CRISPR领域的三大上市公司纷纷助力CAR-T研究，强强联手打出组合重拳丨医麦精品汇
今天是2017年8月24日
农历七月初三
医麦客：强强联合的无限可能
2017年8月24日/医麦客 eMedClub/--近日，CRISPR Therapeutics和马萨诸塞州总医院癌症中心（MGHCC）共同宣布，将通过基因编辑技术CRISPR/Cas9来改进T细胞疗法在血液肿瘤以及实体瘤领域的应用。
CAR-T疗法（图片来源 EMBO）
众所周知，现如今的生物医学界，CAR-T疗法和CRISPR技术同样备受瞩目。其中CAR-T细胞疗法在B细胞恶性血液肿瘤治疗中已经取得了相当耀眼的成绩，并且两款CAR-T疗法有望在今年上市。
但在治疗实体瘤方面，疗效还有待商榷。而基于基因编辑技术CRISPR/Cas9的巨大潜力，可以对CAR-T细胞进行改进，使其能够适应多样化的肿瘤患者。
因此，对于CRISPR和CAR-T的结合，是美国各生物制药公司跃跃欲试抢先机的项目。而Intellia Therapeutics已经和CAR-T领导级的诺华展开了先机合作，首家募股上市的基因编辑公司Editas与Juno也欲拔此头筹。
虽然这些公司尚未申请进入临床研究，但他们手中都握着某些相关技术的专利，可想而知，抗癌之战对诸多公司而言，不仅是场速度之战，也是团队合作伙伴之争。
CRISPR Therapeutics牵手MGHCC
CRISPR Therapeutics是一家致力于为严重疾病提供基因药物的生物制药公司，CRISPR技术先驱Emmanuelle Charpentier为其联合创始人。马萨诸塞州总医院癌症中心(MGHCC)则是一家领先的科学和临床机构。
双方此次签署的合作协议为期两年，旨在通过基因编辑技术CRISPR/Cas9来改进T细胞疗法在血液肿瘤以及实体瘤领域的应用，具体交易金额没有披露。
MGHCC细胞免疫治疗项目的负责人、哈佛医学院的助理教授，Marcela V. Maus博士将会领导马萨诸塞州总医院（MGH）的相关科研工作。
Jon Terrett（图片来源 crisprtx）
对此，CRISPR Therapeutics公司的Immuno-Oncology转化研究的负责人Jon Terrett表示：“我们已经清晰的认识到了CRISPR/Cas9在针对肿瘤的新一代T细胞疗法中扮演着重要的角色。通过将我们的基因编辑技术与Maus博士在T细胞治疗方面的经验结合起来，我们希望能加快在癌症领域的进展，尽早将该疗法带给患者。”
2017年6月，CRISPRTherapeutics与MaSTherCell公司签署了一项服务协议，其中MaSTherCell是Orgenesis的全资子公司，致力于细胞治疗药品的研发与生产。与CRISPR Therapeutics合作将共同推进同种异体CAR-T疗法的开发与制造。
这些疗法包括CRISPR Therapeutics全资拥有的针对CD19阳性恶性肿瘤的免疫肿瘤项目-CTX101，目前正处于研究性新药（IND）启动阶段。其是通过使用公司的基因编辑技术对T细胞进行有针对性的修改，使其可以成为同种异体的疗法，以适应更多的肿瘤患者，解决自体疗法所面临的一系列挑战。
而此次与MGHCC的合作，是为了进一步扩大公司在免疫肿瘤学领域的研究工作，以开发更多针对不同肿瘤类型的不同靶点的候选药物。
Intellia Therapeutics牵手Novartis
2015年1月，IntelliaTherapeutics公司与CAR-T领域的佼佼者诺华（Novartis）签署了一项为期五年的合作协议。诺华将拥有使用Intellia公司的CRISPR平台开发CAR-T疗法的独家权利。
而这也是CRISPR技术第一次与制药巨头之间的交易，对此，Intellia 公司的首席执行官 Nessan Bermingham表示，作为CAR-T领域的领头羊，诺华具有丰富的临床经验以及完善的制造设施。所以为了加快CRISPR的技术转化，与一支强大的团队合作绝对是明智的选择。
Nessan Bermingham（图片来源 bostonglobe.com）
值得一提的是，Intellia Therapeutics与CRISPR先驱之一的Jennifer Doudna有着密不可分的关系。实际上，该公司的CRISPR技术来自另一家公司Caribou Biosciences的独家授权。而Jennifer Doudna则是Caribou Biosciences公司的创始人。
2014年，Jennifer Doudna将她的知识产权授权给了IntelliaTherapeutics。并于2015年4月加入了该公司。
Editas Medicine牵手Juno
