2017新药研发趋势：单克隆抗体药表现突出丨医麦精品汇
2018年3月12日/医麦客 eMedClub/--单克隆抗体药物经过长达30多年的科研积累，从基础研究、临床研究再到商业化战略，在各方面都日趋成熟，已然成为当今医药领域的主流分支。因此，现如今正是单克隆抗体药物发展的黄金时期。
同过去相比，2017年全球关于单克隆抗体药物的研发依然热度不减：截至2017年12月31日，FDA和EMA共批准单克隆抗体药物10个，而全球主流市场获批的单克隆抗体类药物（包含获批之后因各种原因撤市的药物，不包含Fc融合蛋白）累计已达73个；除此之外，多个临床试验和新项目仍不断向前推进，新靶点和新技术也正在进行概念验证。一旦通过验证，单克隆抗体药物将会拥有更大的应用潜力。
在此新旧交替之际，小编将对2017年单克隆抗体的市场状况和研发情况进行梳理，并对其2018年的发展情况做一个展望。
历年全球单抗体新药获批情况
小编对历年全球主流市场对单克隆抗体新药的获批情况进行了汇总（见图1）。由图可知，至2017年，全球获批的单克隆抗体药物总数已达73个；特别是从2014年起，获批数量大幅增加，表明现阶段单克隆抗体药物的研发已进入大规模研发时期。2017年全年，全球共有10个单克隆抗体新药获批上市，为历年最高。
在这73个单克隆抗体药中（如图2），针对治疗癌症（包括血液系统癌症和非血液系统癌症）和免疫疾病（包括自身免疫疾病和外因导致的炎症）的抗体共有60个，占总数的82.2%；7个涉及感染、心血管疾病领域；而其余6个抗体则用于治疗骨科疾病、眼科疾病、罕见病等。
单抗体药物主要的研发对象为癌症和免疫疾病，这是因为其患者基数较大且病理研究较为成熟。但是小编相信，随着对单克隆抗体药物的深入研究与突破，其治疗领域将会进一步扩大。
2017年获批新药数量创新高
2017年全年共有10个单克隆抗体药物获批，基本信息如下表：
赛诺菲和再生元合作开发的Sarilumab（Kevzara）作用靶向为白介素6受体，于2017年5月获FDA批准，6月获EMA批准，用于中度至重度类风湿性关节炎的二线治疗。2016年，其与阿达木单抗的Ⅲ期临床研究结果显示，Sarilumab的治疗效果要优于阿达木单抗，这意味着阿达木单抗可能会遭遇强有力的竞争。
默克和辉瑞合作开发的Avelumab （Bavencio）和阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi）均为靶向PD-L1的单克隆抗体，它们的上市使得市场上的PD-1/PD-L1抗体增加至5个，进一步激发肿瘤免疫市场的强烈竞争。
辉瑞研发的Inotuzumabozo-gamicin（Besponsa）是抗体药物偶联物（ADC），小分子药物通过抗体的靶向性能够精确杀伤高表达CD22的癌细胞。该药于2017年6月获欧盟批准上市，成为第4个获批的ADC，它的获批使得人们对这一类药物研发的信心得以提高。
罗氏的Emicizumab（Hemlibra）是2017年最后一个获批的单克隆抗体药物，它靶向凝血因子Ⅸa和Ⅹ，提高Ⅸa和Ⅹ的结合，从而促进凝血过程。Emicizumab的上市，能够帮助A型血友病患者减少用药频率，提高生活质量。同时，该药物也是双特异性抗体在非癌症领域的第一次获批。
临床后期在研项目
截至2017年12月31日，有近60个抗体新药处在临床Ⅲ期研究阶段。虽然癌症和免疫疾病仍为主流研究对象，但其他疾病领域的研发项目比例有所提高，特别是神经系统疾病，如是阿尔兹海默症和偏头痛。
由于多年无相关新药上市，阿尔兹海默症的治疗市场空间很大，如有针对其治疗的单克隆抗体药物获批，相关企业将会因此获得巨大收益。然而，根据目前的临床试验结果，似乎只有Biogen公司的Aducanumab有获批的希望。
治疗偏头痛的市场空缺也很大。与阿尔兹海默症相比，其相关研发管线进展更为顺利：如安进的Erenumab（靶向CGRPR）、礼来的Galcanezumab （靶向CGRP）和梯瓦的Fremanezumab（靶向CGRP）已经提交上市申请，Alder的Eptinezumab （靶向CGRP）的Ⅲ期临床数据也是十分积极，公司也准备在2018年下半年递交新药申请。
现如今更多药企将研究视野转向了其他疾病领域如眼科疾病、血液病等，以避免激烈的商业竞争。
技术开发与应用
单克隆抗体药物研发主要有两个方面：抗体结构的改造和新的抗体筛选方法。结构改造方面主要有3类分别为双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）和小型化抗体。
双特异性抗体是最为熟知的一类，全球很多企业和实验室拥有形式各异的双特异性抗体平台，其中已经获批的双特异抗体药物已有3个，分别是Catumaxomab、Blinatumomab和Emicizumab。早期，双特异性抗体的研究领域主要是癌症治疗，希望通过多靶点、多通路的抑制来提高杀伤癌细胞的效果；随后该类药物逐渐推广至免疫疾病、抗感染等其他疾病领域。然而，其实际临床效果有待更多的验证，以及其在生产方面面临的巨大挑战。
