国外双特异性抗体创新之路丨医麦精品汇
2018年3月22日/医麦客 eMedClub/--2014年12月，FDA批准了全球首个双特异性抗体blinatumomab (Blincyto©)，用于治疗急性淋巴性白血病（ALL）。从此，全球超过120种双特异性抗体分子纷纷进入临床管线。
随着双抗市场的开放，全球生物技术公司大量投资双特异性抗体药物的开发途径，希望打开通向癌症治疗“新大陆”的新航线。双特异性抗体作为基因工程的一种产物，能够允许一种抗体样分子一次结合多种不同的抗原。例如，Amgen公司的blinatumomab，其分子由抗体的两个单链可变区（scFv）相连接而形成的，其中一种scFv靶向作用于T细胞活化分子CD3，另一种靶向作用于B细胞抗原CD19。
在细说国外企业在双特异性抗体的创新之处前，笔者先列了一份国内布局双特异性抗体药物的“创新型企业清单”，带各位了解下国内的情况。
他山之石可攻玉
日前，在圣地亚哥结束的第16届年度PepTalk和波士顿召开的第7届世界双特异性抗体峰会上，Roche、Merus、Ablynx、F-star Biotechnology和Biomunex Pharmaceuticals等公司讨论了多种创新方式，来赋予现有的抗体结构额外的特异性。
Roche——CrossMab技术
像罗氏这样的大型企业可以采用很多种方式来开发双特异性抗体。目前罗氏选择应用“工具箱”的方法，简单来说就是整合并开发各种技术为双特异性抗体提供最佳解决方案。他们的设计思路是考虑到多样的生物学性质，“一刀切”的解决方案并不适用。
我们知道轻、重链的正确联结是双特异型抗体产生过程中的主要挑战。20世纪90年代，基因泰克发明了Knobs-into-holes（KiH）方法，使重链异二聚体正确联结，但没有解决轻链错误联结的问题。罗氏的CrossMab技术，不使用任何化学交联剂，基于Fab臂功能域的交换来实现轻链的正确链接。
2014年，罗氏更是斥资4.89亿美元收购奥地利生物技术公司Dutalys及其双特异性抗体平台DutaMab，将其补充至自身的CrossMab系统。
F-star Biotechnology——在恒定区创新
F-star生物科技公司的产品mAb2 ™通过向抗体的Fc区域引入新的结合位点使之产生双特异性，新的Fc结构域称为Fcab™。在具有多种癌症靶点的 Fabs片段中就可以加入这种Fcab结构域。从总体来说，这种双特异性抗体看起来像是一个单克隆抗体，但可以在两段同时进行结合，而且在生产方面也与单克隆抗体完全相同。
公司的首席科学家Neil Brewis博士认为，双特异性抗体的临床获益应该超过注射两种单特异性抗体。目前，F-star公司的靶向针对LAG-3和PD-L1的双特异性抗体正处于临床前试验阶段，预计将于2017年年末提交药物临床试验申请。
Merus——Biclonics技术平台
将双特异性抗体本身视为药物形态，是Merus公司优先考虑的，也就是采用类似小分子药物筛选的方式，鉴定所需的具有活性的双特异性候选物。这与其他通常开发双特异性抗体的思维方法不同。通常的开发思路是重新利用现有的单克隆抗体，将其联结在一起形成双特异性抗体。
但Merus开发的Biclonics平台，则是采用“高通量”的方式联结不同结合臂，能快速产生共享轻链但具有重链多样性的双特异性抗体。目前，Merus有两种双抗药物（MCLA-117和MCLA-128）处于I / II期开发过程中。
Biomunex Pharmaceuticals——BiXAb技术平台
这家成立于2014年的生物制药公司提出了鉴定治疗候选物的不同范例。他们大量的时间都用于生物学评估，以此来选择最有效的双特异性抗体。因此Biomunex开发了专门的技术平台BiXAb®。
关于这个技术平台依赖的原理，简单来说就是通过两组接头将两个天然Fab臂与前两个Fab臂偶联，从而产生具有四个Fab臂的结构体。这种方法俗称“turnkey approach”。这种分子不仅非常稳定、不聚焦，还具有优异的结合性和半衰期。
Ablynx——纳米抗体形式
不同于传统的抗体开发技术，Ablynx跳出了传统框架的限制，利用骆驼体内存在缺失轻链的重链抗体，克隆其可变区得到单域抗体。由于这种单域抗体是最小的功能性抗原结合片段，相对分子量仅为15000，被称之为纳米抗体。
这种抗体分子打开了新的抗体药物递送方式，例如可以通过口服或吸入的方式。但有一点需要改进，由于该分子不包含Fc区域，所以Ablynx需要加强其结构的稳定性。