这家公司开发的新一代CAR-T细胞疗法能够有效解决肿瘤逃逸问题丨医麦猛爆料
今天是2017年9月19日
农历七月二十九
医麦客：不断创新和完善
CAR-T疗法(图片来源 Autolus）
2017年9月19日/医麦客 eMedClub/--两年之前，Autolus公司可能还不为大众所知，自从2016年该公司为开发新一代CAR-T疗法募集超一亿美元才慢慢进入大众视野。作为从伦敦大学学院剥离而出的一家新兴生物技术公司，Autolus却有着不小的目标，致力于开发出比如今已经上市的或处于申请阶段的CAR-T疗法更安全有效的新一代疗法用于治疗血液瘤以及实体瘤。
客观上来说，尽管CAR-T疗法已经取得了令人瞩目的成就，但它仍然存在着众多问题。其中首要的就是疗法中可能伴随的重大安全问题，如患者可能出现的细胞因子释放综合征。
而Autolus公司正是以此为切入点，希望开发出一种更安全的CAR-T细胞产品，并以此与CAR-T领域的领头羊展开差异化竞争，以争夺市场。
公司的CEO Christian Itin博士表示，CAR-T疗法领域目前还处于非常初级的发展阶段。未来十年内，将会有更多的适应症被纳入到这一疗法的治疗范围中。而与之相对的，如今的CAR-T疗法针对的急性淋巴细胞白血病(ALL)只能算得上是一道开胃菜。
同时靶向BCMA和TACI的CAR-T疗法
近日，Autolus宣布在其针对MM(多发性骨髓瘤)的首例双重靶向CAR-T细胞疗法已经完成了I期/ II期临床试验中的第一剂量队列研究。
AUTO2临床试验(图片来源 clinicaltrialsregister.eu)
该项名为APRIL的临床试验是一项单臂、开放标签、多中心的I / II期研究，第一部分是为了确定复发难治性多发性骨髓瘤患者对AUTO2（同时靶向BCMA和TACI的CAR-T疗法）的最大耐受剂量并建立推荐剂量。第二部分是扩张阶段，以进一步评估该推荐剂量下的安全性，耐受性以及临床活性。
TACI/BCMA(图片来源 Nature)
AUTO2是同时靶向BCMA和TACI的一种CAR-T细胞疗法，其中BCMA是在大部分多发性骨髓瘤患者的恶性浆细胞表面表达的抗原，而在相同的癌细胞上除了靶向BCMA之外，同时靶向TACI将会使更多的患者从CAR-T疗法中获益。不会让BCMA表达下调或丢失的患者处于癌症复发的风险中。而一般来说，TNF的另一受体TACI在骨髓瘤细胞上很少表达，但由于多发性骨髓瘤疾病本身的异源性特点，仍有一些骨髓瘤细胞表达TACI超过BCMA，就这点而言，其具有可以解决抗原逃逸的潜能。
精确、受控、高活性的CAR-T细胞产品(图片来源 Autolus)
此外，值得注意的是，AUTO2还携带了RQR8安全开关，允许用单次高剂量的利妥昔单抗（rituximab）消除T细胞。
对此，Sarah Cannon研究所的血液恶性肿瘤高级研究员Jesus G. Berdeja表示，目前，以BCMA为靶点的CAR-T细胞疗法已经在早期临床研究中已显示出相当大的希望。而双重靶向则可以最大限度地减少抗原阴性逃逸的风险，并将CAR-T治疗扩展到了BCMA表达下调或丢失的多发性骨髓瘤患者。
Autolus的CEO Christian Itin博士补充说，打破癌症对抗T细胞的防御机制就是解锁CAR-T细胞治疗潜力的关键。随着APRIL研究的开始，我们已经过渡到了一个临床阶段的公司。
同时靶向CD19和CD22的CAR-T疗法
AUTO2只是该公司的新一代CAR-T细胞疗法的候选产品之一，在宣布完成第一剂量队列研究的同一天，Autolus也宣布启动AUTO3(同时靶向CD19和CD22的CAR-T疗法)针对儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)以及弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)的I / II期研究。这两项研究分别称为AMELIA和ALEXANDER。
AUTO3临床试验(图片来源 clinicaltrialsregister.eu)
临床研究的第一部分是为了确定儿童ALL和成人DLBCL患者对AUTO3（同时靶向CD19和CD22的CAR-T疗法）的最大耐受剂量并建立推荐剂量。第二部分是扩张阶段，以进一步评估该推荐剂量下的安全性，耐受性以及临床活性。另外，除了单药治疗外，研究人员还计划在ALEXANDER（针对DLBCL）研究中评估AUTO3与检查点抑制剂短期联合用药的治疗效果。
Autolus创始人兼首席科学官Martin Pule博士说：“首先需要了解肿瘤如何防御T细胞，然后针对这些防御和逃逸机制设计特异性的CAR-T细胞产品。其中AUTO3就是通过引入双特异性CAR和解决检查点介导的免疫抑制来克服当前癌症治疗的两个限制。
众所周知，以CD19 为靶点的CAR-T细胞疗法目前已经在复发难治性ALL中取得了相当不错的治疗效果，为广大ALL患者带来了无限希望。然而，大约三分之一的ALL患者在接受治疗后仍然会再次复发。在一些复发的白血病患者中，并不存在CD19蛋白的表达，而是表达CAR-T细胞无法识别的CD22蛋白。而AUTO3作为一种双重靶向的CAR-T疗法，则是通过独立靶向CD19和CD22抗原来解决这一抗原逃逸的挑战。
在此，我们也期待着这种靶向双重抗原的CAR-T细胞治疗能够取得更好的治疗效果。
而在全球首个CAR-T细胞药物刚刚上线的这个当口，CAR-T领域的竞争也日渐激烈。能够在该领域占据一席之地的必然是具备核心竞争力的CAR-T企业，采用不同技术路径，具有一定特点，不断创新和完善新一代CAR-T疗法才能够和该领域的领头羊展开差异化竞争。
参考出处：
https://www.autolus.com/
Journal of Experimental Hematology 2016；24（1）：279-284
https://www.clinicaltrialsregister.eu/
https://pharmaphorum.com/views-and-analysis/uk-biotech-roundup/
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