史上最大样本量的CAR-T治疗毒副作用临床研究出炉，极具参考价值丨医麦猛爆料

今天是2017年10月13日

农历八月二十四

医麦客：让CAR-T治疗更加安全

2017年10月13日/医麦客 eMedClub/--随着诺华对的全球首个CAR-T细胞药物获批上市，CAR-T疗法已然热到滚烫，但关于CAR-T疗法的毒性作用也一直如鲠在喉，临床试验中更是报道过多例死亡事件。

这其中最具代表性的恐怕就是Juno曾经的明星候选产品JCAR015(CD28zCAR)了，因9例发死亡事件而黯然退场。此后，Juno便转而发展采用4-1BB作为共刺激结构域(4-1BBzCAR)的JCAR017和JCAR014。

其中JCAR014是由Fred Hutchison癌症研究中心开发的一种以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法，适应症为成人急性淋巴细胞白血病(ALL)、非霍奇金淋巴瘤(NHL)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)，由Cameron Turtle博士负责临床试验。

133例患者中出现CRS和NT(神经毒性)的比例，注：CTCAE是常见不良反应事件评价标准(图片来源 CANCER DISCOVERY)

近日，Fred Hutch癌症中心的的研究人员基于接受JCAR014治疗的133例癌症患者的病例研究，提出了针对CAR-T细胞疗法所导致的严重副作用管理的新视角。并在两篇论文中公布了最全面的临床数据，值得注意的是，这是已发表的CAR-T细胞治疗副作用研究中最大的样本量。

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在两篇论文中，研究人员提供了患者在接受CAR-T细胞治疗后，发生神经毒性的具体临床、放射学以及病理学表征，并确定了神经毒性相关的危险因素。结果发现发生神经毒性的患者会存在血管内皮细胞的激活和血脑屏障(blood-brain barrier，BBB)通透性增加的情况，并且在淋巴细胞清除之前，有证据表明血管内皮细胞的激活可能会增加患者神经毒性的风险。

确定了与CAR-T疗法所导致的毒性作用(CRS和神经毒性)相关的潜在生物标志物，另外，他们还针对接受CAR-T细胞治疗可能会出现危及生命的严重副作用的患者，制定了一套确定临床症状的算法。

对此，研究人员表示，他们的工作最终可以帮助医生降低各种CAR-T细胞产品的临床试验中所导致的严重副作用以及死亡的风险。

Cameron Turtle博士和他的同事具体研究了Fred Hutch开发的CAR-T疗法的潜在副作用(图片来源 Fred Hutch)

作为此项研究的主要负责人，Fred Hutch的Cameron Turtle博士说：“虽然CAR-T细胞疗法在复发/难治性B细胞恶性肿瘤的临床试验中表现出了很好的治疗效果，但是还有很多需要进一步研究的内容，而目前最重要的则是深入了解CAR-T疗法所导致的潜在副作用，让更多的癌症患者从中获益。”

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针对毒副作用的全面研究

在此之前，Fred Hutch的研究人员已经报告了接受化疗和CAR-T细胞治疗的不同组患者的结果：93%的B细胞急性淋巴细胞白血病患者(B-ALL)完全缓解；64%非霍奇金淋巴瘤患者(NHL)经历了完全缓解；亚组中的86%的高风险慢性淋巴细胞白血病患者(CLL)的骨髓中的癌细胞被消除了。

Turtle表示，这些入组临床试验的都是患有高度耐药、难治性疾病的患者，对于他们来说，CAR-T细胞治疗是他们最后的选择。

而这两篇最新的论文则详细介绍了研究参与者在接受CAR-T治疗后，所发生的CRS(细胞因子释放综合征)和神经毒性的临床过程，包括症状类型、发生时间及其解决方法。

在接受JCAR014治疗后，严重神经毒性的患者的脑部核共振成像(MRI)结果(图片来源 CANCER DISCOVERY)

其中关于神经毒性的论文还包括MRI成像和病理学研究的详细数据，于2017年10月12日在线发表在《Cancer Discovery》期刊上。关于CRS(细胞因子释放综合征)的于2017年9月18日在线发表在《Blood》期刊上。研究结果显示，绝大多数患者(约95％的临床试验参与者)所出现的副作用是可逆的或可避免的。然而，CRS、神经毒性或两者的并发症对于一些患者来说却是致命的。

血管内皮细胞的激活与神经毒性(图片来源 CANCER DISCOVERY)

研究的一个新发现是，出现CRS和神经毒性两种类型的严重副作用与血管内皮细胞加剧活动以应对损伤的迹象相关联。一些具有严重神经毒性的患者的血脑屏障已经瓦解了，血液中的细胞因子和CAR-T细胞可以自由进入大脑内部。而激活血管内皮细胞的生物标志物则可以帮助确定哪些患者具有CRS和神经毒性的最大风险。

