Science重磅：吉利德5.67亿美元抢占CAR-T 2.0，合成生物学引领T细胞精准治疗丨医麦黑科技

今天是2018年3月14日

农历正月二十七

医麦客：实现对细胞疗法的精准调控

大会开幕倒计时：10天！

2018年3月14日/医麦客 eMedClub/--近日，Science宣布帕克癌症免疫治疗研究所(Parker Institute for Cancer Immunotherapy)，加州大学旧金山分校的科学家Kole Roybal教授荣获首届的Sartorius & Science Prize，该奖项旨在为再生医学与细胞治疗领域的开创性研究提供奖励。

此次，Roybal教授获奖是凭借其合成Notch(synNotch)受体的突破性进展。也正是继Kite Pharma之后，吉利德花5.67亿美元收购的CAR-T 2.0玩家的一项核心技术。虽然这项工作是将合成生物学与肿瘤治疗领域的当红明星-免疫疗法结合在一起，但Roybal教授的研究却有可能在生物学和医学领域产生更广泛的影响。

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视频制作人 Wendell Lim博士

synNotch受体技术+CAR-T

Kole Roybal教授(图片来源帕克癌症免疫治疗研究所)

 当地时间3月20日，Roybal将在德国领奖

2018年3月9日，《Science》在线发表了Roybal教授的获奖文章《Refining cell therapy》-让细胞疗法更完美。

T淋巴细胞(粉红色)附着在前列腺癌细胞上(图片来源 Science)

目前，以CAR-T为代表的细胞疗法已经成为了针对癌症的最有前途的新型治疗方式之一，并且已有两款产品获批上市。大量的临床实验表明，其针对包括淋巴瘤在内的部分恶性血液肿瘤具有强大的治疗潜力。但与此同时，不容忽视的还有治疗相关的严重毒副作用(on target/off tumor)。

另外，看到CAR-T技术在血液肿瘤中的大显身手，总体约占90%比例的实体瘤自然也是跃跃欲试。但一番搜索之后我们会发现，所有资料都导向这样一个结果：目前CAR-T在实体瘤上的试验数据并不乐观。

基于此，Roybal，与以前的同事Leonardo Morsut博士一起(两人同时在Wendell Lim博士的实验室做博士后研究人员)，试图通过创建一个合成T细胞受体来解决以上这些挑战，在关于synNotch系统的开创性论文中，他们证明了T细胞可以被设计为识别其环境中的独特信号并以特定方式作出反应。

例如，当检测到某种信号时，细胞可以打开对抗疾病的基因，或关闭基因以防止T细胞在与实体肿瘤作斗争时耗尽。此外，SynNotch细胞还可以将药物直接递送至肿瘤，避免发生与全身性药物递送相关的毒性。

图片来源 Cell

2016年2月11日，Kole T. Roybal、Leonardo Morsu以及Wendell A. Lim等人在权威学术期刊《Cell》上发表了一项重磅研究结果，该团队改造了一种需要组合激活的T细胞回路，提高了治疗用T细胞的ON-target活性。

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在这一回路中，对应其中一个抗原的一种合成Notch受体能够诱导对应第二个抗原的CAR表达。这种双受体AND-gate T细胞(与门)只有在肿瘤细胞同时表达两种抗原的情况下才会被激活。在体内实验中，这些T细胞表现出了精准的识别与治疗有效性，能够区分出只拥有单个抗原的非目标肿瘤，并有效清除携带组合抗原的肿瘤。

图片来源 Cell

同日，发布在《Cell》杂志上的另一项研究中，该团队的研究人员首次设计了一种SynNotch受体，随后Roybal等人利用这一平台设计了一个特别的系统。在这一系统中，肿瘤上的一个抗原能够激活T细胞中的SynNotch，从而激活识别肿瘤上第二种抗原的CAR的转录，最终激活T细胞。

 图片来源 Cell

利用Jurkat T细胞，研究人员设计了一个概念验证试验。经改造的T细胞具有可识别CD19抗原且包含四环素- 反式激活因子(tTa)域的SynNotch受体，且tTa域会激活四环素效应元件驱动的CAR(对应的抗原是mesothelin)的转录。结果表明，体外培养的Jurkat T细胞只会被同时表达CD19和mesothelin的肿瘤细胞激活。

在进一步的体内实验中，研究人员向免疫功能不全的小鼠中注射了CD19+ Daudi B细胞类淋巴母细胞(注：这些细胞均为GFP+)。在肿瘤形成之后，再向小鼠体内注入经工程改造后拥有GFP SynNotch和CD19 CAR的原发性人类T细胞。结果显示，只有在GFP+肿瘤中，T细胞才会表达CD19 CAR。

 图片来源 Nature

2016年2月19日，基于以上两项研究成果，《Nature Reviews Cancer》杂志发布了一篇题为“Two antigens are betterthan one”的文章，表示设计一种独立于CAR 和TCR通路之外的新受体是提高工程T细胞特异性的一个解决途径。

综上，通过对T细胞工程化改造，使其能够识别癌细胞上的多个靶点，意味着一种更精准有效的癌症治疗方式，有助于减少与正常组织的交叉反应和不必要的副作用。通过synNotch技术平台的潜力以及这些技术的应用来补充传统的CAR-T细胞治疗模式，将会推出新一代细胞疗法，改善癌症患者的治疗现状。

对此，奖项委员会称，这种工程化细胞为基础科学和医学开辟了可能性。Roybal教授也表示，希望利用synNotch T细胞改造免疫抑制性肿瘤微环境并提高T细胞治疗实体瘤的疗效。同时也希望超越癌症治疗，开发出可检测和抑制自身炎症疾病的synNotch工程化T细胞。

关于帕克癌症免疫治疗研究所

启动仪式现场，右为Sean Parker(图片来源 i3.irishmirror.ie)

2016年4月13日夜，肿瘤研究史上最豪华的启动仪式在洛杉矶霍尔姆比山附近的一个别墅后隆重举办，组织者是FaceBook的创始人之一，年仅36岁的亿万富豪Sean Parker(肖恩 帕克)。他决定拿出2.5亿美元，联合包括纪念斯隆凯特琳癌症中心、斯坦福大学医学院、加州大学洛杉矶分校、加州大学旧金山分校、宾夕法尼亚大学医学院、得克萨斯州大学MD安德森癌症中心等美国六大顶级研究机构中的40多个实验室里的300多为专家，组建Parker Institute for CancerImmunotherapy(PICI，帕克癌症免疫治疗研究所)。旨在加速开发能够将大多数癌症转化为可治愈疾病的突破性免疫疗法。

参考出处：

DOI: 10.1126/science.aat0962

https://www.parkerici.org/2018/03/08/parker-institute-for-cancer-immunotherapy-scientist-kole-roybal-of-ucsf-wins-inaugural-sartorius-science-prize-for-regenerative-medicine-cell-therapy-2/

DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.01.011

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2016.01.012

doi:10.1038/nrc.2016.17

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