ADC由抗体和小分子药物连接组成，技术核心在于连接子的设计以及抗体上的连接位点的选择。经过长期摸索，ADC技术已经逐渐步入大规模应用阶段。目前，ADC药物在研的三期临床试验项目约有9个。
小型化抗体包括纳米抗体、小型的类抗体支架蛋白等。这类药物的开发主要是为了改进原标准抗体结构的固有缺陷，包括筛选流程复杂、组织渗透性差、生产成本高等。目前，比利时的Ablynx公司在纳米抗体的研发方面处于绝对领先地位，其通过自主研发和合作开发，现已有多个项目进入临床阶段；其他的类抗体支架蛋白，如Affibody、DARPins等，也在概念验证的阶段。
另外在筛选方法开发方面，人源化小鼠和单B细胞抗体的筛选方法已较为成熟，目前已有通过人源化小鼠技术获得的单克隆抗体药物成功上市，而单个B细胞抗体筛选方法还未有产出，但它将会是主流的发展方向之一。
热门药物靶点
早期的抗癌药物主要为免疫检查点抑制剂，是针对CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫检查点的单药治疗。此种药物可通过阻止癌细胞对自身T细胞的抑制，恢复T细胞的肿瘤杀伤作用。而现在的主流研发思路是探索该类抗癌药物与其他药物联合的治疗方案。
如默沙东为Keytruda（PD-1/PD-L1抗体）设计了多种与小分子药物联合的治疗方案，以百时美施贵宝的Opdivo为基础的联合用药临床试验就多达数百个；礼来与信达、新基与百济神州也在寻求与PD-1抗体有关的商业合作。
除此之外，更多的免疫检查点如Tim-3、LAG-3也正逐渐成为热门的研究靶点。在基础研究领域，肿瘤免疫的概念在进一步被深化，同时更多类型、更多层次的联合用药也正在被开发。
然而随着2017年数个单药和联合用药的临床试验宣告失败，医药行业对于肿瘤免疫的态度也逐渐回归理性。肿瘤免疫这一治疗思想需要更多的时间摸索和积累才能更好地发展。
单克隆抗体新药研发在中国
截至2017年，中国共有9个单克隆抗体药物成功申报美国临床试验；而在2017年一整年，国内单克隆抗体药物成功申报美国临床试验就有5个。
另外，国内企业在单克隆抗体的研发实力也得到了国际认可。百济神州、科伦药业、誉衡药业等企业先后将自身的免疫检查点抑制剂项目授权给了国外企业。由此看出，国内在单克隆抗体研究领域取得了不错的成绩。
从各大企业的单克隆抗体药物研发管线和申报情况来看，研发布局集中在两个方面：
一个是经典药物的生物仿制药研发，主要仿制对象包括阿达木单抗（修美乐）、曲妥珠单抗（赫赛汀）、贝伐珠单抗（安维汀）、利妥昔单抗（美罗华）等。由于研究成本较低，所以大多数企业选择了生物类似药的研发。
另一个是新免疫检查点抑制剂的开发。较为集中的仍然是PD-1/PD-L1的抗体研发，目前国内已有10余家企业正开展临床阶段的项目，而多家企业的项目还处在早期开发和临床申报的阶段。除此之外，国内企业也在迅速跟进Tim-3、LAG-3等靶点的研发。当然也有部分企业开始尝试创新药的研发如ADC（如恒瑞）、双特异性抗体（如健能隆）等技术。
2018新趋势
台湾中裕新药的TMB-355（抗艾滋病抗体），目前处于上市审评阶段。一旦获批，它将帮助患者克服传统抗病毒药物的耐药性问题。
治疗偏头痛的3个药物：安进的Erenumab、礼来的Galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab。相信在2018年，治疗偏头痛市场空缺将会被填补，同时新一轮的市场竞争也将开始。
小编认为，2018年全球单克隆抗体领域的发展将延续2017年的趋势。癌症和免疫疾病将会依然作为主流研究领域进一步发展，同时单克隆抗体药物将会延伸至其他治疗领域，其应用前景会格外广阔。
在技术方面，双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）和小型化抗体等主要的工程化改造技术将会持续发展和应用，诸多新型分子也将通过临床试验进行检验。
小编预计，在现今处于临床后期和上市申请阶段的药物中，将会在2018年获批的单克隆抗体药物有：
Ablynx的Caplacizumab，用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜。如果获批，它将是第一个获批的纳米抗体药物。
艾伯维的Rovalpituzumab tesirine （靶向DLL4的ADC药物），有望用于治疗小细胞肺癌。一旦获批，它将是全球第5个获批的ADC药物。其2022年销售额预计将达到2.39亿美元。
另外，礼来的Sirukumab、协和发酵麒麟的Burosumab等也有很大的获批可能。
2018年，就整体而言，“me-too”和“me-better”仍将会是国内单克隆抗体药物研究的发展方向；在技术方面，ADC药物、双特异性抗体的数量会有所增加。而部分新兴药企则会尝试技术创新以寻求差异化。