2015年5月，肿瘤免疫疗法和基因编辑领域的两个领军生物技术公司Juno Therapeutics与Editas Medicine宣布建立伙伴关系，合作开展三个研发项目。
Juno将向Editas提供4700万美元预付资金和研究支持。根据未来项目发展过程中研发、监管以及销售方面的里程碑，Editas在每个项目上可获得高达2.3亿美元的追加投资。总协议合作资金高达7.47亿美元。
据双方披露的消息，Juno公司将借助Editas公司开发的CRISPR/Cas9技术辅助公司现在开发的CAR-T疗法和TCR疗法，以期治疗更多类型的肿瘤患者。
Hans Bishop（图片来源 geekwire.com）
对此，Juno的首席执行官 Hans Bishop表示，CAR-T和CRISPR都是各自领域最前沿的先进技术。两者结合，有助于进一步挖掘和拓展肿瘤细胞疗法的治疗潜能，给广大肿瘤患者带来新的希望！
目前，关于CAR-T疗法与CRISPR技术联用的研究也取得了重大突破。
Nature：CAR-T与CRISPR强强联合
2017年2月，癌症免疫疗法的开拓者之一、Memorial Sloan Kettering癌症中心的Michel Sadelain教授所主导的一项研究在知名国际期刊上在线发表。
研究人员利用编辑基因组的新工具CRISPR，对免疫细胞进行基因工程改造，构建出了更有效的CAR-T细胞，增强了其在小鼠中杀死癌细胞的能力。
Michel Sadelain（图片来源 ebiotrade.com）
目前，CAR-T细胞通常是使用逆转录病毒或慢病毒技术传递到T细胞的。这种传递方法可导致CAR基因被随机插入受体细胞的基因组中，研究者指出，这种随机插入的形式可能会不必要的遗传副作用。
相比之下，CRISPR/Cas9作为一种基因组编辑工具，能够让科学家们精确地切割和操纵细胞中的DNA。
CRISPR/Cas9-mediated CAR gene targeting into the TRAC locus（图片来源 Nature）
Sadelain博士及其同事使用CRISPR技术将CAR基因递送到T细胞基因组中的特定位点：T细胞受体α链（TRAC）基因。而基因组的TRAC区域包括有助于免疫细胞检测外来分子的T细胞受体基因。CRISPR系统编辑T细胞中TRAC基因的一部分，进而把CAR基因插入到特定位置。
研究人员在急性淋巴细胞白血病的小鼠模型中进行了测试，结果表明经修饰的T细胞不仅保证了CAR的稳定表达，同时又获得更加强效的肿瘤杀伤活性。（抗肿瘤活性是这些T细胞中“高度调节的CAR表达”的结果）。
接受CAR-T细胞输注的小鼠（图片来源 Nature）
而且重要的是，CAR基因在这一特定基因座的精确整合使CAR-T细胞避免发生大规模的功能耗竭，从而维持长效的肿瘤细胞杀伤能力。
对此，NCI的癌症研究中心（CCR）负责开发和测试T细胞疗法的James N. Kochenderfer博士表示：“CAR基因插入的位置可能影响T细胞功能的发现是非常有趣的，新的基因编辑技术可能导致抗原靶向T细胞免疫治疗癌症的快速改善，这绝对是CAR-T领域的重要进展。”
可想而知，作为新时代的两项革命性技术，CAR-T和CRISPR的强强联合充满了无限的可能。而在对抗癌症方面，同样还有许多的秘密和惊喜等待着研究人员来揭示。我们相信，未来也将为广大患者带来更安全有效的治疗方法。
参考出处：
DOI:10.1038/nature21405
http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/crispr-therapeutics-mgh-partner-to-develop-t-cell-cancer-therapies/81254840
http://ir.crisprtx.com/phoenix.zhtml?c=254376&p=irol-newsArticle&ID=2294978
https://www.cancer.gov/news-events/cancer-currents-blog/2017/crispr-immunotherapy
http://www.bio-itworld.com/2015/1/7/novartis-deal-signals-big-pharmas-entrance-crispr-based-therapies.html
http://www.genengnews.com/gen-news-highlights/juno-editas-launch-up-to-737m-cancer-therapy-collaboration/81251315
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