溶出方法的建立与验证
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来源：丁香园
责编：刘工
一、概述
为进一步推进仿制药与原研药品质量和疗效一致性评价工作的开展，根据《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）要求，制定本指导原则。
在仿制药质量和疗效一致性评价研究工作中，为保证体外溶出试验数据的准确性和重现性，所使用的溶出仪应能够通过本指导原则的各项机械验证技术指标，还应按《中国药典》的要求采用溶出度标准片（如水杨酸片）对仪器进行性能验证试验，均需符合规定。
本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价体外溶出试验中，《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）所用溶出仪的机械验证。
二、机械验证的测量工具
溶出仪的机械验证，应将待测部件置于正常溶出试验位置，由相关技术人员使用适宜的测量工具测量各项机械参数。
可采用单一测量工具（如倾角仪、同轴度测量工具、摆度表、深度表、转速计和温度计等），也可采用模块化集成测量工具。不论哪种测量工具，均应在检定合格周期内使用，并能够进行量值溯源。
三、机械验证的周期
溶出仪在安装、移动或维修后都应对其进行机械验证。除另有规定外，通常每六个月对溶出仪进行一次机械验证。如果在试验过程中发现异常现象，应立即对溶出仪进行机械验证。若溶出仪不常使用，可适当延长验证周期，一般不超过12个月。
四、机械验证前的检查
溶出仪的仪器装置除应符合现版《中国药典》2015年版通则0931溶出度与释放度测定法第一法（篮法）和第二法（桨法）的要求，还应目视检查以下部件：
（一）溶出杯。杯体光滑，无凹陷或凸起，无划痕、裂痕、残渣等缺陷。
（二）转篮。篮体无锈蚀，无网眼堵塞或网线伸出，无网眼或篮体变形等现象。
（三）篮（桨）轴。篮（桨）轴上无锈蚀现象，桨面涂层（Teflon或其他涂层）光滑、无脱落。
五、机械验证的流程
使用适宜的测量设备，按以下步骤对溶出仪进行机械验证。
（一）溶出仪的水平度
在溶出杯的水平面板上从两个垂直方向上测量，倾斜度均不得超过0.5°。
（二）篮（桨）轴垂直度
紧贴篮（桨）轴测量垂直度，再沿篮（桨）轴旋转90°测量，每根篮（桨）轴两次测量数值均不得超过0.5°。
（三）溶出杯的垂直度
沿溶出杯内壁（避免触及溶出杯底部圆弧部分）测量垂直度，再沿内壁旋转90°测量，每个溶出杯两次测量数值均不得超过1.0°。
（四）溶出杯与篮（桨）轴的同轴度
篮法：一个测量点位于篮上方距篮上缘2mm，另一个测量点位于篮上方距篮上缘60mm。
桨法：一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘2mm，另一个测量点位于桨叶上方距桨叶上缘80mm。
在上述两个测量点，每个溶出杯轴心与篮（桨）轴轴心的偏差均不得超过1.0mm。
通过了垂直度与同轴度验证的篮轴、桨和溶出杯均应编号，在溶出杯上缘与固定装置相连的位置上做好标记。在进行溶出度试验时，应将各篮轴、桨和溶出杯放在原已通过验证的位置上，保持各溶出杯与固定装置的相对位置不变。为满足同轴度要求，在调整了溶出杯的位置后应重新验证其垂直度。
（五）篮（桨）轴的摆动
在篮（桨叶）上方20mm处测量。篮（桨）轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒钟，每根篮（桨）轴的摆动不得超过1.0mm。
（六）篮的摆动
在篮下缘处测量。篮轴以每分钟50转旋转时，连续测量15秒钟，每个篮的摆动不得超过1.0mm。
通过了摆动验证的篮应编号，在进行溶出度试验时，应将各篮放在原已通过验证的位置上，保持与固定装置的相对位置不变。
（七）篮（桨）的深度
测量每个溶出杯内篮（桨）下缘与溶出杯底部的距离，均应为25mm±2mm。
（八）篮（桨）轴的转速
将篮（桨）轴的转速设定在每分钟50（100）转。连续记录60秒，各篮（桨）轴的转速均应在50（100）±4%转范围内。
（九）溶出杯中的温度
设定好溶出仪的水浴温度，取水900ml注入各溶出杯中，待温度恒定后，测量各溶出杯内溶出介质的温度，均应为37℃±0.5℃。
（十）振动
溶出仪运转时，整套装置应保持平稳，溶出仪任一部分（包括所处的环境）不应产生明显的移动或振动（≤0.1mil）。
六、溶出仪机械验证参数列表
验证参数 | 测量点 | 技术规格 |
溶出仪水平度 | 溶出仪水平面板，在两个垂直方向分别测量 | 倾斜度≤0.5° |
