分享个新药研发的完美范例，荣获2020年的年度小分子桂冠；极具启发性
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关键词：新药研发；例子；
分享个抗病毒药开发的完美范例。
Drug hunter网站每年通过化药专业人士投票评选一个小分子药作为年度小分子。最近Gilead开发的HIV衣壳抑制剂GS-6207（lenacapavir）荣获了2020年的年度小分子桂冠。合成该药物的研究于去年发表在了Nature上。
这篇由Drug hunter写就的GS-6207总结，认为GS-6207是一个基于结构设计药物的典范。
读了这篇文章也让我被这个分子的设计过程深深吸引，这个极具启发性的药物设计过程开发出了抗病毒药物构效关系的最理想结果：GS-6207不但活性极高，对各种HIV毒株都有效，而且给药450mg其活性产物可在体内持续抑制病毒长达6个月。
这篇文章认为HIV衣壳不是一种酶，而是上千个的由病毒自组装形成的壳状致密蛋白分子层。HIV衣壳由1500个蛋白单体组成，在病毒颗粒内部，单体浓度约为4mM，且处于相互作用的网络之中，因此极难根据传统的基于酶结构的药物设计方法设计和优化靶向HIV衣壳的小分子抑制剂。
虽然之前一度认为不可能设计出抑制HIV衣壳的药物，但2010年辉瑞公司发表了一篇PLOS Pathogens文章报道了一个小分子PF-3450074可以在0.57uM EC50抑制HIV。虽然这个药物活性不高，但它证明了HIV衣壳是个可以成药的药物靶点。
Gilead开发衣壳抑制剂的项目始于2006年，其开发过程十分艰辛，但是该团队最终绕开了作用衣壳本身：GS-6207并不直接竞争抑制衣壳单体，但可以加速衣壳组装的速度，大量迅速产生却不完整组装的衣壳无法正常形成病毒颗粒，因此形成畸形病毒颗粒，从而使HIV病毒复制流产。在Cryo-EM和X射线的结构下，6个单元的GS-6207与6个衣壳单体结合，每个GS-6207分子与两个不同单体的界面相结合。有趣的是，这些化合物结合的六面体仍然能够自组装成畸形的结构。因此，GS-6207实际是一个促进畸形病毒颗粒合成的加速器。
开发该药物另外一点十分重要的是，肝清除率低对于延长药物半衰期至关重要。Gilead没有公布设计延长GS-6207半衰期的化学合成途径。但Gilead的Nature文章展示了GS-6207等化合物在原代肝细胞中的生物转化速度极慢，以至于需要对GS-6207进行3H放射标记才能准确测量其低转化率。这便是GS-6207可以作用持续6个月的原因。
反复说过，Gilead最出色的就是小分子抗病毒药的有机合成和药剂学。
GS-6207的设计和合成过程可以作为教科书上的一个范例，这个化合物攻克了一个极难攻克靶点的药物设计瓶颈，并充分延长了药物半衰期，还发表了Nature。因此，被评为2020明星分子名至实归。
目前Gilead已经宣布与Merck联合开发GS-6207+Islatravir的超长效HIV合剂药物；而Gilead计划在2021年下旬向FDA提交上市申请NDA。
我可能说过很多次了，我上大学最受益的一句话之一，就是药理老师说的，任何一个好药的开发，都是基于对于一个生物现象的充分了解。
而通过药理作用，逆转病理状态到生理状态；尤其是通过抗病毒治疗，逆转感染后的病理状态到生理状态，一直是我的职业兴趣点。
成长三部曲