此次研究的数据，为细胞因子介导的内皮细胞激活引起凝血、毛细血管渗漏以及血脑屏障的破坏等提供了强有力的证据。而这一系列事件的发生则会导致高浓度的细胞因子进入脑脊液(CSF)。在对2名具有致命毒性的患者进行尸检研究时，研究人员发现其中1例患者出现了内皮细胞激活的证据，导致器脑血管完整性丧失，表现为多灶性出血。

Kevin Hay(图片来源 Fred Hutch)

Fred Hutch的Kevin Hay博士是这两篇论文的主要作者，他表示，从出现严重神经毒性的大多数病例来看，CRS似乎一定会发生，而触发患者出现CRS、再次经历神经毒性的因素，则需要进一步的研究。

随着临床试验的进行，研究调查员调整了他们的CAR-T细胞的给药剂量，而这种剂量的变化似乎与减少这些毒性作用的最严重形式的频率相对应，尽管还需要更多的研究来证实这一点。

Kristin Kleinhofer在Seattle Cancer Care Alliance接受JCAR014治疗(图片来源 Fred Hutch)

除此之外，在Seattle Cancer Care Alliance(Fred Hutch的临床合作伙伴)进行的临床试验中，研究人员还开发了监测和治疗毒性的方法。这些方法使得研究参与者可以作为门诊病人接受前期的化疗和随后的CAR-T细胞输注，不需要住院。如果患者在输液后的几天内发生高烧，则需要住院治疗。

Hay说：“我们已经很好地理解了这些毒性事件是什么，这就是这两篇论文所证明的。”

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细胞因子释放综合征

Hospitalization and neurotoxicity according to severity of CRS(图片来源 Blood)

CRS的症状包括高热和低血压。在参与临床试验的133名患者中，有93例经历了CRS。其中的大多数患者自行缓解，接受早期副作用管理的10例患者(n=10/93)中的大多数发生了最严重的症状(4级或5级)。

基于此，研究人员确定了患者在入组临床时的基线健康状况和实验治疗本身变化相关的五个独立因素，如能够预测患者发生任一级别CRS的风险的细胞输注剂量。通过这些信息，他们针对可能会进一步发展成严重CRS的患者，开发了一种识别方法。

Clinical kinetics of CRS in B-ALL, NHL and CLL(图片来源 Blood)

在接受CAR-T细胞输注后的第一天半，出现102华氏度(≥38°C摄氏度)的发烧情况和高水平的一种被特定的免疫信号化学物质(被称为MCP-1的细胞因子)则被视为危险信号，该算法与试验中包含的所有三种癌症类型相关。(ALL、NHL、CLL)

虽然FDA在批准诺华的CAR-T细胞药物的上市的同时，提供了一种对抗CRS的有效解决方案—来自罗氏的Actemra(tocilizumab，IL-6R单抗)，但是当时并不清楚早期干预发生副作用的最佳方案是什么。Fred Hutch的研究人员表示，他们的研究数据可以指导临床试验的设计，以测试最严重病例发展的最佳策略。

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神经毒性

在接受CAR-T细胞输注后，133名患者中有53例发生了神经毒性。研究团队报告说：最常见的神经副作用是谵妄(35例)，其他的神经中毒症状包括头痛，语言障碍，癫痫发作(4例)或昏迷(6例)少有，总共有7名患者经历了危及生命的神经毒性。

神经毒性的相关因素(图片来源 CANCER DISCOVERY)

基于此，研究人员确定了一些与发生任一级别的神经毒性风险相关的先前存在的因素，如患者的年龄和癌症类型，其中只有CAR-T细胞的输注剂量才与产生的最严重的神经毒性风险有关。

另外，研究小组还开发了一种预测分类算法以确定早期的干预候选人：在CAR-T细胞输注后的前36个小时内，出现102华氏度(≥38°C)的发烧情况和高水平的两种细胞因子(IL-6和MCP-1)的患者，可能会出现危及生命的神经毒性。还有证据显示，在治疗前存在内皮细胞活化的患者，接受CAR-T细胞治疗后，神经毒性会增加。

由于目前并没有数据指出CAR-T细胞治疗神经系统毒性的最佳治疗方法，而且没有任何验证的实验室模型用于研究，以清晰的阐明其原因。研究人员希望他们的综合数据为研究团队探索其原因和最佳治疗提供一个跳板，能够帮助更多的临床工作中以应对这一挑战，从容驾驭CAR-T这匹疗效惊人、副作用吓人的烈马。与此同时，也希望更多的癌症患者能够从这项疗法中获益。

参考出处：

DOI: 10.1158/2159-8290.CD-17-0698

http://www.fredhutch.org/en/news/center-news/2017/10/car-t-cell-side-effects-study.html

http://www.bloodjournal.org/content/early/2017/09/18/blood-2017-06-793141?sso-checked=true

https://www.washingtonpost.com/news/to-your-health/wp/2017/10/12/cancer-researchers-learn-more-about-toxic-side-effects-of-new-treatments/?utm_term=.b15910c22104

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