2017年FDA和EMA批准的生物类似物飙升，历史最高水平丨医麦新观察
一、FDA篇
2018年3月22日/医麦客 eMedClub/--2017年美国生物类似物的批准数量飙升，FDA共批准了5款生物类似物，因此美国生物类似物总的批准数量从之前的4款猛增到9款。FDA从2015年开始批准第一个生物类似物上市，这一批准时间比EMA批准第一个生物类似物的时间晚了将近十年。
在2017年FDA批准的5款生物类似物中，艾伯维的Humira（修美乐）和强生的Remicade（类克）的生物类似物产品其实在2016年已经有首次获批的药物上市，2017年只是又批准了其他公司的新的生物类似物药物。值得一提的是，2017年FDA批准了两款用于治疗癌症的生物类似物，从而拓宽了美国获批生物类似物的治疗领域。2017年批准的这五款药物均是“重磅炸弹级”的复杂的治疗性抗体药物的生物类似物。
生物类似物在美国称为biosimilar，定义为与现有FDA批准的参照产品安全性，纯度和效力（安全性和有效性）高度相似并且没有临床意义上的显著差异。生物类似物开发的目标是证明研究的生物类似物产品和参照产品之间的生物相似性，而不是独立地确定研究产品的安全性和有效性。
（图片来源于FDA网站，用来解释“高度相似”的含义，图中括号部分用来表示微小差异）
还有一个概念叫做interchangeableproduct（可互换产品），可互换产品是一种生物类似物，但是与生物类似物相比，可替换产品需要提供额外信息来证明在任何患者中预期会产生与参照产品相同的临床结果；而且患者多次转换给药，在可互换产品和参考产品之间来回切换时，需要评估安全性以及疗效降低相关的风险。这就意味着，可替换药品需要提交的资料除了包含生物类似物需要提交的资料外，还应该包含互换研究等额外资料。如果被批准为可互换产品，则无需处方者干预就可以和参照药物互换。这其实非常困难，目前FDA批准的9个生物类似物都不是可以互换的产品。
Purple Book（紫皮书）：Listsof Licensed Biological Products withReference Product Exclusivity and Biosimilarity or InterchangeabilityEvaluations：FDA的一种在线资源，可以查找被批准的生物制品的信息，看出获批的生物制品是参照产品、生物类似物还是可互换产品。特定产品信息部分包含生物制品审评的数据总结。紫皮书分为两个部分，一部分是由CBER审评的药物，另一部分为CDER审评的药物。FDA批准的9个生物类似物的参照药物均收录在C 40 35542 40 14226 0 0 3883 0 0:00:09 0:00:03 0:00:06 3883DER紫皮书部分。
BPCI Act（《生物药价格竞争和创新法案》）：BiologicsPrice Competition and Innovation Act of （2009），于2010年3月签署实施，该法案类似于1984年针对化学仿制药的“Hatch-WaxmanAct”，该法案的出台为生物类似物的申请提供了简化的许可途径。依据该法案企业可以免去很多重复的临床研究工作，只需证明申请药物与参照药物高度相似并且无临床意义的显著差异。该法案意义重大，希望通过竞争来降低药价，达到医改目的，推动了美国生物类似物药物的发展。
505(b)条款：值得一提的是除了上述提到的BPCI Act规定的生物类似物的审批途径之外，在美国人生长激素和胰岛素的生物类似物则是根据《联邦食品药物及化妆品管理法》(FederalFood Drug and Cosmetic Act，FD&C Act)中505(b)(2)途径批准的。
英夫利昔单抗（Infliximab）生物类似物（2款）
Remicade（类克）是强生开发的一种高亲和性结合肿瘤坏死因子α(TNF-α)的嵌合体单抗，用于治疗自身免疫性疾病。类克2017年的全球销售金额为77.28亿美元，列居全球药品销售第4位。
