免疫大牛Michel Sadelain证明预先存在的CD19+靶细胞会介导对CD28z-CAR-T细胞可能引起的GVHD的抑制
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撰文丨博生吉细胞治疗
责编丨刀刀
Michel Sadelain
来自《Nature Medicine》2017年1月9日的最新报道
同种异体造血干细胞移植（allo-HSCT）是一种潜在的可治愈血液恶性肿瘤的主要疗法。然而，移植物抗宿主病（GVHD）和异基因造血干细胞移植后的复发仍然是allo-HSCT成功治愈白血病的主要障碍。而嵌合体抗原受体（CAR）可以引导过继性T细胞对肿瘤细胞进行高效识别，使得CAR-T细胞疗法成为了免疫治疗中最受关注的领域。其中，CD19由于在B细胞，包括大多数B细胞恶性肿瘤中表达，因此成为了极具吸引力的CAR-T靶点。利用自体CD19-CAR-T细胞而开展的临床试验，已经在针对各种B细胞恶性肿瘤的治疗中显示出非常光明的前景。
但是，如果采用同种异体CAR-T细胞进行临床治疗却引发了许多质疑，包括可能会增加GVHD发生的风险。不过够在开展过同种异体CAR-T细胞回输的临床试验案例中，却还没有发生GVHD的报道。
为了了解由供体衍生的CD19-CAR T细胞如何在介导抗肿瘤活性的同时、却不会引起GVHD发生率提高的机制，近日，由美国纪念斯隆凯特林癌症中心的MichelSadelain和MarcelR M van den Brink领导的研究小组，对小鼠同种异体HSCT和淋巴瘤模型中的供体来源的CD19-CAR-T细胞进行了研究。他们发现表达CD28共刺激信号域的CD19-CAR的同种异体反应性T细胞会经历高度的激活、导致其丧失效应细胞功能和增殖潜力、以及克隆性缺失、从而显着降低了GVHD的发生。
同时，存在于整体供体T细胞群体中的其他CAR-T细胞则保持其抗淋巴瘤活性。也就是说，对于具有同种异体反应性的CAR-T细胞来讲，T细胞受体（TCR）和CAR双重加速了T细胞的耗竭。相比之下，第一代和4-1BB共刺激信号域的CAR-T细胞则增加了发生GVHD的风险。
Michel Sadelain和Marcel R M van den Brink的研究结果说明了一个事实：同种异体供体CD19特异性的CD28z-CAR-T细胞在促进抗淋巴瘤活性的同时， 所导致的GVHD发生的风险是最少的。这项研究结果支持这样的一个模型：具有同种异体反应的CD28z-CAR-T细胞由于受到双特异性的TCR和CAR信号刺激，经历累积激活之后，导致T细胞功能损失以及这些效应细胞的被清除。
上述研究结果进一步表明，预先存在的CD19+靶细胞会介导对CD28z-CAR-T细胞可能引起的GVHD的抑制，并表明在患者完成移植后，如果等到B细胞比例恢复后再进行供体CD28z-CAR-T细胞的回输，将最大程度减少GVHD发生的风险。
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