百时美 Opdivo 治疗多发性骨髓瘤 2 项临床试验获美 FDA 解禁丨医麦猛爆料

2017年12月8日/医麦客 eMedClub/--肿瘤免疫治疗巨头百时美施贵宝（BMS）近日宣布，美国食品和药物管理局（FDA）已解除了基于 PD- 1 肿瘤免疫疗法 Opdivo（nivolumab）的组合疗法治疗复发性或难治性多发性骨髓瘤（MM）的 2 项临床研究 CA209039（CheckMate-039）和 CA204142 的部分暂停禁令。另一项研究 CA209602（CheckMate-602）仍然处于部分暂停。此次暂停禁令的解除，是基于 BMS 与 FDA 进行协商后对相关临床研究协议进行了修订并达成共识的结果。3 项临床研究的详细信息如下：

（1）CheckMate-039：是一项 I 期临床研究，在复发性或难治性 MM 患者中开展，旨在评估 Opdivo 联合 Darzalex（daratumumab）、有或无免疫调节剂（IMiD：Pomalyst[pomalidomide，泊马度胺] 和地塞米松 [dexamethasone]）联合用药的耐受性。其中，Darzalex 由强生开发，该药是全球获批的首个 CD38 介导性、溶细胞性抗体药物，具有广谱杀伤活性，同时可靶向肿瘤微环境中的免疫抑制细胞从而表现出免疫调节活性。强生与 BMS 于 2017 年初达成战略合作，将免疫系统激活疗法 Opdivo 与 CD38 靶向疗法 Darzalex 进行联合用药，这是一种很有潜力的新治疗策略，两者具有协同作用，有望提高免疫介导的肿瘤杀伤作用。

（2）CA204142：是一项 II 期、多队列临床研究，在既往已接受 Revlimid（lenalidomide，来那度胺）治疗的复发性或难治性 MM 患者中开展，旨在评估免疫刺激疗法 Empliciti（elotuzumab，埃罗妥珠单抗）与泊马度胺和低剂量地塞米松组合疗法（EPd）以及 Empliciti 与 Opdivo 组合疗法（EN）。其中，Empliciti 由 BMS 与艾伯维联合开发，该药于 2015 年 12 月获美国 FDA 批准，是治疗 MM 的首个免疫刺激单抗药物。

（3）CA209602（CheckMate-602）仍然处于部分暂停，该研究是一项开放标签、随机 III 期研究，在复发性或难治性 MM 患者中开展，旨在评估 Opdivo 与 Empliciti 及地塞米松组合疗法的疗效和安全性。BMS 表示，将继续与 FDA 合作，确定该研究的下一步计划。目前该研究没有招募新的患者，但正在经历临床受益的患者将继续接受治疗。

今年 9 月初，FDA 因安全风险对上述 3 项临床研究发布了部分暂停禁令。基于部分暂停禁令的相关要求，这 3 项临床研究中正在经历临床受益的患者可以继续接受治疗，但不能继续招募新的患者加入研究。

根据 BMS 当时发布的新闻稿，此次叫停并非由于 Opdivo 组合疗法出现了安全问题，而是因为 FDA 在默沙东 PD- 1 肿瘤免疫疗法 Keytruda（pembrolizumab）组合疗法治疗 MM 的临床研究中识别到了安全风险。

PD-1/PD-L1 疗法：血液肿瘤被大范围叫停，背负重任继续前行

今年 6 月，Keytruda 联合来那度胺或泊马度胺治疗 MM 的 2 项 III 期临床研究（KEYNOTE-183、KEYNOTE-185）中因联合用药组患者死亡高于对照组而被紧急叫停，同时叫停的还有另一项评估 Keytruda 联合来那度胺和地塞米松治疗 MM 的一项 I 期临床研究 KEYNOTE-023。

而继百时美 Opdivo 组合疗法治疗 MM 临床研究被叫停后的一周，罗氏 PD-L1 免疫疗法 Tecentriq（atezolizumab，阿特珠单抗）联合泊马度胺或来那度胺治疗复发性或难治性 MM 的 3 项（Ib 期、I 期和 IIb 期）临床研究也被紧急叫停，紧接着，新基（Celgene）开展的 PD-L1 免疫疗法 Imfinzi（duravulumab，阿斯利康研发）联合其他免疫疗法和化学疗法治疗血液肿瘤的 6 项临床试验被 FDA 全部或部分暂停。

至此，PD-1/PD-L1 肿瘤免疫疗法治疗血液肿瘤的临床研究被 FDA 大范围叫停。而 FDA 给出的理由是，Opdivo、Tecentriq、Imfinzi 与 Keytruda 属于同类型产品，即 PD-1/PD-L1 免疫疗法，因此 FDA 认为，从目前已获得的来自 Keytruda 临床研究的数据表明，PD-1/PD-L1 单药疗法、联合泊马度胺或来那度胺或与其他药物的组合疗法治疗 MM 患者的风险大于潜在受益。

今年 8 月底，FDA 在官网发布声明，对近年来癌症治疗领域的医学创新给予了充分肯定，同时也强调了对创新疗法安全性进行全面研究的重要性。FDA 表示，希望能看到以 Keytruda 为代表的 PD-1/PD-L1 免疫疗法能够继续在癌症治疗领域带来激动人心的新进展，但眼下需要彻查该类疗法的安全性，防止对患者带来进一步的伤害或死亡。目前，Keytruda 组合疗法治疗 MM 发生安全问题的背后原因尚未查明，但随着调查的深入，相信最终应该能够找出问题所在并给出合理的解决方案。

PD-1/PD-L1 免疫疗法旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断 PD-1/PD-L1 信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者生存。该领域的佼佼者包括 BMS、默沙东、罗氏、阿斯利康、辉瑞 / 默克，当前各大巨头正在火速推进各自的临床项目，调查单药疗法和组合疗法用于多种癌症的治疗，以彻底发掘该类药物的最大临床潜力。

目前，PD-1/PD-L1 疗法已在黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、肾细胞癌、膀胱癌、结直肠癌、胃癌等多种类型癌症治疗中取得了实质性进展。而随着研究的深入，PD-1/PD-L1 免疫疗法在癌症以外的其他领域也展现出了治疗潜力。就在最近，百时美 Opdivo 被爆出治疗 HIV 感染的非小细胞肺癌患者时成功耗尽了 HIV 病毒储存库。

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