2017年FDA共批准2个Remicade的生物类似物，分别为三星&百健的Renflexis和辉瑞的Ixifi。FDA批准的第1个Remicade的生物类似物是2016年4月5日批准的Celltrion/Hospira的Inflectra。目前由辉瑞负责Inflectra在美国的销售。
三星&百健公司的Remicade的生物类似物已经在2016年5月26日被EMA批准上市，商标名Flixabi。这是该公司获EMA批准的第2款抗肿瘤坏死因子（anti-TNFα）的生物类似物药物，第1款为2016年1月14日批准的依那西普的生物类似物Benepali。三星&百健公司是2012年由韩国三星集团（Samsung）旗下三星生物制剂（SamsungBiologics）与美国生物技术巨头百健（Biogen）成立的合资公司，致力于生物类似药的研发。默沙东于2013 年与三星&百健达成生物类似物的开发合作协议。
Celltrion是一家全球生物制药领先的韩国公司，其主要业务是生物类似药，新型生物制剂和CMO。
辉瑞公司的Ixifi是2017年FDA批准的Remicade的第2个生物类似物，是美国批准的第3个Remicade的生物类似物。目前辉瑞没有上市销售该药物的计划。
阿达木单抗（Adalimumab）生物类似物（1款）
Humira（修美乐）是由艾伯维公司开发的抗人肿瘤坏死因子（TNF）的人源化单克隆抗体药物，用于治疗自身免疫性疾病的治疗。修美乐自从2012年夺得全球药王以来，连续6年居于全球榜首位置，2017年的全球销售金额为184.27亿美元，为目前唯一一个过百亿美元级别的超级重磅炸弹药物，且远超第2名100亿美元的销售金额，可谓一骑绝尘，让人望尘莫及。面对如此惊人的销售业绩，自然不乏追随者。2017年FDA批准了1个阿达木单抗生物类似物，为勃林格殷格翰的Cyltezo。
勃林格殷格翰的的Cyltezo为FDA批准的第2个阿达木单抗的生物类似物，第1个为2016年9月23日批准的安进的Amjevita。
贝伐珠单抗（Bevacizumab）生物类似物（1款）
Avastin（安维汀）罗氏公司开发的一种重组的人源化单克隆抗体，通过抑制人类血管内皮生长因子的生物学活性而起作用，用于多种癌症的治疗。安维汀2017年的全球销售金额为68.08亿美元，列居全球药品销售第6位。2017年FDA共批准了1个贝伐珠单抗单抗的生物类似物，为安进的Mvasi。这是美国FDA批准的首款用于癌症治疗的生物类似物。
曲妥珠单抗（trastuzumab）生物类似物（1款）
Herceptin（赫赛汀）是基因泰克公司（现属罗氏）开发的是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，用于HER2过度表达的转移性乳腺癌。赫赛汀2017年的全球销售金额为71.44亿美元，列居全球药品销售第5位。2017年FDA批准了款个曲妥珠单抗的生物类似物，迈兰公司的Ogivri。
2015至2017年FDA共批准了9款生物类似物，其中非格司亭生物类似物1款，阿达木单抗生物类似物2款，英夫利昔单抗生物类似物3款，贝伐珠单抗生物类似物1款，曲妥珠单抗生物类似物1款，依那西普生物类似物1款，共涉及6种生物制品，其中单抗药物4款。
9款药物中有3款已经在美国市场上市，分别为Neupogen（非格司亭）生物类似物：山德士的Zarxio；Remicade（英夫利昔单抗）生物类似物：辉瑞负责销售的Inflectra和三星&百健的Renflexis，辉瑞声称目前并没有在美国销售其2017年刚获批的英夫利昔单抗生物类似物Ixifi的计划。
2017年9月安进与艾伯维就Amjevita专利侵权问题已达成和解，根据和解内容，安进承认艾伯维专利有效，并获得非独家专利许可授权，这就意味着在美国安进的Amjevita将在2023年才能上市。
二、EMA篇
2017年同样是EMA生物类似物批准创纪录的一年，共批准16款生物类似物上市。虽然EMA自2005年就建立起生物类似物审批通道，并且于2006年和2007年就开始批准第一批生物类似物上市，起步可谓比美国早了近十年，但实际上之后每年批准的数量也并不是很多，2009年以后几近停滞，2010年1款，2011年和2012年均无产品获批，2015年也无产品获批，2016年回升至4款，所以2017年的16款药物获批，可谓突越，数据相当耀眼！
