实体瘤CAR-T又一重磅！靶向多种可溶性抗原，让突破肿瘤微环境成为可能丨医麦猛爆料
今天是2018年3月9日
农历正月二十二
医麦客：促使CAR-T疗法扩大新的应用范围
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2018年3月9日/医麦客 eMedClub/--众所周知，实体瘤对机体免疫反应具有高度抵抗力，其分泌的被称为免疫抑制细胞因子的可溶性蛋白能够使包括T细胞在内的免疫细胞失活，从而产生对免疫细胞高度不利并且有利于肿瘤生长的微环境。
肿瘤微环境(图片来源 parkerici.org)
但近日，来自加州大学洛杉矶分校(UCLA)的工程师和和科学家们设计了一种嵌合抗原受体CAR(合成蛋白质)，其能够对这些可溶性蛋白靶点作出响应，将癌症自身的防御机制转化为可加剧免疫系统对肿瘤细胞的攻击的武器，从而提高CAR-T细胞疗法针对实体瘤的有效性。这一重磅研究发表在《Nature》子刊《Nature Chemical Biology》上。
在这些延时图像中，嵌合抗原受体(CAR)响应可溶性细胞因子，引发T细胞活化(图片来源 UCLA)
作为这项研究的项目负责人，加州大学洛杉矶分校Samueli工程学院，化学和生物分子工程的副教授Yvonne Chen表示：“我们已经成功改造了这种CAR，它可以帮助白细胞，特别是T细胞，将肿瘤产生的蛋白质从免疫系统抑制转变为刺激肿瘤细胞更强攻击力的兴奋剂。这可能会促使CAR-T疗法扩大新的应用范围，尤其是在治疗实体瘤方面。”
Yvonne Chen博士(图片来源 parkerici.org)
实体瘤是以体内肿块形式生长的一类很难杀伤的肿瘤，它们对机体免疫系统具有各种防御机制，包括其分泌使免疫系统失去抵抗的蛋白质的能力。因此克服这些防御一直是癌症生物学研究的主要焦点。其中最具前景的方法之一就是CAR修饰的T细胞疗法(CAR-T)。 2017下半年，FDA已经批准了两款针对恶性血液肿瘤的CAR-T细胞产品，适应症分别是白血病和淋巴瘤。然而，CAR修饰的T细胞疗法在治疗实体瘤方面尚未取得成功。
CAR-T细胞治疗(图片来源 parkerici.org)
自然状态下，免疫系统会识别并杀伤可能对身体有害的病变或感染的细胞。这些细胞的表面上具有被抗原的蛋白，而T细胞作为可以破坏异常细胞的白细胞，则具有相应被称为抗体的蛋白，其能够识别并结合特定抗原，而当这种结合发生时，会触发一系列化学和生物物理过程，激活T细胞以摧毁有害细胞。但值得注意的是，实体瘤具有分泌被称为免疫抑制细胞因子的可溶性蛋白的能力，其能够使包括T细胞在内的免疫细胞失活，产生对免疫细胞高度不利并且有利于肿瘤生长的微环境。
GFP-binding CARs能够使CARs二聚化，对可溶性GFP配体产生应答(图片来源 nature)
基于这些认知，研究人员假设他们可以通过对T细胞进行工程化改造，让其对免疫抑制细胞因子产生“应答”而不是“失活”，从而来克服这种防御机制。
TGF-β CAR将可溶的TGF-β转换成T细胞刺激分子(图片来源 nature)
由于CAR信号可以触发T细胞活化和抗肿瘤效应，因此研究人员提出将T细胞上的CAR设计为响应免疫抑制性细胞因子。然而，通常的CARs是对细胞表面呈递的抗原起作用，而不是在微环境中游离的抗原。
TGF-β CAR将TGF-β从T细胞生长抑制剂转化为T细胞生长刺激剂(图片来源 nature)
令人高兴的是，该研究团队发现了如何设计不仅能够响应表面结合抗原，而且还能够响应可溶性蛋白(包括免疫抑制性细胞因子)的CAR。之后，研究人员将他们开发的CAR递送至T细胞，发现经修饰的T细胞能够响应可溶性抗原而被激活。这种新方法使T细胞能够将癌症自身的防御机制转化为可加剧免疫系统对肿瘤细胞的攻击的武器。
TGF-β CAR功能和功能调节的机械传导模型：TGF-β介导的TGF-βCAR二聚化的动态过程，可以将机械力施加到细胞内信号传导结构域上以引起向信号传导能力构象的转变，由黄色突出部分表示，表示下游磷酸化和信号传导的可用性(图片来源 nature)
此外，该研究团队还发现，为了激活T细胞，其表面上的两个CAR必须同时与一个可溶性蛋白结合。并且他们通过对CAR进行工程化改造，使其能够对多种不同的可溶性蛋白(包括转化生长因子β或TGF-β，一种有效的免疫抑制性细胞因子)作出反应，从而证明了这种方法的多功能性。TGF-β可能成为未来免疫疗法治疗癌症的靶点之一。
综上所述，CAR识别可溶性配体(生理学和疾病中不同类别的生物标志物)可以大大拓宽CAR-T细胞在疾病治疗中的用途。在这项研究中，研究人员证明CAR-T细胞可以被设计为对各种可溶性配体(包括CD19胞外域，GFP变体和TGF-β)的强烈响应。此外，该研究还表明CAR信号对可溶性配体的反应依赖于配体介导的CAR二聚化，并且通过调节CAR的配体结合域和信号域之间的机械耦合，以调节CAR对可溶性配体的反应性。研究结果支持在CAR信号的机械转导作用，并展示了系统工程化免疫细胞对可溶性胞外配体的作出应答的方法。
参考出处：
doi:10.1038/nchembio.2565
http://newsroom.ucla.edu/releases/ucla-cancer-defense-mechanism-could-be-turned-back-to-attack-tumors
http://yvchen.bol.ucla.edu/