篮（桨）轴垂直度 | 沿轴向，在夹角为90°的两个方向分别测量 | 偏离垂直方向≤0.5° |
溶出杯垂直度 | 紧贴杯壁，在夹角为90°的两个方向分别测量 | 偏离垂直方向≤1.0° |
溶出杯与篮（桨）轴的同轴度 | 测量上方点：篮（桨叶）上方距篮（桨叶）上缘2mm 测量下方点：篮（桨叶）上方距篮上缘60mm（距桨叶上缘80mm） | 偏离轴心≤1.0mm |
篮（桨）轴摆度 | 篮（桨叶）上缘20mm | 摆度≤1.0mm |
篮摆度 | 篮底部边缘 | 摆度≤1.0mm |
篮（桨）的深度 | 篮（桨）下缘距杯底部 | 25±2mm |
篮（桨）轴转速 | 篮（桨）轴 | ±4% |
溶出杯中的温度 | 溶出杯内 | 37℃±0.5℃ |
振动 | 溶出仪任一部分（包括所处的环境）无明显移动或振动 | ≤0.1mil |
七、附件（机械性能校验报告模板）
附1
溶出仪机械性能校验报告单——第一法（篮法）
日期 分析员
溶出仪器：生产商 型号 序列号
校验参数 | 测量点 | 所用工具 | 结果与批注 | 技术要求 |
水平度 | 将倾角仪放在溶出仪的水平面板上，在两个垂直方向上测量 | 1. 2. | 倾斜度≤0.5° | |
轴垂直度 | 延轴向在夹角为90°的两个方向分别测量 | 轴是否垂直：（Y/N） 轴1位置1：位置2： 轴2位置1：位置2： 轴3位置1：位置2： 轴4位置1：位置2： 轴5位置1：位置2： 轴6位置1：位置2： | 偏离垂直方向≤0.5° | |
溶出杯垂直度 | 在夹角为90°的两个方向分别测量 | 1. 2. | 偏离垂直方向≤1.0° | |
溶出杯同轴度 | 测量上方点与 下方点 | 上方点： 1. 2. 3. 4. 5. 6. 下方点： 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 偏离中心线≤1.0mm | |
轴摆度 | 转篮上缘20mm | 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 摆度≤1.0mm | |
转篮摆度 | 转篮底部边缘 | 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 摆度≤1.0mm | |
转篮下缘距杯底部的距离 | 转篮下缘 | 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 25±2mm | |
篮（桨）轴转速 | 50rpm 100rpm | ±4% | ||
溶出介质温度 | 溶出杯内 | 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 37℃±0.5℃ | |
振动 | 溶出仪 | ≤0.1mil |
附2
溶出仪机械性能校验报告单——第二法（桨法）
日期 分析员
溶出仪器：生产商 型号 序列号
校验参数 | 测量点 | 所用工具 | 结果与批注 | 技术规格 |
水平度 | 将倾角仪放在溶出仪的水平面板上，在两个垂直方向上测量 | 1. 2. | 倾斜度≤0.5° | |
轴垂直度 | 延轴向在夹角为90°的两个方向分别测量 | 轴是否垂直：（Y/N） 轴1位置1：位置2： 轴2位置1：位置2： 轴3位置1：位置2： 轴4位置1：位置2： 轴5位置1：位置2： 轴6位置1：位置2： | 偏离垂直方向≤0.5° | |
溶出杯垂直度 | 在夹角为90°的两个方向分别测量 | 1. 2. | 偏离垂直方向≤1.0° | |
溶出杯同轴度 | 测量上方点与 下方点 | 上方点： 1. 2. 3. 4. 5. 6. 下方点： 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 偏离中心线≤1.0mm | |
轴摆度 | 转篮上方20mm | 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 摆度≤1.0mm | |
搅拌桨下缘距杯底部的距离 | 搅拌桨下缘 | 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 25±2mm | |
篮（桨）轴转速 | 50rpm 100rpm | ±4% | ||
溶出介质温度 | 溶出杯中 | 1. 2. 3. 4. 5. 6. | 37℃±0.5℃ | |
振动 | 溶出仪 | ≤0.1mil |
以上来源：国家食品药品监督管理总局
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