图1 2006-2017年EMA批准的生物类似物数量图
2017年批准的16款生物类似物共涉及7个不同创新生物制品，其中艾伯维的Humira，基因泰克/百健的MabThera，基因泰克的Herceptin，礼来的Humalog和礼来的Forsteo这5种创新生物药之前没有生物类似药在欧洲获得批准，2017年均为首次获批，这些首次获批的药物将欧盟生物类似物市场扩大到新的治疗领域和新的生物制剂类别。
生物类似物在欧盟称为similarbiological medicinal product (或者biosimilar)，定义为一种与已经批准的生物药物（参照药物）高度相似的生物药物。生物类似物按照适用于所有生物药品的药品质量，安全性和有效性的相同标准获得批准。生物类似物需要通过对比试验证明与参照产品高度相似并且在安全性，质量和有效性方面没有临床意义上的显著差异。
2005年EMA的CHMP（人用药物委员会）正式颁布《生物类似物指导原则》，对生物类似物的研究内容以及指导原则的适用范围等进行了阐明。迄今为止，共出台总体指导原则3个，特定领域指导原则9个，其他相关指导原则4个，这些指导原则对欧盟生物类似物的发展起到了关键性作用。
阿达木单抗（adalimumab）生物类似物（4款）
2017年EMA共批准了4款阿达木单抗生物类似物，分别为安进的Solymbic和Amgevita，三星&百健的Imraldi，勃林格殷格翰的Cyltezo。
安进的Solymbic和Amgevita为同一种药物，只是商标名不同，适应症略有区别。2016年9月23日安进的Amjevita最早在在美国获得批准，也是Humira在全球获批上市的第一个生物类似物。
勃林格殷格翰的Cyltezo于2017年8月25日在美国依据BPCI法案获得批准。
利妥昔单抗（rituximab）生物类似物（6款）
MabThera（美罗华）是由基因泰克（现属罗氏）和百健联合开发的一种人鼠嵌合性单克隆抗体，能特异性地与跨膜抗原CD20结合。美罗华2017年的全球销售金额为59.7亿美元，列居全球药品销售第8位。2017年EMA共批准了6款利妥昔单抗生物类似物。
2017年2月17日，Celltrion的MabThera生物类似物以商品名Truxima首次在欧洲获得批准。2017年7月13日，以Blitzima，Ritemvia和Rituzena（之前为Tuxella）为商标名的额外市场营销权获得批准。
山德士的Rixathon和Riximyo是同一种药物的不同商标名，适应症略有区别，Rixathon除了类风湿性关节炎、非霍奇金淋巴瘤、显微镜下多血管炎以及韦格纳肉芽肿外，还有伴随B细胞慢性淋巴细胞白血病的适应症。
特立帕肽（teriparatide）生物类似物（2款）
Forsteo（复泰奥）是礼来公司的治疗骨质疏松的药物，是一种促骨形成药。复泰奥2017年的全球销售金额为17.49亿美元，列居全球药品销售第74位。2017年EMA共批准了它的2款生物类似物，分别为STADA Arzneimittel AG（德国史达德大药厂）的Movymia和Gedeon Richter Plc.（匈牙利吉瑞大药厂）的Terrosa。
依那西普（etanercept）生物类似物（1款）
Enbrel（恩利）是由辉瑞公司开发的一种融合蛋白类肿瘤坏死因子α（TNFα）抑制剂，是一款用于治疗自身免疫性疾病的生物药。恩利2017年的全球销售金额为80.78亿美元，列居全球药品销售第3位。2017年EMA批准了1款依那西普的生物类似物，山德士的Erelzi，该药是EMA批准上市的依那西普第2款生物类似物药物，第一款为2016年1月14日批准的三星&百健的Benepali。
山德士的Erelzi于2016年8月30日在美国依据BPCI法案获得批准。
甘精胰岛素（insulinglargine）生物类似物（1款）
