸内酯氧化酶的基因发生突变，永远失去了像其它动物一样自行合成维C的能力。后来随着栖息地的迁移以及地球气候变冷、冰川期到来，来自食物的维生素C营养成分大幅度减少，致使坏血病的发病率提高。而坏血病的主要特征是胶原蛋白、弹性蛋白等结缔组织的主要成分的合成途径受损，使血管壁的强度减弱，容易破裂，导致出血及死亡。坏血病因此成为冰川期对人类祖先的进化影响最大的自然选择压力。这种选择压力使得能促进动脉粥样硬化的遗传变异成为有利于生存的因素，因为动脉粥样硬化是由于血液中的低密度脂蛋白（坏胆固醇）、脂蛋白a等成分在血管内壁沉积，形成斑块，增加了血管壁的厚度及强度，从而减少了坏血病造成的出血和死亡。换句话说，动脉粥样硬化是在人类祖先的进化过程中，通过自然选择得到的在缺乏维生素C时有利于生存的性状；动脉粥样硬化造成的心血管病，则是这种选择给今天的人类留下的健康隐患。
尽管今天的人类已经不幸地继承了那些能促进动脉粥样硬化的遗传基因，好在鲍林告诉我们，维生素C是对抗不利遗传基因的救星，它几乎对已知的任何一种心血管病的危险因素都有补救作用。维生素C能在代谢水平上抑制脂蛋白a的合成，促进胆固醇转化为胆酸后经由胆管排出，从而减少血管斑块的形成和心血管病的发生。但是要使维生素C的功效得以充分发挥，补充的量就必须达到人类的远祖在失去合成维C能力之前，体内每天能制造的数量——10至20克。鲍林在文中没有说明这个数据从何而来，大概是根据已知的今天一些哺乳动物合成维生素的能力推测的。
文章的结尾总结道：“鉴于缺乏维生素C是人类心血管病的共同原因，补充维生素C就是这一疾病的普适疗法。现有的流行病学及临床研究结果相当可信地证明了这一点。这一理论在临床上进一步证实后，心血管病将不再是我们这一代以及未来人类的死亡原因。”
《统一理论》一文发表两年后，1994年8月19日，鲍林因前列腺癌与世长辞。去世之前他接受过放射线治疗。鲍林宣称长年服用的维生素C将他的癌症推迟了20年。这是个无法验证的假设，自然不足为凭。
鲍林在他这最后一篇重要文章中言之凿凿地提到的实验证据是什么？
1990年，鲍林和拉思曾在《美国科学院院报》发表一篇研究论文[17]，报告豚鼠的饲料中如果缺少维生素C，就会造成动脉粥样硬化，而且血管斑块中含有脂蛋白a。如果给豚鼠按每千克体重每天补充40毫克维生素C（大约相当于2至3克的人类剂量），就可以防止脂蛋白a在血管壁沉积、造成粥样硬化。鲍林据此推断，维生素C对人类也有同样效果。
虽然豚鼠和人一样不能自行合成维生素C，豚鼠毕竟不同于人类。不管鲍林的统一理论看上去多么漂亮，他所描绘的利用维生素C来永远消除致命心血管病的美好愿景能否实现，归根结底还要靠人体研究来检验。
2016年，美国康涅狄格州立大学的两位学者回顾总结了自1993年以来发表的关于维生素C与心脏健康的研究结果，包括7项观察性的流行病学调查和6项随机双盲法临床试验。得到的发现是：维生素C的缺乏与心血管疾病死亡率的提高相关；但是对于补充维生素C能否降低心血管病的发病率和死亡率，证据依旧不足。许多研究没有发现补充维生素C和心血管病的任何关联，少数研究发现补充维生素C略有益处，但值得注意的是，也有一些研究发现维生素C补充剂增加了心血管疾病的风险，而且剂量不过是每天1克，只有已被确认的可耐受最高摄入量（2克）的一半。鉴于现有的研究结果不完全一致，两位作者审慎地建议，对此还需要做进一步的研究[18]。
九泉之下的鲍林如若有知，还有耐心继续等待吗？
鲍林的一生为人类留下的遗产是极为丰富而复杂的。天才的鲍林是将量子力学引入化学、将分子结构引入医学、将蛋白质的氨基酸组分变化引入进化生物学的第一人。他是反对核武器和一切形式战争的坚强斗士。而晚年的鲍林则成为年销售额320亿美元的维生素保健品行业的精神教父。
是什么因素使得曾经依靠严谨深入的研究和思辨，脚踏科学证据的基石步步攀登，征服了一座又一座科学高峰的鲍林，转变为面对科学证据仍拒绝承认错误、一意孤行的鲍林？
一种解释是鲍林在他的科研生涯中，学术上曾经多次遭遇到强烈的反对意见，而最终被证明为错误的都是对方。久而久之，他终于形成了自己永远正确的潜意识。
鲍林的同行，同为诺贝尔化学奖得主的佩鲁茨（Max Perutz）在高度赞誉鲍林的成就后，这样评论道：“（维生素C）竟然成为鲍林最后25年中关心的头等大事，使他作为化学家的崇高声望受损，实在是个悲剧。这也许是由于他最大的弱点：虚荣心。换成爱因斯坦，假如有人对他提出不同意见，他会仔细思考，发现自己错了，会很高兴地改正，因为这使他避免了失误。而鲍林则永远不会承认自己的错误。” 佩鲁茨随后披露，他读了鲍林关于蛋白质α-螺旋的论文后，发现其中一处计算有误，就向鲍林指出，还以为鲍林会为此高兴，岂料鲍林不但不表示感谢，反而愤怒地加以反击，“因为他绝不能忍受别人发现了被他自己遗漏的东西。”[15]
1954年诺贝尔化学奖颁奖仪式的当天晚上，几百名瑞典大学生手持火炬游行，祝贺鲍林成为新的诺奖得主。鲍林应邀发表演说：“作为老一辈人，我想给你们一点忠告，应该怎样对待长辈。”他清澈的声音在广场上回荡，“当一个年长的大人物对你说话时，认真恭敬地听，但别相信他。除了你自己的智慧，不要信任其它任何东西。一个老人，不管是白头发或者没头发，哪怕他得过诺贝尔奖，也可能是错的。你们必须永远保持怀疑，永远独立思考。”学子们报以雷鸣般的掌声和欢呼。
，鲍林就是凭借这种怀疑一切、不迷信权威的批判精神，开辟了化学和分子生物学研究的新天地。
今天，在我们不假思索地吞下几克维生素C，或者一把其它保健营养品前，是不是也应该遵照鲍林的建议，先问几个为什么，做一番独立的研究和思考？
主要参考资料
其他参考文献
背景简介：本文作者是何笑松，加州大学戴维斯医学院退休教授。本文于2019年12月28日发表于微信公众号 返朴 （从诺奖到维C神话：一位天才科学家的荣与辱（下）），风云之声获授权转载。
责任编辑：祝阳