Lantus（来得时）是赛诺菲公司开发的是一种长效胰岛素类似物。来得时2017年的全球销售金额为52.54亿美元，列居全球药品销售第12位。2017年EMA批准了1款甘精胰岛素的生物类似物，MSD的Lusduna。
2017年7月19日，MSD的Lusduna通过505(b)(2)途径在美国获得暂时批准。
重组赖脯胰岛素（insulinlispro）生物类似物（1款）
Humalog（优泌乐）是礼来公司开发的第一支超短效人胰岛素类似物。优泌乐2017年的全球销售金额为28.65亿美元，列居全球药品销售第35位。2017年EMA批准了1款赖脯胰岛素的生物类似物，赛诺菲的Insulin lispro Sanofi。
曲妥珠单抗（trastuzumab）生物类似物（1款）
Herceptin（赫赛汀）是基因泰克公司（现属罗氏）开发的是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，用于HER2过度表达的转移性乳腺癌。赫赛汀2017年的全球销售金额为71.44亿美元，列居全球药品销售第5位。2017年11月15日EMA批准了1款曲妥珠单抗的生物类似物，三星&百健的Ontruzanti，为全球第1款获批的Herceptin的生物类似物。
从2006年开始，EMA共批准38款生物类似物上市，其中重组人肾红细胞生成素生物类似物5款，非格司亭生物类似物7款，促滤泡素生物类似物2款，生长激素生物类似物1款，甘精胰岛素生物类似物2款，赖脯胰岛素生物类似物1款，依诺肝素钠生物类似物2款，阿达木单抗生物类似物4款，英夫利昔单抗生物类似物3款，利妥昔单抗生物类似物6款，曲妥珠单抗生物类似物1款，特立帕肽生物类似物2款，依那西普生物类似物2款，共涉及13种生物制品，其中单抗药物4款，为近年各大公司仿制的重点。
获批生物类似物数量最多的厂家是山德士（属诺华）5款，三星&百健（与默沙东合作）4款，Hospira（属辉瑞）3款，Celltrion公司2款，另外赛诺菲、礼来以及勃林格殷格翰等也有药物获批，可见一方面由于生物类似物研发门槛高，另一方面重磅品种专利纷纷到期，充满诱惑，参与者除了集中在仿制药为主的企业外，许多原研为主的国际制药巨头也是纷纷涉足，试图分一杯羹！
三、结语
自1982年第一个重组人胰岛素上市以来，生物技术药物迅速发展，其治疗领域更是涉及糖尿病、癌症、感染性疾病以及自身免疫性疾病等重大疾病领域。但由于生物药物的研发和制造工艺复杂，导致其价格昂贵，患者用药以及医保负担较重，在此背景之下，政府开始出台制定相应的政策，明确生物类似物的概念，EMA在相应的研发和审批法规框架构建方面绝对是先行者，为整个国际生物类似物的开发和监管起到了示范作用。
随着时间的发展，一些生物技术药物逐渐成长为重磅炸弹，以修美乐为代表的生物药物俨然已成为药界霸主，连续6年蝉联药王的宝座。面对巨大的经济诱惑，加上一些生物药品的专利陆续到期，一些有实力的大药企以及新兴生物制药公司跃跃欲试，生物类似物的开发已成为不可避免的趋势，包含美国在内的一些国家也开始逐渐立法，构建法规框架，鼓励生物类似物的发展，其中大部分都能看到欧盟法规的影子（FDA网站关于生物类似物和参照药品“高度相似”的示意图都源自EMA）。FDA虽然起步较EMA晚，但从2017年获批的药物上来看，2017年FDA批准５款单抗药物，涉及４个创新生物制品，其中贝伐珠单抗为全球首批，其决心和作为也不容小觑。
船以启航待扬帆，虽然前路漫漫，生物类似物的发展仍然充满了未知，但从2017年FDA和EMA获批的情况来看，还是足以给上一剂强心剂，至于未来究竟如何发展，除了政策法规框架的不断完善，还需企业自身的努力！
备注：本文生物类似物获批数量以药物商标名个数统计。
信息来源与参考资料：
1、FDA和EMA官方网站；
2、2017 Biosimilar Approvals in Europe，https://www.biologicsblog.com；
3、US Biosimilar Approvals Soar in 2017，https://www.biologicsblog.com；
4、赫赛汀遭遇专利悬崖，市场萎缩在即？